כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "נוגדי קרישה חדשים - בטיחות הטיפול - New oral anticoagulants - safety of treatment"
| שורה 17: | שורה 17: | ||
השימוש בנוגדי קרישה החל לפני כ-60 שגה ומאז הפכה [[קומדין]] לתרופת הקרישה הפומית השכיחה ביותר. השימוש היה בעיקר בחולים עם פקקת ורידים תסחיפית ובחולים עם מםתמים מלאכותיים, אך משנות ה-80 וה-90 של המאה ה-20 החלו להופיע מחקרים שתארו את היעלות של קומדין בחולים עם פרפור עלות שלא על רקע של מחלת מסתמים. מחקרים אלז סוכמו במטא-אנליזה{{הערה|שם=הערה1|46:857ו;2007 Ann Int Med}} אשר הוכיחה את היתרון העצום של קומדין (לעומת תעדר טיפול) בהורדת הסיכון לאוטם מוחי. לאור פרסומים אלז השתנה הטיפול בפרפור עליות והתוויה זו הפכה, נכון להיום, להתוויה השכיחה ביותר למתן קומדין לערך 2/3 מן המטופלים). עם זאת הטיפול בקומדין אינו מושלם. טיפול זח כרוך באיזון דקדקני של רמת האפקט של התרופה בדם, ניטור השונה מאדם לאדם, כרוך באינטראקציות רבות עם תרופות ומזון ומחייב היענות טובה של החולים לטיפול. מסיבות אלז, למרות העדויות על יעילות הקומדין, הטיפול לא ניתן לכל המטופלים אלא רק למחציתם{{הערה|שם=הערה2|Stroke 2006:37:1075}} ומתוך האנשים שטופלו בקומדין, כרבע מהמטופלים נטשו את הטיפול לאחר שנת טיפל אחת{{הערה|שם=הערה3|5:2689ו1;2007 Circulation }}. יתרה מזאת, חלק גדול מן המטופלים אשר קיבלו קומדין ודבקו בטיפול לא היו מאוזנים היטב עם ערכי INR מחוץ לתחום הטיפולי הרצוי בחלק ניכר מזמן הטיפול, וממצא זח נמצא נכון גם לגבי מטופלים בישראל{{הערה|שם=הערה4|JAHA2015;4:e001486}}. | השימוש בנוגדי קרישה החל לפני כ-60 שגה ומאז הפכה [[קומדין]] לתרופת הקרישה הפומית השכיחה ביותר. השימוש היה בעיקר בחולים עם פקקת ורידים תסחיפית ובחולים עם מםתמים מלאכותיים, אך משנות ה-80 וה-90 של המאה ה-20 החלו להופיע מחקרים שתארו את היעלות של קומדין בחולים עם פרפור עלות שלא על רקע של מחלת מסתמים. מחקרים אלז סוכמו במטא-אנליזה{{הערה|שם=הערה1|46:857ו;2007 Ann Int Med}} אשר הוכיחה את היתרון העצום של קומדין (לעומת תעדר טיפול) בהורדת הסיכון לאוטם מוחי. לאור פרסומים אלז השתנה הטיפול בפרפור עליות והתוויה זו הפכה, נכון להיום, להתוויה השכיחה ביותר למתן קומדין לערך 2/3 מן המטופלים). עם זאת הטיפול בקומדין אינו מושלם. טיפול זח כרוך באיזון דקדקני של רמת האפקט של התרופה בדם, ניטור השונה מאדם לאדם, כרוך באינטראקציות רבות עם תרופות ומזון ומחייב היענות טובה של החולים לטיפול. מסיבות אלז, למרות העדויות על יעילות הקומדין, הטיפול לא ניתן לכל המטופלים אלא רק למחציתם{{הערה|שם=הערה2|Stroke 2006:37:1075}} ומתוך האנשים שטופלו בקומדין, כרבע מהמטופלים נטשו את הטיפול לאחר שנת טיפל אחת{{הערה|שם=הערה3|5:2689ו1;2007 Circulation }}. יתרה מזאת, חלק גדול מן המטופלים אשר קיבלו קומדין ודבקו בטיפול לא היו מאוזנים היטב עם ערכי INR מחוץ לתחום הטיפולי הרצוי בחלק ניכר מזמן הטיפול, וממצא זח נמצא נכון גם לגבי מטופלים בישראל{{הערה|שם=הערה4|JAHA2015;4:e001486}}. | ||
