האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "פונטיניב לטיפול בלוקמיה מיאלואידית כרונית קשה לטיפול - Ponatinib for the treatment of chronic myeloid leukemia - CML"

מתוך ויקירפואה

 
(32 גרסאות ביניים של 2 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
{{ערך בבדיקה}}
 
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
|תמונה=
+
|תמונה=[[קובץ:CML.jpg|250 פיקסלים]]
 
|כיתוב תמונה=
 
|כיתוב תמונה=
 
|שם עברי= פונטיניב לטיפול בלוקמיה מיאלואידית כרונית קשה לטיפול
 
|שם עברי= פונטיניב לטיפול בלוקמיה מיאלואידית כרונית קשה לטיפול
 
|שם לועזי= Ponatinib for the treatment of Chronic Myeloid Leukemia
 
|שם לועזי= Ponatinib for the treatment of Chronic Myeloid Leukemia
 
|שמות נוספים=
 
|שמות נוספים=
|ICD-10=
+
|ICD-10= {{ICD10|C|92|1|c|81}}
|ICD-9=
+
|ICD-9= {{ICD9|205.1}}
|MeSH=
+
|MeSH= D015464
|יוצר הערך= שם הרופא
+
|יוצר הערך= ד"ר איתי לוי
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
 +
{{הרחבה|לוקמיה מיאלואידית כרונית}}
 +
'''לוקמיה מיאלואידית כרונית (CML{{כ}}, Chronic Myelogenic Leukemia)''' מאופיינת בשגשוג לא מבוקר של תאי דם לבנים במח העצם ובדם הפריפרי. המחלה מתחילה כמחלה כרונית ובהיעדר טיפול מתאים היא מתקדמת תוך שלוש עד חמש שנים מהשלב הכרוני הראשוני, דרך שלב ביניים (שלב מואץ - Accelerated phase) לצורה של לוקמיה חריפה (שלב בלסטי). בשלבים המתקדמים נדרשים טיפולים אגרסיביים ובמרבית המקרים המחלה אינה ניתנת לריפוי{{הערה|שם=הערה1|Baccarani et al Blood. 2013 Aug 8:122(6)1872-84}}.
 +
 +
המחלה מהווה כ-15-20% מכלל הלוקמיות במבוגרים. ההיארעות בישראל, בדומה לזו שבעולם, היא כ-1.6 חולים חדשים ל-100,000 איש בשנה. בישראל מאובחנים כל שנה כ-70 חולים וסך הכל יש מספר מצטבר של כ-700 חולי CML בארץ.
 +
 +
CML היא מחלה הנגרמת כתוצאה משינוי גנטי אופייני בתאי הדם. השינוי מתבטא בחילוף של חומר גנטי בין כרומוזום 9 עליו נמצא הגן ABL וכרומוזום 22 עליו נמצא הגן BCR. שינוי זה מכונה טרנסלוקציה (Translocation) {{כ}}9:22. כתוצאה מכך נוצר כרומוזום בעל מבנה לא תקין עליו יושבים בסמיכות הגנים BCR-ABL (איור מספר 1).
 +
 +
 +
[[קובץ:CML1.png|מרכז|550 פיקסלים]]
 +
 +
 +
כרומוזום זה נקרא '''כרומוזום פילדלפיה''', על שם המדינה בארה"ב שבה התבצע המחקר שהביא לגילויו בשנת 1960. הגנים BCR/ABL המצויים כעת בסמיכות זה לזה מקודדים ליצירת חלבון בשם BCR-ABL, שהינו אנזים מסוג טירוזין קינאז (Tyrosine kinase). אנזים זה גורם לשפעול תהליכי גדילה לא מבוקרת של תאי דם לבנים, תהליך המביא בסופו להתפתחות הלוקמיה{{הערה|שם=הערה2|Nowell P. The lournal of Clinical Investigation 2007: 117(8)2033-2035}}.
 +
 +
CML היא המחלה הממאירה הראשונה שבה פוענח הבסיס הגנטי הגורם להתפתחותה. דבר זה אפשר לראשונה פיתוח של טיפול ביולוגי החוסם ומדכא באופן ספציפי את פעילותו של האנזים הגורם להיווצרות המחלה. דהיינו, הטיפול ב-CML מבוסס על חסימת הפעילות הבלתי מבוקרת של האנזים מסוג טירוזין קינאז.
 +
 +
[[t:Glivec|Glivec]]{{כ}} (Imatinib) היא התרופה הראשונה שפותחה ממשפחת התרופות מעכבות טירוזין קינאז (TKI{{כ}}, Tyrosine Kinase Inhibitor). התרופה מאושרת משנת 2001 לטיפול קו ראשון בחולי CML. כיום מאושרות לשימוש גם התרופות [[t:Tasigna|Tasigna]]{{כ}} (Nilotinib),{{כ}} [[t:Sprycel|Sprycel]]{{כ}} (Dasatinib) ו-[[t:Bosulif|Bosulif]]{{כ}} (Bosutinib), שהן תרופות מסוג TKI מדור שני. ייחודן של התרופות מדור שני שהן יעילות בחולים המפתחים עמידות לטיפול עקב התפתחות מוטציות באתר הטירוזין קינאז. לכל אחת מהתרופות פרופיל יעילות כנגד מוטציות אחרות וניתן להתאים את הטיפול בהתאם לסוג המוטציות שמתפתחות. יתרון נוסף של קבוצת התרופות TKI מדור שני הוא שניתן להשיג באמצעותן תגובה מהירה יותר בדיכוי המחלה ביחס ל-Glivec{{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}.
 +
 +
על אף ההתקדמות הניכרת בטיפול ב-CML, הרי שכ-20% מהחולים המטופלים בקו ראשון ועוד כ-20% מהמטופלים בקווים מתקדמים ב-TKI מפתחים עמידות לטיפול. רוב העמידויות נגרמות כתוצאה מהיווצרות מוטציות באתר הפעילות של הטירוזין קינאז. עד היום זוהו כ-70 מוטציות, כאשר רוב המוטציות מעוכבות על ידי ה-TKI מדור שני{{הערה|שם=הערה3|Apperley J. lancet 2007 (8) 1018-1027}}. מוטציה ייחודית מסוג T315I (החלפה של טריאונין באיזולאוצין באתר 315) היא עמידה לכל סוגי ה-TKI עד כה. ייחודו של [[t:Iclusig|Iclusig]]{{כ}} (Ponatinib - פונטיניב), שהוא ה-TKI הראשון המעכב מוטציה זו{{הערה|שם=הערה4|Cortes et al. N Engl J Med. 2013 7:369(191:1783-96.}}.
 +
 +
==Iclusig{{כ}} (Ponatinib) בחולי CML==
  
