הורמון מגרה מלנוציט - Melanocyte stimulating hormone

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
הורמון מגרה מלנוציט
Melanocyte stimulating hormone
שמות אחרים	MSH, α-MSH, α-melanotropin, α-intermedin, α-melanocortin, וכן melanophore-stimulating hormone
מעבדה	אנדוקרינולוגיה בדם
טווח ערכים תקין	14-17 פיקוגרם/מ"ל בגברים; בנשים רמות α-MSH גבוהות ב-20% מערכיהם בגברים.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

ברור בעיות של עודף פימנטציה בעור; בעיות הקשורות להפרעות אכילה; בעיות הקשורות לתפקוד לקוי של ההיפותלאמוס, ויותרת המוח.

ההורמון α-MSH

ההורמון α-MSH הוא פפטיד נוגד-דלקת פוטנטי, עם השפעה קבועה בהפחתת היצירה והפעילות של תווכים (mediators) של דלקת, כולל ציטוקינים (Catania ו-Lipton ב-Endocrinol Rev משנת 1993, ו-Lipton ו-Catania ב-Immunol Today משנת 1997). הורמון זה הוא פפטיד בן 13 חומצות אמינו, המהווה נגזרת של POMC, והוא מופיע באזורים נרחבים של מערכת העצבים המרכזית אך גם בתאים פריפריים דוגמת פגוציטים ומונוציטים (Rajora וחב' ב-J Leukoc Biol משנת 1996, ובקרטינוציטים (Luger וחב' ב-Ann NY Acad Sci משנת 1993). ההשפעות נוגדות הדלקת של α-MSH בעיקר מתקבלות על ידי ההשפעה האנטגוניסטית שלו כנגד תווכים דלקתיים כולל ,TNF-α IL-6 ו-NO.

הרצף בו ביקוע של POMC מביא ליצירת ACTH, והביקוע של האחרון מביא ליצירת α-MSH.

פעילות פיזיולוגית של α-MSH

ההורמון α-MSH הוא פפטיד נוגד-דלקת פוטנטי, עם השפעה קבועה בהפחתת היצירה והפעילות של תווכים (mediators) של דלקת, כולל ציטוקינים (Catania ו-Lipton) ב-Endocrinol Rev משנת 1993, ו-Lipton ו-Catania ב-Immunol Today משנת 1997). הורמון זה מופיע באזורים נרחבים של מערכת העצבים המרכזית אך גם בתאים פריפריים דוגמת פגוציטים ומונוציטים (Rajora וחב' ב-J Leukoc Biol משנת 1996, ובקרטינוציטים (Luger וחב' ב-Ann NY Acad Sci משנת 1993). ההשפעות נוגדות הדלקת של α-MSH בעיקר מתקבלות על ידי ההשפעה האנטגוניסטית שלו כנגד תווכים דלקתיים כולל TNF-alfa, IL-6 ו-NO.

ההורמונים המגרים מלנוציטים, הידועים באופן קולקטיבי כ-MSHs וכן melanotropins ו-intermedins, הם משפחת הורמונים פפטידיים ונוירופפטידים המורכבים מ-β-MSH, α-MSH ו-γ-MSH המיוצרים על ידי תאים באונת הביניים של בלוטת יותרת המוח (pituitary gland) כמו גם בהיפותלמוס ובתאי עור. בעוד שבבעלי חיים α-MSH נוצר בעיקר באונת הביניים של בלוטת יותרת המוח, הרי שבאדם הוא נוצר ב-arcuate nucleus וב-nucleus tractus solitarius, שם הוא פועל להפחתת תיאבון ולהגברת הוצאת אנרגיה.