| − | ברור, איפה, מדוע בשנים האחרונות נכנסו ל" | + | ברור, איפה, מדוע בשנים האחרונות נכנסו ל"נישה" זו מספר תרופות חדשות אשר מתכוונות לתת מענה לחסרונות הכרוכים בטיפול בקומדין, בד בבד עם יתרון פוטנציאלי מבחינת יעילות ובטיחות הטיפול. ארבע תרופות חדשות נבדקו במחקרים גדולים בעולם בהתוויה של פרפור עליות, מהן שלוש תרופות קיימות בשימוש בארץ. המאפיין של התרופות הוא שכולן הן מעכבות ישירות של חלבון המטרה שלהן (ואינן זקוקות ל"תיווך" של חלבונים אחרים במו אנטיתרומבין) והן ניטלות פומית. ההבדל ביניהן הוא בחלבון המטרה: שתי תרופות (ריברוקסבן ובשמה המסחרי [[קסרלטו]] ו[[אפיקסבן]], בשמה המסחרי אליקוויס) הן מעכבות ישירות של פקטור x לקרישת הדם בעוד שדביקטרן ([[פרדקסה]]) היא מעכבת תרומבין. תרופות אלה נבדקו במספר מחקתם גחלים מאד (מעל ל-50,000 חולים עם פרפור עליות! בהם נבדקו היעילות והבטיחות בטיפל בנוגדי קדשה חדשים לעומת הסטנדרט המקובל, קומדין. ככלל, נמצא במחקדם אלה כי ודתה ידדה משמעותית בשיעוד אוטם מוחי המודגי עם אפקט דומה על הסיכון של אוטם מוחי איםכמי5. |
==בטיחות הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים== | ==בטיחות הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים== | ||
גרסה מ־11:32, 15 בדצמבר 2015
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| נוגדי קרישה חדשים – בטיחות הטיפול | ||
|---|---|---|
| New oral anticoagulants – Safety of treatment | ||
| יוצר הערך | ד"ר אהרן לובצקי | |
הערות לעורכים: ויקיזציה
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – תרופות נוגדות קרישה חדשות
השימוש בנוגדי קרישה החל לפני כ-60 שגה ומאז הפכה קומדין לתרופת הקרישה הפומית השכיחה ביותר. השימוש היה בעיקר בחולים עם פקקת ורידים תסחיפית ובחולים עם מםתמים מלאכותיים, אך משנות ה-80 וה-90 של המאה ה-20 החלו להופיע מחקרים שתארו את היעלות של קומדין בחולים עם פרפור עלות שלא על רקע של מחלת מסתמים. מחקרים אלז סוכמו במטא-אנליזה[1] אשר הוכיחה את היתרון העצום של קומדין (לעומת תעדר טיפול) בהורדת הסיכון לאוטם מוחי. לאור פרסומים אלז השתנה הטיפול בפרפור עליות והתוויה זו הפכה, נכון להיום, להתוויה השכיחה ביותר למתן קומדין לערך 2/3 מן המטופלים). עם זאת הטיפול בקומדין אינו מושלם. טיפול זח כרוך באיזון דקדקני של רמת האפקט של התרופה בדם, ניטור השונה מאדם לאדם, כרוך באינטראקציות רבות עם תרופות ומזון ומחייב היענות טובה של החולים לטיפול. מסיבות אלז, למרות העדויות על יעילות הקומדין, הטיפול לא ניתן לכל המטופלים אלא רק למחציתם[2] ומתוך האנשים שטופלו בקומדין, כרבע מהמטופלים נטשו את הטיפול לאחר שנת טיפל אחת[3]. יתרה מזאת, חלק גדול מן המטופלים אשר קיבלו קומדין ודבקו בטיפול לא היו מאוזנים היטב עם ערכי INR מחוץ לתחום הטיפולי הרצוי בחלק ניכר מזמן הטיפול, וממצא זח נמצא נכון גם לגבי מטופלים בישראל[4].