עמוד 40
 
  
דפי פירושים: יש ליצור דף פירושים בשם "לוקמיה" ובו שתי תתי כותרות:
+
[[קובץ:CML2.png|ממוזער|מרכז|550 פיקסלים|טבלה 2: יעילות Iclusig בחוליCML בעלי כרומוזום פילדלפיה{{ש}}Source: ASH proceedings, Cortes et al Blood 2014 (214) 21]]
  
·        לוקמיה לימפוציטית כרונית- עם הפניה לדף פירושים בנושא שיכלול את שני הערכים הבאים שיש לנו בויקי:
 
  
o        לוקמיה לימפוציטית כרונית - Chronic lymphocytic leukemia
+
Iclusig פותחה באמצעים טכנולוגים מתקדמים במטרה להתגבר על מגוון המוטציות הידועות ב-BCR-ABL. מחקרי פאזה ראשונה ושנייה של Iclusig נערכו בחולים שעברו קווי טיפול רבים ובחלקם נשאי המוטציה העמידה. המחקרים פורסמו שניהם במגזין New England Journal of Medicine{{הערה|שם=הערה4}}. במחקרים נמצאו שיעורי תגובה והישרדות גבוהים, אף בהשוואה לתוצאות הטיפול כקווים מוקדמים יותר במחלה.
  
o        איברוטיניב לטיפול בלויקמיה לימפוציטית כרונית - Ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia - CLL
+
מחקר ה-PACE{{כ}}{{הערה|שם=הערה4}}, מחקר הדגל של התרופה, נערך ב-499 חולים, מתוכם 270 חולי CML בשלב הכרוני, 85 בשלב המואץ ו-94 בשלב הבלסטי כולל חולי [[ALL|לוקמיה לימפואידית חריפה]] המלווה בהפרעה בכרומוזום פילדלפיה (Ph+ ALL{{כ}}, Philadelphia chromosome Acute Lymphoblastic Leukemia). {{כ}}128 חולים היו נשאים של המוטציה T315I. בעת הכניסה למחקר מעל 90% מהחולים נכשלו ב-2 קווי טיפול קודמים לפחות ו-52% מהחולים בשלב הכרוני נכשלו כבר ב-3 קווי טיפול קודמים. חלק ניכר מהחולים בשלב המואץ והבלסטי נכשלו גם הם בשלושה קווי טיפול קודמים.
  