ההורמון α-MSH מעודד את ייצור והפרשה של הצבען מלנין במלנוציטים בעור ובשיער בתהליך הידוע כ-melanogenesis. ל-MSH פעילויות במוח שהשפעתן על תחושות התיאבון והשובע, כמו גם על העוררות (arousal) המינית. באדם, הגברה בפעילות MSH תגרום לעור כהה יותר. α-MSH מוגבר בנשים בתקופת ההיריון או באלו הנוטלות גלולות למניעת היריון, כאשר השילוב עם פעילות אסטרוגנים תביא להגברת פיגמנטציה בנשים הרות. מחלת Cushing בה יש פעילות עודפת של ACTH, יכולה גם כן להתאפיין בהיפר-פיגמנטציה כגון תופעת acanthosis nigricans באזור בית השחי. רוב האנשים עם מחלת אדיסון ראשונית, הם בעלי פיגמנטצית-יתר של העור, כולל אזורים שאינם נחשפים לשמש, כולל קפלי העור בידיים, בפטמות, וברירית הבּוּקָלית, בחלק הלחי הפנימי. היפר-פיגמנטציה זו נובעת מכך ש-α-MSH ו-ACTH מקורם באותה מולקולת קודמן, POMC. רמות שונות שלMSH אינן הסיבה העיקרית להבדלים אתניים וגזעיים בגוון העור. יחד עם זאת, בהרבה אנשים אדמונים ובאנשים אחרים שאינם משתזפים ביעילות, קיימים הבדלים בקולטנים שלהם ל-MSH, הגורמים להם להגיב בצורה פחותה להורמון זה בדם.

לאחר ההפרשה מבלוטת יותרת המוח, MSH נודד בדם עד להתקשרותו ל-MCRs הממוקמים על פני התאים מכילי הפיגמנט, המלנוציטים באדם, או המלנופורים בבעלי חוליות ירודים יותר. השפעול של קולטנים אלה, גורם להגדלת הריכוזים של הפיגמנט מלנין ואת פיזורו של פיגמנט זה בתאים. באדם, תהליך זה בא לביטוי בעיקר בהגברת כהות העור בעת חשיפה לאור השמש, המגרה את ייצור MSH ואת הפרשתו. תופעה דומה מתרחשת בדו-חיים, במספר דגים, ובזוחלים, ומאפשרת ליצורים אלה להתאים את צבעם לסביבתם כאמצעי הסוואה. במינים אלה, הפיגמנטציה של עורם בתיווך MSH מתרחשת על ידי סטימולציה של קולטני-אור {מאור מוחזר ברפלקציה מפני המים), משפעול של יותרת המוח, ומהפרשה של MSH. יחד עם זאת, יצירה מקומית של MSH בעור, כתוצאה בקומיוניקציה בין-תאית (איתות פארקריני), ללא מעורבות של יותרת המוח, גם כן מתווכת שינויים בדרגת הפיגמנטציה של העור.

MSH משפיע בעיקר על תפקודי העור. בין שכבת ה-stratum corneum החיצונית ביותר לבין שכבת האפידרמיס, שבתוכה מוצאים את התאים מכילי הפיגמנט מלנין, המלנוציטים. כאשר העור נחשף לקרינת UV, המלנוציטים משופעלים ומתחילים לייצר עוד מלנין. מעבר לעובדה שמלנין מקנה לעור את דרגת הכהות שלו, הוא גם מגן על העור מפני נזקים שעלולים להיגרם לו מהחשיפה לקרינת UV.

תכונה משמעותית נוספת של α-MSH היא יכולתו להפחית חום (antipyretic) (על פי Lipton וחב' ב-Fed Proc משנת 1981), היכולת האנטי-פירטית של α-MSH, להפחית טמפרטורת הגוף הנגרמת על ידי פירוגן מרשימה, והיא גדולה פי-10,000 מזו של acetaminophen על בסיס מולרי ( Murphy וחב' ב-Science משנת 1983). חום שנגרם על ידי אנדוטוקסין (Martin וחב' ב-Am J Physiol משנת 1990), או על ידי IL-1 (על פי Opp וחב' ב-Am J Physiol משנת 1981), או IL-6 ו-TNF (על פי Martin וחב' ב-Peptides משנת 1991).

שלושת סוגי MSH

הצורות השונות של MSH שייכות לקבוצה הקרויה melanocortins. קבוצה זו כוללת את ACTH, β-MSH, α-MSH ו-γ-MSH, כאשר כל הפפטידים הללו הם תוצרי ביקוע פרוטאוליטי של קודמן (precursor) פפטידי גדול הידוע כ-POMC או proopiomelanocortin.

הצורות השונות של MSH הן בעלות הרצפים של חומצות אמינו כדלקמן

• ל-alfa-MSH הרצף הבא:

Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val

(רצף זה זהה לחלוטין לרצף של 13 חומצות האמינו בקצה ה-N טרמינאלי של ACTH).

• ל-beta-MSH מאדם הרצף הבא:

Ala-Glu-Lys-Lys-Asp-Glu-Gly-Pro-Tyr-Arg-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Ser-Pro-Pro-Lys-Asp

ל-gamma-MSH הרצף הבא:

Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly

שלושת הפפטידים של MSH, α, β ו-γ, שונים אחד ממשנהו על ידי התקשרותם לקולטנים השונים של melanocortin (להלן MCRs), דרכם הם משרים את פעילותם, וכן על ידי המבנה השונה שלהם, שכן כל אחד משלושת הפפטידים הללו, מקורו באזור אחר של POMC. לדוגמה, α-MSH מקורו בחלק המרכזי של POMC , בעוד ש-β-MSH נוצר מהחלק ה-C טרמינאלי של POMC, ואילו γ-MSH נובע מהקצה ה-N טרמינאלי של POMC. פפטיד נוסף המיוצר מהביקוע של POMC הוא ACTH שניתן לביקוע נוסף ליצירת α-MSH, מולקולה זו בעלת משקל מולקולארי של 1,665, מכילה 13 חומצות אמינו, כאשר רצף זה מופיע במדויק בכל המינים של בעלי-חיים שנלמדו. לעומת זאת, β-MSH ו-γ-MSH שונים באורכם וברצף חומצות האמינו שלהם. ההבדלים בהרכב חומצות האמינו בשלושת הפפטידים האמורים, משפיעים על יכולתם לשפעל קולטני MCRs שונים.

הקולטנים של הורמוני משפחת MSH

זוהו 5 קולטנים אליהם נקשרים הורמוני MSH ודרכם הם משרים את פעילותם הפיזיולוגית. להלן הפירוט של קולטנים אלה:

1. MC1R מופיע על פני תאי מלנומה, מלנוציטים, תאי בלוטות עוריות, זקיקי השיער (follicles, באשכים, בבלוטת יותרת המוח, תאים נוגדי דלקת ותאים ב-periaqueductal gray שהוא האזור בחומר האפור במוח הממוקם סביב ה-aqueduct הצרבראלי בתוך ה-tegmentum, הקשור להעברת תחושת כאב, וחלק מתאיו מייצרים enkephalin לדיכוי הכאב. האגוניסט הנקשר אליו הוא α-MSH והתפקודים הקשורים לקולטנים אלה הם פיגמנטציה ודלקת.
2. MC2R מופיע על תאי הקורטקס של בלוטת האדרנל, על אדיפוציטים ועל תאי עור. האגוניסט הנקשר הוא ACTH והתפקוד הוא יצירת סטרואידים.
3. MC3R מופיע בתאי מוח, שליה, מעי, לב ואשכים. האגוניסטים הנקשרים לקולטן זה הם β, α ו-γ-MSH. התפקודים הקשורים לקולטן זה הם מאזן האנרגיה, וההתנהגות המינית.
4. MC4R מופיע במוח ובתאי הרקמה השומנית, והאגוניסטים הנקשרים אליו הם ACTH, וכן α וβ-MSH. התפקוד הרלוונטי לקולטן זה הוא וויסות התיאבון. נחשב לקולטן המשמעותי ביותר של המלנוקורטינים.
5. MC4R בבלוטת האדרנל, ברקמת השומן, בכליות, על פני לויקוציטים, בריאות, בבלוטות הלימפה, בבלוטות החלב, בשחלות, באשכים, ברחם, במוח, בשרירי השלד, ברקמות אקסוקריניות. קולטן זה קשור לתפקוד אקסוקריני.

מתוך חמשת הקולטנים המלנוקורטיניים, α-MSH נקשר בזיקות שונות ל-MC3R, MC1R, MC4R ו-MC5R. כאשר α-MSH נקשר לכל אחד מארבעת הקולטנים יש לו תפקיד בוויסות של פיגמנטציה.

-MSH

MC1R קולטן הקשור ל-G protein, הקושר קבוצה של הורמונים המיוצרים בהיפופיזה והידועים כ-melanocortins, הכוללים בנוסף לצורות השונות של MSH, גם את ACTH. הקולטן MC1R הוא בעל תפקיד מרכזי בוויסות גוון העור והשיער. קולטן זה ממוקם בממברנה של מלנוציטים, ומפקח על סוג ה-melanin המיוצר, והשפעול של קולטן זה על ידי MSH גורם למלנוציטים לעבור מייצור phaeomelanin בעל גוון צהוב או אדום, לייצור eumelanin בגוון חום או שחור. יחד עם זאת קולטן זה יכול לאבד מפעילותו על ידי ASIP או agouti signalling peptide, המסב את התא בחזרה לייצר את הפיגמנט ו אדום phaeomelanin. בארה"ב, בערך 25% מהאוכלוסייה נושאים MC1R עם מוטציה הגורמת לצבע שיער אדום, וכאשר אחד מכל ארבעה אמריקנים הוא נשא של התכונה לצבע שיער אדום, הסיכוי של בני זוג שם להוליד ילד אדמוני הוא בערך 2% (אחד מ-64).

ל-MC1R יש תפקיד מעט שונה בבעלי חיים עם דם קר כמו דגים, דו-חיים, וזוחלים. באלה, השפעול של MC1R על ידי α-MSH, גורם לפיזור של מלנוזומים מלאים ב-eumelanin, בתאי פיגמנט הקרויים melanophore. תכונה זו מקנה לעור של בעלי-חיים אלה גוון כהה יותר בתגובה למצבי-רוח או לסביבה בה הם מצויים. שינוי צבע פיזיולוגי זה של הסתגלות לצבעי הסביבה למטרת הסוואה ידוע כ-cryptic coloration. לא ברור האם קישור ASIP לקולטן MC1 משפיע על אדפטציית צבע זו, אך נראה שנשלח איתות דרך הקולטן לצמת את ה-melanosomes באזור מרכזי של ה-melanophore, מה שגורם לבעל החיים להיראות בהיר יותר (Logan וחב' ב-Pigment Cell Res משנת 2006).

ביטוי הגן MC1R מווסת על ידי MITF או microphthalmia-associated transcription factor‏(על פי Hoek וחב' ב- Pigment Cell Melanoma Res משנת 2008). מוטציות בגן MC1R יכולות ליצור קולטן המשגר איתותים באופן רציף אפילו ללא גירוי המשפעל אותו, אן שהן יכולות להפחית את פעילות הקולטן. מחקר בקרב פרטים אירים או בריטים הראה שמעל 80% מאלה עם שיער אדמוני או עם עור בהיר המגיבים באופן חלש לשיזוף, מכילים ואריאנט בלתי פעיל של הגן MC1R. זאת בהשוואה לפחות מ-20% מבין אלה עם שיער חום או שחור, ופחות מ-4% מאלה המגיבים היטב לשיזוף. מחקרים מראים שהאלל Arg163Gln של הקולטן MC1R הוא בעל שכיחות גבוהה במזרח אסיה ואולי משפיע על עורה הבהיר של האוכלוסייה הסינית המקומית (Peng וחב' ב-Cell Res משנת 2001). לא קיימות ראיות של סלקציה חיובית של האללים של MC1R באירופה (Harding וחב' Am J Hum Genet משנת 2000), ואין ראיות לקשר בין MC1R לבין צבע העור הבהיר של אוכלוסיות אירופיות (Norton וחב' ב-Mol Biol Evol משנת 2007).

הקולטן המלנוקורטיני-ביטוי והשפעה

בנוסף לשפעול של מלנין, α-MSH בהיקשרו ל-MC1R ידוע כבעל פעילויות אחדות נוספות בעור, אם כי מנגנוני פעילויות אלה לא תמיד ידועים. מחקרים עדכניים מראים ש-α-MSH מזרז תיקון נזקים ב-DNA כגון CPDs או cyclobutane pyrimidine dimers, תהליך הידוע כ-NER או nucleotide excision repair, וכן ידוע ש-α-MSH מפחית יצירה של רדיקלים חופשיים (בעיקר H2O2), הנוצרים לאחר חשיפה לקרינת UV (Bohm וחב' ב-J Biol Chem משנת 2005, ו-Song וחב' ב-Pig Cell Mel Res משנת 2009). בכך מופחתת הסכנה של הופעת סרטני-עור שונים. α-MSH ידוע גם כבעל תפקיד בעיכוב של הביטוי והפעילות של ציטוקינים תומכי-דלקת בעור.

-MSHα בעור

הפעילות המווסתת של הורמון זה על יצירת הפיגמנט melanin בעור היא פעילותו המובנת ביותר. בעור α-MSH נוצר על ידי התאים האפידרמאליים (קרטינוציטים, ובאופן פחות אינטנסיבי מלנוציטים ותאי Langerhans), כתגובה הגנתית לנזק הנגרם לעור על ידי קרינת UV. מולקולות α-MSH נקשרות אז לקולטני MC1R או melanocortin 1 receptor הידוע גם כ-MSHR או melanocyte-stimulating hormone receptor, וכן בשמות melanin-activating peptide receptor וגם melanotropin receptor.