ברור, איפה, מדוע בשנים האחרונות נכנסו ל"נישה" זו מספר תרופות חדשות אשר מתכוונות לתת מענה לחסרונות הכרוכים בטיפול בקומדין, בד בבד עם יתרון פוטנציאלי מבחינת יעילות ובטיחות הטיפול. ארבע תרופות חדשות נבדקו במחקרים גדולים בעולם בהתוויה של פרפור עליות, מהן שלוש תרופות קיימות בשימוש בארץ. המאפיין של התרופות הוא שכולן הן מעכבות ישירות של חלבון המטרה שלהן (ואינן זקוקות ל"תיווך" של חלבונים אחרים במו אנטיתרומבין) והן ניטלות פומית. ההבדל ביניהן הוא בחלבון המטרה: שתי תרופות (ריברוקסבן ובשמה המסחרי קסרלטו ואפיקסבן, בשמה המסחרי אליקוויס) הן מעכבות ישירות של פקטור x לקרישת הדם בעוד שדביקטרן (פרדקסה) היא מעכבת תרומבין. תרופות אלה נבדקו במספר מחקתם גחלים מאד (מעל ל-50,000 חולים עם פרפור עליות! בהם נבדקו היעילות והבטיחות בטיפל בנוגדי קדשה חדשים לעומת הסטנדרט המקובל, קומדין. ככלל, נמצא במחקדם אלה כי ודתה ידדה משמעותית בשיעוד אוטם מוחי המודגי עם אפקט דומה על הסיכון של אוטם מוחי איםכמי5.
בטיחות הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים
המידע החדש הביא בעקבותיו לשינוי בדפוסי הרישום של התרופות נוגדות הקרישה לטיפול בפרפור עליות. אנו תאים כשנים האחרונות ידדה ממשית כשימוש בקומדין ועלייה משמעותית בשימוש כתתפות נוגדות הקתשה החדשות. בד כבד עם השינוי מסתבר כי התפאים המטפלים מוטרתם מאד מנושאים של בטיחות המטופל. במחקר קוהורט גדול מדנמרק נשאלו התפאים לגבי המדמים אשר משפיעים על בחירת קומדץ או תתפות נוגדות קתשה חדשות (הבחירה במחקר זה היתה פררקםה) לטיפול בפרפור. מתוך ששה קריטריונים עליהם הצביעו הרופאים שלושה קריטריונים היו קשורים בבטיחות המטופל- גיל החולה, נוכחות אי ספיקת כליות והחשש מפני אוטמים בשדד הלב' וכי לנוכח גורמי סיכון(חולים מבוגרים מגיל 80) בחת התפאים בחכם מינון נמוך יותר לעומת חולים צעירים יותר. כמחקר אחרז לכשנשאל רופאים לגבי המחסומים המפריעים לזם לתשום של תרופות נוגדות קדשה חדשות בחולים עם פרפור עליות, היו שני הטיעתים העיקריים החשש מפני תופעות דמם ותיעדר אנטיתט לנטרול אפקט התחפה. בטיחות הטיפול של התרופות (ותרופות נוגדות קדשה בב%) נמדדת בשלוש שאלות מדברות: מהו הסיכון הבסיסי לדמם הכתך בטיפולי אם מתרחש *רתע דמם - מהי התוצאה שלה כיצד ניתן לטפל במקרה ומופיע דמם או כאשר קיים צורך לנטרול מהיר של התרופה(כמו לפני ניתוח דחוף)? על שאלות
אלו אענה בהמשך ואתמקד בטיפול בפרדקסה, שהיא התרופה הראשונה ששווקה, ולק בה נצבר הנסיץ הגדול ביותר והמידע לגביה רב יותר.
הסיכון הבסיסי לדמם תוך כדי טיפול וכיצד הוא משתווה לסיכון לדמם תחת טיפול בקומדין
הסיכון לדמם נבדק כמובן במחקרים הקליניים וסוכם במטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה5. כאשר מדובר בדמם מגישי נוגדי הקרישה החדשים אופיינו ככלל על ידי סיכון דמם נמוך יותר לעומת קומדין(בחלק p התרופות והמינונים) או בסיכון דמם שאינו שונה מזה של קומדין. הסיכון לדמם מוחי היה נמוך מאד ומובהק לעומת בקרב נוטלי קומדין. יש לציין כי גם במחקרים בחולים שטופלו בהתוויה של פקקת ורידים תסחיפית נמצא במטא-אנליזה כי הסיכון לאירוע דמם מג׳ורי היה נמוך בכ-30% במטופלי התרופות החדשות לעומת קומדין8. מעבר