·        לוקמיה מיאלואידית כרונית- הפניה לדף פירושים בנושא- ולשים שם את הערך החדש
+
תגובה ציטוגנטית מג'ורית (Major cytogenetic response) הושגה ב-61% מהחולים שקיבלו Iclusig בקו שלישי וב-46% מהחולים בהם התרופה ניתנה כקו רביעי. תגובה ציטוגנטית מג'ורית הושגה ב-70% מהחולים נושאי המוטציה T315I.
  
o        פונטיניב לטיפול בלוקמיה מיאלואידית כרונית קשה לטיפול- Ponatinib for the treatment of Chronic Myeloid Leukemia – CML
+
הזמן החציוני להשגת תגובה ציטוגנטית מג'ורית, המוגדרת כנסיגה של מעל 65% בכרומוזום פילדלפיה, היה מהיר ביותר ועמד על 2.8 חודשים בשלב הכרוני. במעקב חציוני של שנתיים שמרו 89% מהחולים על תגובה זו. תגובה מולקולרית מג'ורית (ירידה של מעל 3 לוגים בגן BCR-ABL) הושגה ב-34% מהמקרים של חולים בקווי טיפול מתקדמים והזמן החציוני להשגת התגובה היה 5.5 חודשים. גם בחולי CML בשלב המואץ ובשלב הבלסטי הושגו תגובות ראויות לציון. תגובות המטולוגיות הושגו ב-61% ו-31% מהחולים בהתאמה ונשמרו לאורך זמן.
  
הערות לעורכים: ויקיזציה. יש לכתוב הפניות לדף הפירושים " לוקמיה מיאלואידית כרונית"
+
מעקב ארוך טווח של מחקר ה-PACE פורסם ב-ASH בשנת 2014{{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Cortes et al Blood 2014(214) 21}}. במעקב חציוני של 34.8 חודשים, 83% מהחולים שמרו על תגובה ציטוגנטית וכן תגובה מולקולרית מג'ורית, עם ירידה של עד 4-5 לוגים ברמת ה-BCR-ABL בחלק מהחולים.
  
ד״ר איתי לוי
+
מחקר שהשווה את יעילות הטיפול ב-Iclusig לעומת TKI אחרים מדור שני, בחולים שטופלו כבר בקו אחד או יותר של TKI מדור שני ופיתחו עמידות או אי סבילות, הראה ששיעור התגובה לטיפול ב-Iclusig היה כ-60% לעומת 22-26% בלבד ב-TKI האחרים. נתונים אלה תומכים בכך שחולה שטופל כבר ב-TKI מדור שני ונכשל על טיפול זה, הסיכוי שיגיב ל-Iclusig גבוה בהרבה לעומת הסיכוי לתגובה בטיפול עם TKI אחר מדור שני{{הערה|שם=הערה6|Upton et al, Leukemia Research 39 (2015) 58-64}}.
(Chronic Myelogenic Leukemia) CML-
 
[ ן מאופיינת בשגשוג לא מבוקר של תאי דם I I לבנים במח העצם ובדם הפריפרי. המחלה מתחילה כמחלה כרונית ובהיעדר טיפול מתאים היא מהקדמת תוך שלוש עד חמש שנים מהשלב הכרוני הראשוני , דרך שלב ביניים (שלב מואץ
 
Accelerated phase) לצורה של לויקמיה חריפה
 
(שלב בלםטי). בשלבים המתקדמים נדרשים טיפולים אגרסיביים ובמרבית המקרים המחלה אינה ניתנת לריפוי'.
 
המחלה מהווה כ-15%-20% מכלל הלויקמיוה במבוגרים. ההיארעוה בישראל, בדומה לזו שבעולם, היא כ-1.6 חולים חדשים ל-100,000 איש בשנה. בישראל מאובחנים כל שנה ב-70 חולים וםה״כ יש מספר מצטבר של כ-700 חולי CML בארץ.
 
CML הינה מחלה הנגרמת כהוצאה משינוי גנטי אופייני בתאי הדם. השינוי מתבטא בחילוף של חומר גנטי בין כרומוזום 9 עליו נמצא הגן ABL וכרומוזום - 22 עליו נמצא הגן BCR. שינוי זה מכונה טרנסלוקציה 9:22. בהוצאה מכך נוצר כרומוזום בעל מבנה לא תקין עליו יושבים בסמיכות הגנים BCR-ABL (איור מס׳ 1). כרומוזום זה נקרא כרומוזום פילדלפיה, על שם המדינה בארה״ב שבה התבצע המחקר שהביא לגילויו בשבת 1960. הגנים BCR/ABL המצויים כעת בסמיכות זה לזה מקודדים ליצירת חלבון בשם BCR-ABL, שהינו אנזים מסוג טירוזין קינאז. אנזים זה גורם לשפעול תהליכי גדילה לא מבוקרת של האי דם לבנים, תהליך המביא בסופו לההפהחות הלויקמיה*. CML דיבה המחלה הממאירה הראשונה שבה פוענח הבסיס הגנטי הגורם להתפתחותה. דבר זה אפשר לראשונה פיתוח של טיפול ביולוגי החוסם ומדכא באופן ספציפי את פעילותו של האנזים הגורם להיווצרות המדלה. דהיינו, הטיפול 3-CML
 
AO
 
  
מבוסס על חסימת הפעילות הבלתי ממקרה של האנזים מסוג טירהין קינאז. אימטיניב (Glivec) תינה התרופה הראשונה שפותחה ממשפחת התרופות TKI. התרופה מאושרת משנת 2001 לטיפול קו ראשון בחולי CML. כיום מאושרות לשימוש גם התרופות נילוטיניב, דסטיניב ובוסוטניב, שהן תרופות מסוג TKI מדור שני. ייחודן של התרופות מדור שני שהן יעילות בחולים המפתחים עמידות לטיפול עקב התפתחות מוטציות באתר הטירוזין קינאז. לכל אחת מהתרופות פרופיל יעילות בנגד מוטציות אחרות וניתן להתאים את הטיפול בהתאם לסוג המוטציות שמתפתחות. יתרון נוסף של קבוצת התרופות TKI מדור שני הוא שניהן להשיג באמצעותן הגובה מהירה יותר בדיכוי המחלה ביחס
+
מינון התרופה שנבדק במחקר ה-PACE הוא 45 מ"ג (מיליגרם), אך גם במינונים התחלתיים של 30 מ"ג ו-15 מ"ג הושגה תגובה ציטוגנטית מג'ורית בשיעור דומה למינון הגבוה.
1GLIVEC-b.
+
{{ש}}בדומה ל-TKI מדור שני גם עם הטיפול ב-Iclusig נצפו תופעות לוואי בדרגות 3 ו-4 ובהן [[דלקת לבלב]] (Pancreatitis) בשיעור של 6% ו[[אנמיה]] ו[[טרומבוציטופניה|טרומבופניה]] (Thrombopenia) בשיעור של 2%. תופעות לוואי [[טרומבואמבוליזם|טרומבואמבוליות]] היו בשיעור גבוה יחסית (16%) והן נצפו במיוחד בחולים עם גורמי סיכון כגון [[יתר לחץ דם]], [[עישון]], [[סוכרת]], [[היפרליפידמיה|יתר שומנים בדם]] והיסטוריה של [[מחלות לב וכלי דם]].
על אף ההתקדמות הניכרת בטיפול 2-CML, הרי שכ-20% מהחולים המטופלים בקו ראשון ועוד ב-20% מהמטופלים בקווים מתקדמים TK1-a מפתחים עמידות לטיפול. רוב העמידויות נגרמות כתוצאה מהיווצרות מוטציות באתר הפעילות של הטירוזין קינאז. עד היום זוהו כ-70 מוטציות, כאשר רוב המוטציות מעוכבוה על ידי TKI-H מדור שנינ. מוטציה ייחודיה מסוג T3151 (החלפה של טריאונץ באיזולאוצץ באתר 315) הינה עמידה לכל סוגי TK1-n עד כה. ייחודו של ICLUSIG-H, שהוא TK1-n הראשון המעכב מוטציה זו,־.
+
{{ש}}לא נמצא הבדל בהישרדות הכוללת בין חולים שסבלו מתופעות לוואי טרומבואמבוליות לבין אלה שלא סבלו מתופעות אלו. נצפה קשר בין מינון התרופה לבין תופעות הלוואי. במרבית החולים שבהם מינון התרופה הורד עקב תופעות לוואי נשמרה התגובה לטיפול. עקב שיעור גבוה יחסית של תופעות לוואי טרומבואמבוליות קיימה המלצה לבצע סקירה מלאה של גורמי סיכון וסטטוס קרדיווסקולרי בחולים חדשים וכן לעקוב באופן הדוק אחר חולים המטופלים ב-Iclusig{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|1=Iclusig" Summary of Product Characteristics, 2014, available at: www.old.health.gov.il/units/pharmacy/ t rufot/i n d ex. a sp? sa f a=h}}
+
 
 +
Iclusig רשומה בישראל בהתוויה לחולי CML בכל שלבי המחלה, שלהם עמידות או אי סבילות ל-Sprycel או Tasigna או שאינם יכולים להמשיך טיפול ב-Glivec, וכן לכל החולים שפתחו מוטציה מסוג T315I. התרופה רשומה גם לחולי Ph+ ALL עמידים או בעלי אי סבילות ל-Sprycel או בעלי מוטציה T315I.
  
==ICLUSIG) Ponatinib) בחולי CML==
+
Iclusig מאושרת על ידי רשות התרופות האירופאית (EMEA{{כ}}, European Medicines Agency) ורשות המזון והתרופות האמריקאית (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration) לטיפול בחולי CML וחולי ALL עם כרומוזום פילדלפיה חיובי.
ICLUSIG פותחה באמצעים טכנולוגים מתקדמים במטרה להתגבר על מגוון המוטציות הידועות ^BCR-ABL. מחקרי פאזה ראשונה ושנייה של ICLUSIG נערכו בחולים שעברו קווי טיפול רבים ובחלקם נשאי המוטציה העמידה. המחקרים
 
פורסמו שניהם במגח New England Journal
 
4of Medicine. במחקרים נמצאו שיעורי הגובה והישרדות גבוהים, אף בהשוואה לתוצאות הטיפול כקווים מוקדמים יותר במחלה. מחקר 4PACE-n, מחקר הדגל של התרופה, נערך ב-499 חולים, מתוכם 270 חולי CML בשלב הכרוני, 85 בשלב המואץ ו-94 בשלב הבלסטי בולל חולי 128 .Ph+ ALL חולים היו נשאים של המוטציה T3151. בעת הכניסה למחקר מעל 90% מהחולים נכשלו ב-2 קווי טיפול קודמים לפחות ו-52% מהחולים בשלב הכרוני נכשלו כבר ב-3 קווי טיפול קודמים. חלק ניכר מהחולים בשלב המואץ והבלסטי נכשלו גם הם בשלושה קווי טיפול קודמים.
 
תגובה ציטוגנטית מג׳ורית הושגה ב-61% מהחולים שקיבלו ICLUSIG בקו שלישי וב-46% מהחולים בהם התתפה ניחנה כקו רביעי. הגובה ציטוגנטית מג׳ורית הושגה ב-70% מהחולים נושאי המוטציה T3151. הזמן החציוני להשגת הגובה ציטוגנטית מגיורית, המוגדרת בנסיגה של מעל 65% בכרומוזום פילדלפיה, היה מהיר ביותר ועמד על 2.8 חודשים בשלב הכרוני. במעקב חציוני של שנתיים שמרו 89% מהחולים על הגובה זו. תגובה מולקולרית מגיורית (ירידה של מעל 3 לוגים בגן BCR-ABL) הושגה ב-34% מהמקרים של חולים בקווי טיפול מתקדמים והזמן החציובי להשגת התגובה היה 5.5 חודשים. גם בחולי CML בשלב המואץ ובשלב הבלסטי הושגו תגובות ראויות לציון. הגובות המטולוגיות הושגו ב-61% ו-31% מהחולים בהתאמה ונשמרו לאורך זמן. מעקב ארוך טווח של מחקר PACE-n פורסם ASM האחרון (2014)S. במעקב חציוני של 34.8 חודשים, 83% מהחולים שמרו על תגובה ציטוגנטית וכן תגובה מולקולרית מגיורית, עם ירידה של עד 4-5 לוגים ברמת BCR-ABL-H בחלק מהחולים.
 
מחקר שהשווה את יעילות הטיפול iCLtrsiB-a לעומת TKI אחרים מדור שני, בחולים שטופלו כבר בקו אחד או יותר של TKI מדור שני ופיתחו עמידות או אי סבילות, הראה ששיעור התגובה לטיפול 1CLUS1G-a היה כ-60% לעומת -22% 26% בלבד 1־TKI האחרים. נתונים אלה תומכים בכך שחולה שטופל כבר D־TKI מדור שני ונכשל על טיפול זה, הסיכר שיגיב ICLUSIB-V גבוה בהרבה לעומת הסיכוי לתגובה בטיפול עם TKI אחר מדור שני6.
 
מינון התרופה שנבדק במחקר PACE-H הוא 45 מ׳יג, אך גם במינונים התחלתיים של 30 מ״ג ו-15 מ״ג הושגה תגובה ציטוגנטית מגו׳ריה בשיעור דומה למינון הגבוה. בדומה ?*-TKI מדור שני גם עם הטיפול ^ICLUSIB נצפו תופעות לוואי בדרגות 3 ו-4 ובעיהן פנקריאטיטיס בשיעור של 6% ואנמיה וטרומבופניה בשיעור של 2%. הופעות לוואי טרומבואמבוליות היו בשיעור גבוה יחסית (16%) והן נצפו במיוחד בחולים עם גורמי םיכק כגון יתר לחץ דם, עישון, סוכרת, יתר שומנים בדם והיסטוריה של מחלות לב וכלי דם. לא נמצא הבדל בהישרדות הכוללת בין חולים שסבלו מתופעות לוואי טרומבואמבוליות לבין אלה שלא סבלו מתופעות אלו. נצפה קשר בין מינון התרופה לבץ תופעות הלוואי. במרבית החולים שבהם מינון התרופה הורד עקב תופעות לוואי נשמרה התגובה לטיפול. עקב שיעור גבוה יחסית של הופעות לוואי טרומבואמבוליוה קיימה המלצה לבצע סקירה מלאה של גורמי סיכון וסטטוס קרדיווסקולרי בחולים חדשים וכן לעקוב באופן הדוק אחר חולים המטופלים 71CLUS1G-a. ICLUSIG רשומה בישראל בהתוויה לחולי CML בכל שלבי המחלה שלהם עמידות או אי סבילות לדסטיניב או נילוטוניב או שאינם יכולים להמשיך טיפול באימטיניב, וכן לכל החולים שפתחו מוטציה מסוג T3151- התרופה רשומה גם לחולי Ph+ ALL עמידים או בעלי אי סבילות לדסטיניב או בעלי מוטציה T3151.
 
ICLUSIG מאושרת על ידי EMEA-n (רשות התרופות האירופאית) FDAHTI (רשות המזון והתרופות האמריקאית) לטיפול בחולי CML וחולי ALL עם כרומוזום פילדלפיה חיובי.
 
ד״ר איתי לוי. מנהל המחלקה ההמטולוגית. המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, באר טבע
 
]רשימת מקומת}
 
1. Baccarani et al Blood. 2013 Aug 8:122(6)1872-84
 
2. Nowell P. The lournal of Clinical Investigation 2007:
 
117(8)2033-2035
 
3. Apperley J. lancet 2007 (8) 1018-1027
 
4. Cortes et al. N Engl J Med. 2013 7:369(191:1783-96.
 
5. Cortes et al Blood 2014(214) 21
 
6. Upton et al, Leukemia Research 39 (2015) 58-64
 
7. Iclusig" Summary of Product Characteristics, 2014, available at: www.old.health.gov.il/units/pharmacy/ t rufot/i n d ex. a sp? sa f a=h
 
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
שורה 74: שורה 67:
  
 
==קישורים חיצוניים==
 
==קישורים חיצוניים==
 +
 +
{{ייחוס|ד"ר איתי לוי. מנהל המחלקה ההמטולוגית. המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, באר שבע}}
  
 
[[קטגוריה: המטולוגיה]]
 
[[קטגוריה: המטולוגיה]]

גרסה אחרונה מ־09:27, 19 ביולי 2017


פונטיניב לטיפול בלוקמיה מיאלואידית כרונית קשה לטיפול
Ponatinib for the treatment of Chronic Myeloid Leukemia
CML.jpg
ICD-10 Chapter C 92.1
ICD-9 205.1
MeSH D015464
יוצר הערך ד"ר איתי לוי
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםלוקמיה מיאלואידית כרונית

לוקמיה מיאלואידית כרונית (CML‏, Chronic Myelogenic Leukemia) מאופיינת בשגשוג לא מבוקר של תאי דם לבנים במח העצם ובדם הפריפרי. המחלה מתחילה כמחלה כרונית ובהיעדר טיפול מתאים היא מתקדמת תוך שלוש עד חמש שנים מהשלב הכרוני הראשוני, דרך שלב ביניים (שלב מואץ - Accelerated phase) לצורה של לוקמיה חריפה (שלב בלסטי). בשלבים המתקדמים נדרשים טיפולים אגרסיביים ובמרבית המקרים המחלה אינה ניתנת לריפוי[1].

המחלה מהווה כ-15-20% מכלל הלוקמיות במבוגרים. ההיארעות בישראל, בדומה לזו שבעולם, היא כ-1.6 חולים חדשים ל-100,000 איש בשנה. בישראל מאובחנים כל שנה כ-70 חולים וסך הכל יש מספר מצטבר של כ-700 חולי CML בארץ.

CML היא מחלה הנגרמת כתוצאה משינוי גנטי אופייני בתאי הדם. השינוי מתבטא בחילוף של חומר גנטי בין כרומוזום 9 עליו נמצא הגן ABL וכרומוזום 22 עליו נמצא הגן BCR. שינוי זה מכונה טרנסלוקציה (Translocation) ‏9:22. כתוצאה מכך נוצר כרומוזום בעל מבנה לא תקין עליו יושבים בסמיכות הגנים BCR-ABL (איור מספר 1).


CML1.png


כרומוזום זה נקרא כרומוזום פילדלפיה, על שם המדינה בארה"ב שבה התבצע המחקר שהביא לגילויו בשנת 1960. הגנים BCR/ABL המצויים כעת בסמיכות זה לזה מקודדים ליצירת חלבון בשם BCR-ABL, שהינו אנזים מסוג טירוזין קינאז (Tyrosine kinase). אנזים זה גורם לשפעול תהליכי גדילה לא מבוקרת של תאי דם לבנים, תהליך המביא בסופו להתפתחות הלוקמיה[2].

CML היא המחלה הממאירה הראשונה שבה פוענח הבסיס הגנטי הגורם להתפתחותה. דבר זה אפשר לראשונה פיתוח של טיפול ביולוגי החוסם ומדכא באופן ספציפי את פעילותו של האנזים הגורם להיווצרות המחלה. דהיינו, הטיפול ב-CML מבוסס על חסימת הפעילות הבלתי מבוקרת של האנזים מסוג טירוזין קינאז.

Glivec‏ (Imatinib) היא התרופה הראשונה שפותחה ממשפחת התרופות מעכבות טירוזין קינאז (TKI‏, Tyrosine Kinase Inhibitor). התרופה מאושרת משנת 2001 לטיפול קו ראשון בחולי CML. כיום מאושרות לשימוש גם התרופות Tasigna‏ (Nilotinib),‏ Sprycel‏ (Dasatinib) ו-Bosulif‏ (Bosutinib), שהן תרופות מסוג TKI מדור שני. ייחודן של התרופות מדור שני שהן יעילות בחולים המפתחים עמידות לטיפול עקב התפתחות מוטציות באתר הטירוזין קינאז. לכל אחת מהתרופות פרופיל יעילות כנגד מוטציות אחרות וניתן להתאים את הטיפול בהתאם לסוג המוטציות שמתפתחות. יתרון נוסף של קבוצת התרופות TKI מדור שני הוא שניתן להשיג באמצעותן תגובה מהירה יותר בדיכוי המחלה ביחס ל-Glivec‏[1].

על אף ההתקדמות הניכרת בטיפול ב-CML, הרי שכ-20% מהחולים המטופלים בקו ראשון ועוד כ-20% מהמטופלים בקווים מתקדמים ב-TKI מפתחים עמידות לטיפול. רוב העמידויות נגרמות כתוצאה מהיווצרות מוטציות באתר הפעילות של הטירוזין קינאז. עד היום זוהו כ-70 מוטציות, כאשר רוב המוטציות מעוכבות על ידי ה-TKI מדור שני[3]. מוטציה ייחודית מסוג T315I (החלפה של טריאונין באיזולאוצין באתר 315) היא עמידה לכל סוגי ה-TKI עד כה. ייחודו של Iclusig‏ (Ponatinib - פונטיניב), שהוא ה-TKI הראשון המעכב מוטציה זו[4].

Iclusig‏ (Ponatinib) בחולי CML

טבלה 2: יעילות Iclusig בחוליCML בעלי כרומוזום פילדלפיה
Source: ASH proceedings, Cortes et al Blood 2014 (214) 21


Iclusig פותחה באמצעים טכנולוגים מתקדמים במטרה להתגבר על מגוון המוטציות הידועות ב-BCR-ABL. מחקרי פאזה ראשונה ושנייה של Iclusig נערכו בחולים שעברו קווי טיפול רבים ובחלקם נשאי המוטציה העמידה. המחקרים פורסמו שניהם במגזין New England Journal of Medicine[4]. במחקרים נמצאו שיעורי תגובה והישרדות גבוהים, אף בהשוואה לתוצאות הטיפול כקווים מוקדמים יותר במחלה.

מחקר ה-PACE‏[4], מחקר הדגל של התרופה, נערך ב-499 חולים, מתוכם 270 חולי CML בשלב הכרוני, 85 בשלב המואץ ו-94 בשלב הבלסטי כולל חולי לוקמיה לימפואידית חריפה המלווה בהפרעה בכרומוזום פילדלפיה (Ph+ ALL‏, Philadelphia chromosome Acute Lymphoblastic Leukemia). ‏128 חולים היו נשאים של המוטציה T315I. בעת הכניסה למחקר מעל 90% מהחולים נכשלו ב-2 קווי טיפול קודמים לפחות ו-52% מהחולים בשלב הכרוני נכשלו כבר ב-3 קווי טיפול קודמים. חלק ניכר מהחולים בשלב המואץ והבלסטי נכשלו גם הם בשלושה קווי טיפול קודמים.

תגובה ציטוגנטית מג'ורית (Major cytogenetic response) הושגה ב-61% מהחולים שקיבלו Iclusig בקו שלישי וב-46% מהחולים בהם התרופה ניתנה כקו רביעי. תגובה ציטוגנטית מג'ורית הושגה ב-70% מהחולים נושאי המוטציה T315I.

הזמן החציוני להשגת תגובה ציטוגנטית מג'ורית, המוגדרת כנסיגה של מעל 65% בכרומוזום פילדלפיה, היה מהיר ביותר ועמד על 2.8 חודשים בשלב הכרוני. במעקב חציוני של שנתיים שמרו 89% מהחולים על תגובה זו. תגובה מולקולרית מג'ורית (ירידה של מעל 3 לוגים בגן BCR-ABL) הושגה ב-34% מהמקרים של חולים בקווי טיפול מתקדמים והזמן החציוני להשגת התגובה היה 5.5 חודשים. גם בחולי CML בשלב המואץ ובשלב הבלסטי הושגו תגובות ראויות לציון. תגובות המטולוגיות הושגו ב-61% ו-31% מהחולים בהתאמה ונשמרו לאורך זמן.

מעקב ארוך טווח של מחקר ה-PACE פורסם ב-ASH בשנת 2014‏[5]. במעקב חציוני של 34.8 חודשים, 83% מהחולים שמרו על תגובה ציטוגנטית וכן תגובה מולקולרית מג'ורית, עם ירידה של עד 4-5 לוגים ברמת ה-BCR-ABL בחלק מהחולים.

מחקר שהשווה את יעילות הטיפול ב-Iclusig לעומת TKI אחרים מדור שני, בחולים שטופלו כבר בקו אחד או יותר של TKI מדור שני ופיתחו עמידות או אי סבילות, הראה ששיעור התגובה לטיפול ב-Iclusig היה כ-60% לעומת 22-26% בלבד ב-TKI האחרים. נתונים אלה תומכים בכך שחולה שטופל כבר ב-TKI מדור שני ונכשל על טיפול זה, הסיכוי שיגיב ל-Iclusig גבוה בהרבה לעומת הסיכוי לתגובה בטיפול עם TKI אחר מדור שני[6].

מינון התרופה שנבדק במחקר ה-PACE הוא 45 מ"ג (מיליגרם), אך גם במינונים התחלתיים של 30 מ"ג ו-15 מ"ג הושגה תגובה ציטוגנטית מג'ורית בשיעור דומה למינון הגבוה.
בדומה ל-TKI מדור שני גם עם הטיפול ב-Iclusig נצפו תופעות לוואי בדרגות 3 ו-4 ובהן דלקת לבלב (Pancreatitis) בשיעור של 6% ואנמיה וטרומבופניה (Thrombopenia) בשיעור של 2%. תופעות לוואי טרומבואמבוליות היו בשיעור גבוה יחסית (16%) והן נצפו במיוחד בחולים עם גורמי סיכון כגון יתר לחץ דם, עישון, סוכרת, יתר שומנים בדם והיסטוריה של מחלות לב וכלי דם.
לא נמצא הבדל בהישרדות הכוללת בין חולים שסבלו מתופעות לוואי טרומבואמבוליות לבין אלה שלא סבלו מתופעות אלו. נצפה קשר בין מינון התרופה לבין תופעות הלוואי. במרבית החולים שבהם מינון התרופה הורד עקב תופעות לוואי נשמרה התגובה לטיפול. עקב שיעור גבוה יחסית של תופעות לוואי טרומבואמבוליות קיימה המלצה לבצע סקירה מלאה של גורמי סיכון וסטטוס קרדיווסקולרי בחולים חדשים וכן לעקוב באופן הדוק אחר חולים המטופלים ב-Iclusig‏[7]

Iclusig רשומה בישראל בהתוויה לחולי CML בכל שלבי המחלה, שלהם עמידות או אי סבילות ל-Sprycel או Tasigna או שאינם יכולים להמשיך טיפול ב-Glivec, וכן לכל החולים שפתחו מוטציה מסוג T315I. התרופה רשומה גם לחולי Ph+ ALL עמידים או בעלי אי סבילות ל-Sprycel או בעלי מוטציה T315I.

Iclusig מאושרת על ידי רשות התרופות האירופאית (EMEA‏, European Medicines Agency) ורשות המזון והתרופות האמריקאית (FDA‏, Food and Drug Administration) לטיפול בחולי CML וחולי ALL עם כרומוזום פילדלפיה חיובי.

ביבליוגרפיה

  1. 1.0 1.1 Baccarani et al Blood. 2013 Aug 8:122(6)1872-84
  2. Nowell P. The lournal of Clinical Investigation 2007: 117(8)2033-2035
  3. Apperley J. lancet 2007 (8) 1018-1027
  4. 4.0 4.1 4.2 Cortes et al. N Engl J Med. 2013 7:369(191:1783-96.
  5. Cortes et al Blood 2014(214) 21
  6. Upton et al, Leukemia Research 39 (2015) 58-64
  7. Iclusig" Summary of Product Characteristics, 2014, available at: www.old.health.gov.il/units/pharmacy/ t rufot/i n d ex. a sp? sa f a=h

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר איתי לוי. מנהל המחלקה ההמטולוגית. המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, באר שבע