נוגדנים כנגד hydroxylase-21

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
נוגדנים כנגד hydroxylase‏-21
שמות אחרים	Hydroxylase Antibody‏ 21 OH Ab‏-21 Adrenal antibody Anti-adrenal antibody Anti steroid 21 monooxygenase anti 21α-hydroxylase.
מעבדה	אימונולוגיה בדם
תחום	אבחון מחלת אדיסון
טווח ערכים תקין	רמת נוגדנים הנמוכה מ- 1U/mL בכל קבוצות הגיל ול-2 המינים. רמת נוגדנים מעל 1 U/mL יכולה לרמוז על מחלת אדיסון.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת ביצוע הבדיקה

בחינת הסיבה למצבי אי-ספיקה של האדרנל;

זיהוי מטופלים בסיכון לפתח כשל אוטו-אימוני של האדרנל בעתיד;

בחינת אפשרות שהמטופל סובל מ-Polyglandular autoimmune syndrome, type 2.

בסיס קליני

מחלת אדיסון או בשמה הסיסטמתי chronic primary adrenal insufficiency נגרמת בעיקר על ידי הרס קליפת בלוטת יותרת הכליה (להלן אדרנל) במנגנון אוטו-אימוני, והיא מאופיינת על ידי נוכחות בנסיוב של נוגדנים עצמיים כנגד הקורטקס האדרנלי. מחלת אדיסון יכולה להופיע באופן ספורדי או בשילוב עם מחלות אוטו-אימוניות אנדוקריניות, המהוות ביחד את מה שמוגדר כ-APS או autoimmune polyglandular syndrome על שני סוגיה (type 1 ו-type 2). נמצא שהאנטיגן העצמי שכנגדו מתקיימת התגובה האוטו-אימונית העיקרית, הוא האנזים המיקרוזומאלי hydroxylase‏-21 שהוא חלבון בעל משקל מולקולארי של כ-55,000 דלטון. לכן משמשים הנוגדנים כנגד hydroxylase‏-21 כסמנים של מחלת אדיסון. נוגדנים כנגד OH‏-21 יכולים להופיע אפילו לפני הופעת תסמינים של הפחתת התפקוד האנדוקריני.

פתולוגיה

השינויים הפתולוגיים באי-ספיקה אוטו-אימונית של האדרנל משתנים עם שלב המחלה: בשלב ההתחלתי בלוטות האדרנל עשויות לגדול, עם הסננה אינטנסיבית של לימפוציטים (Neville ו-Mackay ב-Cin Endocrinol Metab משנת 1972, ו-Guttman ב-Arch Pathol משנת 1930). במחלה ארוכת טווח, בלוטות קטנות ועתים אף קשה לזהותם. קפסולת הבלוטות מעובה ופיברוטית, והקורטקס נהרס בשלמותו, למרות שעשויים להיות מספר צברים קטנים של תאים אדרנו-קורטיקליים, המוקפים על ידי לימפוציטים. מליבה (medulla) של האדרנל נשמרת באופן יחסי ללא פגיעה.

ההתפתחות של אי-ספיקה של האדרנל עוברת מסלול של 4 שלבים:

• stage 1 בו מוצאים רמה גבוהה של פעילות renin בפלזמה ופעילות נורמאלית או אף מעט נמוכה של אלדוסטרון בנסיוב;
• stage 2 בו מוצאים תגובה לקויה של קורטיזול לגירוי עם cosyntropin שהוא פפטיד סינתטי המשמש כאנלוג של ACTH או קורטיקוטרופין;
• stage 3 בו מוצאים רמה גבוהה של רמת ACTH ורמה נורמאלית של קורטיזול בדגימת בוקר;
• stage 4 בו מוצאים רמה קורטיזול נמוכה בדגימת בוקר.

ריכוז הנוגדנים העצמיים בנסיוב, בעיקר אלה כנגד CYP21A2, נמצא במתאם חזק עם דרגת אי התפקוד של האדרנל. אי ספיקת האדרנל מגיע לביטוי קליני רק לאחר שלפחות 90% מקורטקס האדרנל נהרס (Saenger וחב' ב-J Clin Endocrinol Metab משנת 1982, ו-De Bellis וחב' ב-J Clic Endocrinol Metab משנת 1993). בתרחיש של אי-ספיקה אוטו-אימונית של האדרנל, מוצאים בנסיוב גם נוגדנים עצמיים כנגד בלוטות אנדוקריניות אחרות (Laureti וחב' ב- J Clin Endocrinol Metab משנת 1998).

מחלת אדיסון היא תרחיש אנדוקריני בו נהרסים חלקים של קליפת האדרנל, מה שגורם לחסר של הורמונים סטרואידים המופרשים על ידי בלוטות אלו, כגון קורטיזול ואלדוסטרון. מחלה זו עלולה להיגרם מסיבות שונות אם כי שני הגורמים העיקריים הם ריאקציה אוטו-אימונית בארצות המערב או הדבקות בפתוגנים שונים בארצות מתפתחות. זוהו שלושה חלבונים באדרנל בעלי פוטנציאל לשמש כאנטיגנים כנגדם נוצרים נוגדנים אנטי-קורטיקאלים:

• hydroxylase‏-21 (או OH‏-21)
• hydroxylase‏-17 (או OH‏-17)
• ציטוכרום P-450.

מבין שלושת האנטיגנים הללו, הבדיקה השכיחה ביותר היא זו הבודקת רמת נוגדנים כנגד OH‏-21, כיוון ש-2 החלבונים האחרים נמצאים גם ברקמות שאינן קשורות לאדרנל, ולכן נוגדנים כנגדם אינם ספציפיים וראויים לאבחון מחלת אדיסון.

האם ייתכן שתוצאות בדיקת הנוגדנים כנגד OH‏-21 תתקבלנה שליליות ובכל זאת מדובר ללא ספק במחלת אדיסון? התשובה היא חיובית שכן מחלת אדיסון אינה תמיד מחלה אוטו-אימונית באופייה, והיא יכולה להיגרם על ידי הדבקה בפתוגנים שונים, על ידי טראומה, מחלה סרטנית ואטיולוגיות אחרות, כל שניתן ללקות במחלה ללא כל נוגדנים עצמיים.

תסמינים כגון היפר-פיגמנטציה, חולשה, לחץ-גם נמוך וכמיהה למלח, עלולים להחשיד תרחיש של אי-ספיקה של האדרנל, בעיקר אם תסמינים אלה נוטים להחמיר במקביל למצבי עקה (stress).

hydroxylase‏-21

האנזים Steroid 21-hydroxylase הוא אנזים הכלול בציטוכרום P450, ותפקידו מרכזי בביו-סינתזה של ההורמונים הסטרואידים אלדוסטרון וקורטיזול. באדם, Hydroxylase‏-21 מקודד על ידי הגן CYP21A2. חלבוני ציטוכרום P450 הם מונו-אוקסינאזות המקטלזות ריאקציות רבות הקשורות במטבוליזם של תרופות ובסינתזה של כולסטרול, סטרואידים וליפידים אחרים. האנזים hydroxylase‏-21 ממוקם ברטיקולום האנדופלזמי, והוא מביא להידרוקסילציה של סטרואידים בעמדה 21.

המסלול המוביל מכולסטרול לאלדוסטרון ולקורטיקוסטרון, כאשר במרכזו האנזים hydroxylase‏-21 המסב פרוגסטרון ל-deoxycorticosterone‏-11

שכיחות הנוכחות של נוגדנים עצמיים כנגד בלוטת האדרנל או כנגד רקמות אחרות במטופלים עם אי-ספיקה אוטו-אימונית של האדרנל

נוגדנים כנגד האדרנל ב-60-70% מהמקרים;

נוגדנים כנגד thyroid peroxidase ב-50% מהמקרים;

נוגדנים כנגד ה- parathyroidב-26% מהמקרים;

נוגדנים כנגד איי בלוטת הלבלב ב-8% מהמקרים;

נוגדנים כנגד השחלות ב-22% מהמקרים;

נוגדנים כנגד האשכים ב-5% מהמקרים;

נוגדנים כנגד תאים פריאטליים ב-30% מהמקרים;

נוגדנים כנגד intrinsic factor ב-9% מהמקרים.

השכיחות של נוגדנים כנגד האדרנל במטופלים עם פעילות תקינה של בלוטה זו, אך עם מחלות אנדוקריניות אוטו-אימוניות אחרות, היא נמוכה (כ-2%), עם יוצאי הדופן שהם מטופלים עם hypoparathyroidism, כאשר ב-16% מתוכם ניתן למצוא נוגדנים עצמיים כנגד האדרנל. רמת השכיחות של נוגדנים כנגד האדרנל במטופלים עם מחלה אוטו-אימונית של בלוטה אנדוקרינית אחרת היא כדלקמן:

Hypoparathyroidism (16%);

מחלת זפק Goitrous autoimmune thyroiditis (1.9%);

Hyperthyroidism (1.9%);

Atrophic autoimmune thyroiditis (1.7%);

סוכרת (1.2%);

Pernicious anemia (פחות מ-1%).

בשלושה מחקרים שכללו במקובץ למעלה מ-2,000 ילדים ומבוגרים, נמצא ש-1-2% מהנבדקים עם סוכרת type 1 הכילו בדמם נוגדנים כנגד hydroxylase‏-21 (ע"פ Brewer וחב' ב-N Eng J Med משנת 1997, Yu וחב' ב-J Clin Endocrinol Metabol משנת 1999 ו-Triolo וחב' ב-Diabetes Care משנת 2011). לכן, אין המלצה לסקירה שגרתית של חולי סוכרת type 1 לנוכחות נוגדנים כנגד hydroxylase‏-21.

תסמונת autoimmune adrenalitis מתאפיינת בנוכחות נוגדנים כנגד האנזימים המפורטים להלן הקשורים לסינתזת סטרואידים:

P450scc (CYP11A1, side-chain cleavage enzyme),

P450c17 (CYP17, 17-alpha-hydroxylase)

(P450c21 (CYP21A2, 21-hydroxylase (על פי Nerup ב-Acta Endocrinol משנת 1974, ו-Boscaro וחב' ב-J Clin Endocrinol Metab משנת 1994, כמו גם Song וחב' באותו כתב עת ובאותה שנה). אנזימים אלה כרוכים בביקוע של שרשרת צדדית ובהמשך בהידרוקסילציה של סטרואידים. הנוגדנים העצמיים כנגד CYP21A2 הם מתת הסוגים IgG1 או-IgG2a (על פי Chen וחב' ב-J Clin Endocrinol Metab משנת 1998, ו-Brozzetti וחב' ב-Eur J Endocrinol משנת 2010), מה שמרמז שתאי Th משתתפים בהרס הקורטקס של בלוטות האדרנל בחולים עם מחלת אדיסון אוטו-אימונית (Bøe וחב' ב-Eur J Endocrinol משנת 2004).