לכך, בחולים עם פרפור עליות הצטבר נסיון קליני ניכר במשך השנים האחרונות. עד היום בתשעה מחקרי קוהורט בעולם (מחקרי קוהורט, בסיסי נתונים של מערכות בריאות, מחקרי רישום תרופות ואף מחקר בסיס נתונים מישראל) עם מעל 350,000 מטופלים נמצאו שיעורי דמם אשר איש שונים מאלה שתוארו במחקרים הקליניים ואף נמוכים יותר בחלק p המחקרים - זאת בהינתן שמדובר לא במחקר קליני אלא בחולי קהילה השצאים באופן טבעי בסיכון מושר לדמם (מבוגרים, מחלות רקע או טיפולים תרופתיים במקביל, משקל גוף שוך ונוכחות אי ספיקת כליות). לדושא, המחקר הגדול ביותר היה minisentineW האמריקאי (מחקר יזום FDA) שבדק 134,000 חולים על פרדקסה9. מחקר זה הוכיח יעילות מצויינת של פרדקסה במניעת אוטם מוחי איסכמי ואף ירידה מובהקת מאד בתמותה (שהגיעה עד ירידת סיכון של כ-30% במטופלי פרדקסה במינון 300 מ׳׳ג ליממה) תוך כדי ירידה בולטת בסיכון הדימומי החמור ביותר - דמם מוחי. במחקר נצפתה ירידה של 66% בסימן לדמם מוחי (לעומת קומדין) ללא שנצפה עודף דמם באופן כללי (Major bleeding events). מחקר קוהורט בריטי אשר פורסם לאחרונה10 ונערך בכ-93,000 מטופלים מצא כי גם לפרדקסה ולקסרלטו היה סימן שוך יותר לדמם מדרכי עימל בהשוואה לקומדין למעט מטופלים בני 76 שנים ויותר. במחקר אשר בדק בסיס נתונים גדול של שירותי בריאות כללית וכלל מעל ל-18,000 חולים נמצא מ לכל 100 מטופלים, שיעור הדמם תחת קומדץ היה 3.9 לעומת שיעור נמוך יותר של 2.8 תחת פרדקסה(300 מ׳׳ג ליממה) ו-4.3 תחת קסרלטו.
תוצאת הדמם
על שאלה זו קיימת תשובה במטא-אנליזה" אשר השוותה את התמותה בחולים מטופלי פרדקסה או קומדין אחרי אירוע של דמם מג׳ורי. ההשוואה הומחה כי גם ללא כל טיפול לנטרול האפקט (אנטידוט) שיעור התמותה היה 9.1% במטופלי התרופות החדשות, לעומת 13% במטופלי קומדין. לאחרונה במטא-אנליזה אחרת2■ נמצא כי טיפול בנוגדי קרישה חדשים מוריד את הסימן לדמם קטלני בחולי פרפור עליות ב-32% ובחולים לאחר פקקת ב-46%(ללא טיפול באנטידוט).
טיפול במקרה טל דמם או בצורך בהפסקה דחופה טל הטיפול
לשאלה זו קיימת תשובה חדשה ועדכנית. מלל החשש מתופעות דמם והסתיגויות שהובעו בעבר על הצורך לרשום תרופה ללא קיום אנטידוט התנהלה עמדה נמרצת בתחום זה במעבדות המחקר. התוצאה, נמן להיום, היא קיום של אנטידוט למעכבי תרומp (וגם למעכבי פקטור x). חברת מרינגר (מפתחת פרדקסה) פיתחה אנטידוט לתרופה. האנטידוט הוא למעשה נוגדן שעבר מודיפיקציה והפרגמנט Fab שלו מסוגל לקשור דביגטרן באפיניות מאד שוהה (פי 350 p האפיניות לתרומבין) ללא קשירה של חלמני קרישה אחרים וללא כל השפעה על בדיקות מעבדה (של מערכת הקרישה או תפקוד טסיות) והוא מסוגל לנטרל את האפקט של דביגטרן על תתמבין תוך דקות ספורות״. שמו של הנוגדן idarucizumab. מיח הנוגח האופטימלי שדק במחקר שנערך על 110 מתנדמם בריאים14 במחקר אקראי כפול סמיות אשר קיבלו טווח מינונים 20 p מ״ג ועד 8 שם של הנוגח(לעומת פלסמ) בעירוי לווריד שנמשך 5 דקות מרוע מחקר אחת לעומת שעה בזרוע המחקר השניה. נמצא כי לאחר העירוי מגיע הנוגח לשיא רמתו תוך דקות ספורות עם זמן מחצית חיים של כ-45 דקות. בתת קמצה של המחקר קיבלו 47 מתנדמם בריאים טיפול מקדים בפרדקסה במינון מקדים של 220 מ׳׳ג ליממה למשך 3 ימים רצופים" ושם שדקה בטיחות מתן הנוגח כמו ש פעולתו לניטרול פרדקסה. נמצא כי מתן של הנוגח נטרל לחלוטין את האפקט של פרדקסה תוך זמן קצר של דקות (בכל שיטות המעבדה ששרקו) כאשר מינון הנוגח היה גדול מ-2 שם. לנוגח היה משך פעולה ארוך ולא היה צורך במתן מש נוספת של נוגח. בבדיקה של הנוגח באוכלוסיות pro דמם מושר - חולים ממשים וחולים עם ירידה בתפקש כלייתי, נמצא מ עירוי הנוגדן פעל בדיוק כמו בחולים האחרים עם ניטרול מהיר ומוחלט של פרדקסה תוך דקות ספורות16 וכי לאחר עירוי הנוגח אץ שום השראה של ״תנגודת״ לפרדקסה, וחידוש פרדקסה בנבדקים אשר קיבלו את עירוי הנוגדן הביא אותם מיד עם חידוש הטיפול לרמה תרפואיטית רצויה. מבחיש בטיחות - נצפו תופעות לוואי מינוריות בלבד ממן קבלת הנוגח. יעילות ובטיחות הנוגח שדקה גם בחיים ה״אמיתיים״. בדיווח ראשון של מחקר 17RE-VERSED מתוארות תוצאות של עירוי הנוגח ל-90 חולים אשר התייצגו לחדרי מיץ ברחבי העולם עם תופעות של דמם חמש או לפני פעולות ניתוחיות דחופות המחייבות עצירה מיידית של הטיפול נוגד הקרישה. גם בדיווח ראשוני זה נצפה היפוך האפקט של פרדקסה בצורה מהירה מאד (תוך דקות) ומוחלטת ללא תלות באינדיקציה למתן הנוגדן (דמם או הטה לניתוח). האפקט של מתן עירוי הנוגדן היה ממושך ונמדד עד 24 שעות לאחר העירוי. במקביל, נבדקו זמני הקרישה של החולים ורמת פרדקסה חופשית בפלסמה. זמני הקרישה ״התשמלו״ תוך דקות ורמת פרדקסה חופשית בפלסמה ירדה לערכים נמוכים וחסה משמעות קלינית ברוב החולים תוך (p קצר. מתוך החולים אשר עברו טיפול כירורגי או פולשני בהתוויה לניטרול פרדקסה דווחה המוסטזיס תקינה ב-93%. בטיחות התרופה נמצאה כטובה ורק בחולה בודד (אשר לא קבל טיפול מחודש בנוגה קהשה לאחר נטרול ראשוני של הטיפול בפרדקסה) נצפה אירוע תרומבוטי. יש לציץ כי מחקר זה עהין מגייס חולים בעולם ומספר חולים אף גוייסו בישראל. מעכבי פקטור x ניתנים אף הם לסתירה וחברת Portok מפתחת אף היא אנטידוט למעכבי פקטור x (שמו andexanet alfa) אשר נמצא עהץ במחקר אך הוכיח תוצאות טובות ראשונות אם כי מתעורר לעתים הצורך לתת מנה נוספת של האנטידוט.יש לציין בי בפיתוח קיים אנטידוט שלישי(aripazine) אשר מנטרל את שני סוגי התרופות החדשות במנגנון לא ידוע. תתפה זו נמצאת בשלבי פיתוח ומחקר ראשוניים מאד.
סיכום
תרופות נוגדות קרישה חדשות אק נראות כעתיד של הטיפול נוגד הקהשה בחולים עם פרפור עליות. בטיחות תרופות אלה נמצאה כטובה עם שיעורי דמם שאף נמצאו נמוכים p המחקהם הקליניים. קיום של אנטידוט למקרה הצורך מקנה, ללא ספק, תחושה נוספת של בטחץ בטיפול ולק נושא בטיחות הטיפול אינו מהווה מכשול בבחירת תרופות אלה בחולה המתאים.
BMJ open 2014;4: e004301 7:77ו;5ו20 6. Europace 4;168:239ו20 7. Am Heart Journal 22וו:2ו3;2014 8. JAMA 131:157 ;2015 9.Circulation 5:350: M857ו20 0. BMJו 28:2325ו:3ו20 Circulation .וו 204ו:ו0ו;5ו20 2. Heartו 3554 :ו2ו;3ו20 3. Bloodו 2015:113:943 14.TH 386:680;5ו20 5. Lancetו American Society of Hematology meeting ״6. Glund Sו
4ו20 17. NEJM June 2015
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד״ר אהרן לובצקי, מנהל יחידת הקרישה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר