הבדלים בין גרסאות בדף "גנטיקה באפילפסיה - Genetics of epilepsy"
שורה 12: | שורה 12: | ||
}} | }} | ||
{{הרחבה|אפילפסיה}} | {{הרחבה|אפילפסיה}} | ||
− | ההנחה כי [[אפילפסיה]] | + | ההנחה כי [[אפילפסיה]] (Epilepsy) הינה מחלה המועברת בתורשה, קבלה חיזוק משמעותי במאה ה-19 כאשר החלו ליצור בתקופה זו מושבות סגורות של אנשים הסובלים מפרכוסים. גישה זו, קבלה ביטוי בחקיקה שאסרה על אנשים אלה להתחתן מחוץ למושבות ואסרה עליהם להביא ילדים לעולם. בחלק גדול של המקרים בוצע [[עיקור]] כפוי על אותם אנשים. אחרון החוקים שאסר על נישואיי חולים אפילפטיים הוסר בארצות הברית רק בשנת 1982. |
− | השינויים | + | השינויים החוקתיים, הם חלק משינוי הגישה למחלות האפילפטיות מתוך ההבנה, כי רק חלק קטן ממחלות אלו מועבר באופן גנטי (Genetic). רוב הפרכוסים הנם תופעות תסמיניות ותגובתיות לפגיעה מוחית כלשהי. |
− | המחקר | + | המחקר הראשון שהצביע בברור על תורשה גנטית של מחלה אפילפטית פורסם בשנת 1960 על ידי Metrakos & Metrakos. מאז מחקר זה, הלכה וגברה ההתעניינות בהיבטים הגנטיים של המחלות האפילפטיות. החידושים והטכניקות החדשות שהתפתחו בחקר הביולוגיה המולקולרית (Molecular biology), אפשרו לנו לבודד ולזהות מוטציות (Mutations) גנטיות ספציפיות המהוות תפקיד חשוב באטיולוגיה (Etiology) של מספר מחלות אפילפטיות. |
− | ערך זה יעסוק בארבעה היבטים של גנטיקה במחלות האפילפטיות: | + | '''ערך זה יעסוק בארבעה היבטים של גנטיקה במחלות האפילפטיות:''' |
− | # האתגר בביצוע מחקרים גנטיים של המחלות האפילפטיות. | + | # '''האתגר בביצוע מחקרים גנטיים של המחלות האפילפטיות.''' |
− | # העדות הקלינית לקיום מרכיב גנטי באטיולוגיה של מחלות אפילפטיות. | + | # '''העדות הקלינית לקיום מרכיב גנטי באטיולוגיה של מחלות אפילפטיות.''' |
− | # ההתפתחויות החדשות בגנטיקה מולקולרית של המחלות האפילפטיות. | + | # '''ההתפתחויות החדשות בגנטיקה מולקולרית של המחלות האפילפטיות.''' |
− | # כיוונים עתידיים במחקרים גנטיים. | + | # '''כיוונים עתידיים במחקרים גנטיים.''' |
==האתגר בביצוע מחקרים גנטיים של המחלות האפילפטיות== | ==האתגר בביצוע מחקרים גנטיים של המחלות האפילפטיות== | ||
− | + | טרם שקילת העדויות להמצאות מרכיב גנטי באטיולוגיה של המחלות האפילפטיות, יש צורך להבהיר את הידוע על טבען של מחלות אלה והבעיות הכרוכות בהערכה גנטית למצבים אלו. ההפרעה האידיאלית למחקר גנטי היא פגיעה ספציפית המופיעה בלידה. התמונה הקלינית אינה משתנה לאורך החיים, אינה משתנה על ידי תנאים סביבתיים וקיימת בכל אותם חולים הנושאים גן (Gene) זה. בהפרעה אידיאלית לא יחולו מוטציות ספונטניות חדשות רבות בתוך משפחות. | |
− | מעט מאד תסמונות גנטיות עונות על כל | + | מעט מאד תסמונות גנטיות עונות על כל המאפיינים האלו, לדוגמא ה[[Huntington's disease|מחלה על שם Huntington]]. לעומתם, אף אחת מן המחלות והתסמונות האפילפטיות אינה מתנהגת בצורה זו. רוב החולים באפילפסיה סובלים מתסמונות נרכשות. רק כשליש מהילדים וחמישית מהמבוגרים הסובלים מאפילפסיה, מציגים מחלה ראשונית (על רקע גנטי). |
− | אצל חלק גדול מהחולים הסובלים ממחלה ראשונית על רקע גנטי, קיימת חדירות משתנה של הגן | + | אצל חלק גדול מהחולים הסובלים ממחלה ראשונית על רקע גנטי, קיימת חדירות משתנה של הגן [עובדה המשנה את ההתבטאות הפנוטיפית (Phenotypic) של אותו גנוטיפ (Genotype)]. |
− | זיהוי של אפילפסיה במבוגר תהיה בעייתית (כאשר בודקים משפחה שלמה) במידה והאפילפסיה מוגבלת לגיל הרך, כמו במקרי אבסנס של גיל הילדות, שבהם קשה מאד לקבל אנמנזה על בני משפחה מבוגרים נוספים שחלו במחלה בילדותם. לחלק | + | '''זיהוי של אפילפסיה במבוגר תהיה בעייתית (כאשר בודקים משפחה שלמה) במידה והאפילפסיה מוגבלת לגיל הרך, כמו במקרי אבסנס (Absence) של גיל הילדות, שבהם קשה מאד לקבל אנמנזה (Anamnesis, History) על בני משפחה מבוגרים נוספים שחלו במחלה בילדותם. לחלק מהתסמונות האפילפטיות, ישנה נטייה גבוהה למוטציות ספונטניות חדשות. משך המחלה יכול גם להציג התבטאות פנוטיפית שונה לגבי אותה מחלה. במצבים של מחלה אפילפטית ממושכת, עם שליטה לא טובה בפרכוסים תרופות, הרי שניתן יהיה לראות את ההתבטאות הפנוטיפית המלאה של המחלה.''' |
− | אחת הבעיות הגדולות במחקר גנטי של המחלות האפילפטיות, נובעת מהעובדה כי לא מדובר במחלה אחת, אלא במחלות עם אטיולוגיות ופרוגנוזות | + | אחת הבעיות הגדולות במחקר גנטי של המחלות האפילפטיות, נובעת מהעובדה כי לא מדובר במחלה אחת, אלא במחלות עם אטיולוגיות ופרוגנוזות (Prognosis) שונות בין מחלה למחלה. לא תמיד ברור באם אין חפיפה בין מספר סוגים של תסמונות אפילפטיות הדומות אחת לשניה, אך אינן זהות. |
− | קשה להחליט בין קבוצות של | + | קשה להחליט בין קבוצות של תסמינים, בשאלה האם לאחד אותם לתסמונת אחת או לחלקם למספר תסמונות הדומות בהתבטאותן הפנוטיפית זה לזה. |
− | קיימת חשיבות מרובה בביצוע מחקרים גנטיים להסתמנות הקלינית של כל | + | קיימת חשיבות מרובה בביצוע מחקרים גנטיים להסתמנות הקלינית של כל תסמונת ותסמונת ולפרטים הקטנים כגון צורת הפרכוס, משך הפרכוס, זמן התחלתו וצורתו, החשובים לקביעת הפנוטיפ הספציפי של כל תסמונת. |
− | מחקרים אשר הקיפו אוכלוסיות גדולות ניסו לאמוד באופן כמותי את גורמי הסיכון הגנטיים להתפתחות מחלות אפילפטיות, נתקלו בקשיים | + | מחקרים אשר הקיפו אוכלוסיות גדולות ניסו לאמוד באופן כמותי את גורמי הסיכון הגנטיים להתפתחות מחלות אפילפטיות, נתקלו בקשיים שיטתיים גדולים. Anderson & Hauser ({{כ}}1986) - הציעו כי חוסר העקביות במסקנות שהוצעו ממחקרים על אוכלוסיות חולים באפילפסיה נבעו מהקשיים הבאים: |
− | # קשיים בהגדרת האפילפסיה במבוגרים וקרובי משפחה שאינם חולים במחלות המתבטאות בגיל הילדות | + | # קשיים בהגדרת האפילפסיה במבוגרים וקרובי משפחה שאינם חולים במחלות המתבטאות בגיל הילדות |
− | # מעט מאד מידע נאסף על קרובי משפחה שאינם חולים | + | # מעט מאד מידע נאסף על קרובי משפחה שאינם חולים |
− | # חוסר יכולת לבדוק אוכלוסייה בת השוואה לשם ביקורת | + | # חוסר יכולת לבדוק אוכלוסייה בת השוואה לשם ביקורת |
− | ==עדויות קליניות לתרומה גנטית להתפתחות | + | ==עדויות קליניות לתרומה גנטית להתפתחות תסמונות אפילפטיות== |
− | למרות המגבלות הרבות | + | למרות המגבלות הרבות שהובאו למעלה, הרי שעדויות רבות מחזקות ותומכות במרכיב גנטי לאטיולוגיה של תסמונות אפילפטיות. הדבר נכון במיוחד לגבי אפילפסיות ראשוניות כלליות, אפילפסיות חלקיות של הילדות ולגבי חלק מהתסמונות הסימפטומטיות החלקיים. |
− | בוצעו מספר מחקרים | + | בוצעו מספר מחקרים כדי לנסות ולקבוע את שיעורי ההיארעות של מקרי האפילפסיה בקרובי משפחה לחולים הסובלים מאפילפסיה. שעורי ההיארעות שנמצאו היו בין 8-1.3 אחוזים באפילפסיות אידיופתיות (Idiopathic) ו-15-0.5 אחוזים באפילפסיות תסמיניות, כתלות במבצעי המחקר. |
− | רוב המחקרים מצביעים על שכיחות נמוכה יותר בבני משפחה לחולים הסובלים מאפילפסיות | + | רוב המחקרים מצביעים על שכיחות נמוכה יותר בבני משפחה לחולים הסובלים מאפילפסיות תסמיניות בהשוואה לאלה הסובלים מאפילפסיות אידיופתיות. שיעורי הההיארעות בקרובי משפחה, בקבוצות הביקורת בניסויים אלה, הייתה מחצית האחוז. התוצאות מצביעות על שיעורי ההיארעות גבוהים במשפחות בהן חלו אחד או יותר מבני משפחה, באפילפסיה אידיופתית. עלייה זו בשיעורי ההיארעות אינה מתאימה לצפוי בהתבטאות של גן דומיננטי (Dominant) בעל חדירות מלאה, בתורשה בין בני משפחה מדרגה ראשונה. |
− | במספר דיווחים נרשמו שיעורי | + | במספר דיווחים נרשמו שיעורי היארעות של מחלות אפילפטיות, הנעים בין 29.7-3.5 אחוזים במשפחות בהן דווח על מספר בני משפחה חולים. ברוב המחקרים מדובר באפילפסיות תסמיניות. |
− | אחד המחקרים הגדולים ביותר | + | אחד המחקרים הגדולים ביותר שבוצע בכדי להעריך את ההשפעה הגנטית על התפתחות אפילפסיה חלקית, נערך כחלק ממחקר פרוספקטיבי (Prospective) גדול שבדק רעילות של [[T:antiepileptic|תרופות אנטיאפילפטיות]] (Antiepileptic) בחולים מבוגרים שסבלו מאפילפסיה חלקית תסמינית (Mattson ב-1985). בשנת 1989 תואר על ידי Treiman המרכיב הגנטי של עבודה זו. |
− | המחקר הקיף 612 חולים, מהם 87 | + | המחקר הקיף 612 חולים, מהם 87 אחוזים גברים. 351 מהם סבלו מפרכוסים משניים כלליים טונים-קלונים (Tonic-clonic){{כ}}, 200 סבלו מפרכוסים חלקיים מורכבים ו-61 סבלו מפרכוסים חלקיים פשוטים. 34 אחוזים מהחולים החלו לסבול מהתקפים אפילפטיים לאחר חבלה, ב-14 אחוזים מהמקרים הפרכוסים החלו לאחר [[CVA|מאורע מוחי]] (Cerebrovascular), ב-18 אחוזים מהם נמצא גורם לפרכוסים וב-34 אחוזים הנותרים, לא נמצאה אטיולוגיה. |
− | ל-27.7 | + | ל-27.7 אחוזים מתוך 612 החולים, היו קרובי משפחה מדרגה ראשונה או שנייה שסבלו מפרכוסים. ל-9.2 אחוזים מכלל החולים, היה ילד אחד או יותר שסבלו מפרכוסים. |
− | כארבע שנים לאחר פרסום העבודה המקורית | + | כארבע שנים לאחר פרסום העבודה המקורית שפורסמה על ידי Treiman בשנת 1989, בוצעו מבחנים סטטיסטיים ובהם נמצא שהורים או בני משפחה של חולים הסובלים מאפילפסיה חלקית תסמיניתית, הסובלים מפרכוסים אף הם, מהווים מדד טוב לקשר גנטי בהתפתחות אפילפסיות מסוג זה. |
− | התמיכה החזקה ביותר לתורשה הגנטית של אפילפסיות, הושגה במחקרים שבוצעו על תאומים. בתאומים זהים, אצלם הגנוטיפ זהה לחלוטין, ובתאומים דיזיגוטיים, אצלם הגנוטיפ דומה כמו בין שני אחים לא תאומים. נמצאה התאמה חזקה הרבה יותר בהתפתחות מחלות אפילפטיות בין תאומים זהים מאשר אצל התאומים לא זהים. התאמה המצביעה בבירור על הקשר הגנטי החזק בהעברה גנטית של מחלות אפילפטיות. | + | התמיכה החזקה ביותר לתורשה הגנטית של אפילפסיות, הושגה במחקרים שבוצעו על תאומים. בתאומים זהים, אצלם הגנוטיפ זהה לחלוטין, ובתאומים דיזיגוטיים (Dizygotic), אצלם הגנוטיפ דומה כמו בין שני אחים לא תאומים. נמצאה התאמה חזקה הרבה יותר בהתפתחות מחלות אפילפטיות בין תאומים זהים מאשר אצל התאומים לא זהים. התאמה המצביעה בבירור על הקשר הגנטי החזק בהעברה גנטית של מחלות אפילפטיות. |
==גנטיקה מולקולרית של מחלות פרכוסיות== | ==גנטיקה מולקולרית של מחלות פרכוסיות== | ||
− | חלק גדול מההתקדמות הניכרת שהושגה בשנים האחרונות בגנטיקה מולקולרית, מקורה בפתוח טכנולוגיות חדשות המאפשרות לאתר ולמצוא בקלות רבה יותר פגיעות נקודתיות בגנום האנושי. המטרות העיקריות של הגנטיקה המולקולרית הן לאתר גן אחד או יותר, האחראים למחלה הגנטית ולהבין את המנגנון בו גורמת המוטציה הגנטית להפרעה בתפקוד התקין. השלבים בבידוד הגן כרוכים בשיבוט אזורים מסוימים בגנים ומיפויים בצורה מדויקת, כך שבכל חלק וחלק נדע את מבנהו ותפקידו. מיפוי הגנים הפך בשנים האחרונות לפריצת הדרך בעבודתם של הגנטיקאים בהבנת המנגנון של מחלות גנטיות. | + | חלק גדול מההתקדמות הניכרת שהושגה בשנים האחרונות בגנטיקה מולקולרית, מקורה בפתוח טכנולוגיות חדשות המאפשרות לאתר ולמצוא בקלות רבה יותר פגיעות נקודתיות בגנום האנושי (Human genome). המטרות העיקריות של הגנטיקה המולקולרית הן לאתר גן אחד או יותר, האחראים למחלה הגנטית ולהבין את המנגנון בו גורמת המוטציה הגנטית להפרעה בתפקוד התקין. השלבים בבידוד הגן כרוכים בשיבוט אזורים מסוימים בגנים ומיפויים בצורה מדויקת, כך שבכל חלק וחלק נדע את מבנהו ותפקידו. מיפוי הגנים הפך בשנים האחרונות לפריצת הדרך בעבודתם של הגנטיקאים בהבנת המנגנון של מחלות גנטיות. |
− | התהליך בו בודקים את העברתו של הגן הפגוע, | + | התהליך בו בודקים את העברתו של הגן הפגוע, במחלות בעלות תורשה גנטית, מבוצע על ידי מציאת גן ידוע המשמש אותנו כסמן גנטי ובדיקת העברת חלקים הסמוכים אליו. הסמן חייב להיות קרוב מאד לאזור אותו רוצים לבדוק, כדי שבשעת הרקומבינציה (Recombination), לא תבוצע הפרדה אקראית. |
− | ניתן לומר כי הגנים מועברים יחדיו, כאשר מוציאים צימוד של מספר גנים, בכמות העולה על הצפוי להתקבל בצורה אקראית ( | + | ניתן לומר כי הגנים מועברים יחדיו, כאשר מוציאים צימוד של מספר גנים, בכמות העולה על הצפוי להתקבל בצורה אקראית (Cosegregate). בדיקות להעברה של גנים מוצמדים, תורמות בהבנה של מבנה הגן האפשרי המועבר בתורשה מהורה לילדו, כאשר בודקים את רצפי הגנים האפשריים שהועברו מדור לדור. |
− | הקשר בין גנים נקבע | + | הקשר בין גנים נקבע על ידי Logarithm, הסיכויים לקשר בין שני גנים, אשר הוא למעשה, ה-Logarithm של הסיכויים למציאת שני אללים (Alleles) ידועים אשר היו קשורים קרוב על אותו Chromosome והושוו לסיכוי מציאת אותו רצף כאשר שני האללים לא היו קשורים. כאשר צורת ההעברה של המחלה ידועה, דומיננטי או רצסיבי (Recessive), הרי שהוכחת הרצף מחייבת השגת Logarithm של 3 (אחד לאלף) לפחות, (כאשר מתקבלת תוצאה של Logarithm של 2, הרי שזו הוכחה כי 2 הגנים אינם קשורים האחד לשני). |
ניתן לראות כי קיימת חשיבות רבה במציאת סמנים גנטיים ידועים לאורך הגנום כולו. עד היום, מספרם של הסמנים הגנטיים מוגבל. מציאת סמנים נוספים תספק מידע רב יותר על העברת רצפים גנטיים. למעשה, יש צורך במינימום של 85 סמנים גנטיים המפוזרים באופן שווה בגנום, כדי שנוכל להגדיר בצורה טובה את העברת הרצפים הגנטיים. | ניתן לראות כי קיימת חשיבות רבה במציאת סמנים גנטיים ידועים לאורך הגנום כולו. עד היום, מספרם של הסמנים הגנטיים מוגבל. מציאת סמנים נוספים תספק מידע רב יותר על העברת רצפים גנטיים. למעשה, יש צורך במינימום של 85 סמנים גנטיים המפוזרים באופן שווה בגנום, כדי שנוכל להגדיר בצורה טובה את העברת הרצפים הגנטיים. | ||
שורה 86: | שורה 86: | ||
===אפילפסיה מיוקלונית של גיל הנעורים ([[JME - Juvenile Myoclonic Epilepsy]])=== | ===אפילפסיה מיוקלונית של גיל הנעורים ([[JME - Juvenile Myoclonic Epilepsy]])=== | ||
− | אפילפסיה משפחתית המאופיינת ב[[התקפים מיוקלוניים בזמן התעוררות]], ב[[התקפי אבסנס]], ב[[התקפים טוניים-קלוניים]] וב[[התקפים קלוניים-טוניים-קלוניים]]. שיעור | + | אפילפסיה משפחתית המאופיינת ב[[התקפים מיוקלוניים בזמן התעוררות]], ב[[התקפי אבסנס]], ב[[התקפים טוניים-קלוניים]] וב[[התקפים קלוניים-טוניים-קלוניים]]. שיעור ההיארעות המכסימלי בגיל ההתבגרות עם פגיעה שווה בזכרים ונקבות. |
Greenberg & Coworkers, 1988 - אתרו את הגן המוטנטי בזרוע הקצרה של כרומוזום מספר 6. | Greenberg & Coworkers, 1988 - אתרו את הגן המוטנטי בזרוע הקצרה של כרומוזום מספר 6. | ||
שורה 105: | שורה 105: | ||
מחלה זו תוארה לראשונה ע"י Unverlicht (1891) וע"י Lundborg (1903). המחלה נודעה גם בשם [[פרכוסים מיוקלוניים בלטיים]], בשל שכיחות גבוהה סביב הים הבלטי ובארה"ב. תסמונת נוספת, דומה מאוד לתסמונת זו, תוארה ע"י Ramsay Hunt - מחלה זו שכיחה יותר באגן הים התיכון. | מחלה זו תוארה לראשונה ע"י Unverlicht (1891) וע"י Lundborg (1903). המחלה נודעה גם בשם [[פרכוסים מיוקלוניים בלטיים]], בשל שכיחות גבוהה סביב הים הבלטי ובארה"ב. תסמונת נוספת, דומה מאוד לתסמונת זו, תוארה ע"י Ramsay Hunt - מחלה זו שכיחה יותר באגן הים התיכון. | ||
− | קרוב לודאי כי שתי המחלות הנ"ל הן התבטאות למוטציות שונות על אותו לוקוס בגנום. שיעור | + | קרוב לודאי כי שתי המחלות הנ"ל הן התבטאות למוטציות שונות על אותו לוקוס בגנום. שיעור ההיארעות המכסימלי בגילאי 6-15 שנים, התסמונת מאופיינת בפרכוסים מיוקלוניים, טוניים-קלוניים, ירידה אינטלקטואלית פרוגרסיבית, חוסר יציבות נפשית, טרמור ואטקסיה בהתקדמות המחלה. המחלה מועברת בצורה אוטוזומלית רצסיבית ומיקום הגן הפגוע נמצא כל כרומוזום מספר 21 (ראה פרק 15). |
===אפילפסיות העתידות להיות ממופות בעתיד הקרוב:=== | ===אפילפסיות העתידות להיות ממופות בעתיד הקרוב:=== |
גרסה מ־19:06, 31 באוגוסט 2018
אפילפסיה וגנטיקה | ||
---|---|---|
Genetics of epilespy | ||
ICD-10 | Chapter M 76.5 | |
ICD-9 | 726.64 | |
יוצר הערך | ד"ר מיקי דובלין | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אפילפסיה
ההנחה כי אפילפסיה (Epilepsy) הינה מחלה המועברת בתורשה, קבלה חיזוק משמעותי במאה ה-19 כאשר החלו ליצור בתקופה זו מושבות סגורות של אנשים הסובלים מפרכוסים. גישה זו, קבלה ביטוי בחקיקה שאסרה על אנשים אלה להתחתן מחוץ למושבות ואסרה עליהם להביא ילדים לעולם. בחלק גדול של המקרים בוצע עיקור כפוי על אותם אנשים. אחרון החוקים שאסר על נישואיי חולים אפילפטיים הוסר בארצות הברית רק בשנת 1982.
השינויים החוקתיים, הם חלק משינוי הגישה למחלות האפילפטיות מתוך ההבנה, כי רק חלק קטן ממחלות אלו מועבר באופן גנטי (Genetic). רוב הפרכוסים הנם תופעות תסמיניות ותגובתיות לפגיעה מוחית כלשהי.
המחקר הראשון שהצביע בברור על תורשה גנטית של מחלה אפילפטית פורסם בשנת 1960 על ידי Metrakos & Metrakos. מאז מחקר זה, הלכה וגברה ההתעניינות בהיבטים הגנטיים של המחלות האפילפטיות. החידושים והטכניקות החדשות שהתפתחו בחקר הביולוגיה המולקולרית (Molecular biology), אפשרו לנו לבודד ולזהות מוטציות (Mutations) גנטיות ספציפיות המהוות תפקיד חשוב באטיולוגיה (Etiology) של מספר מחלות אפילפטיות.
ערך זה יעסוק בארבעה היבטים של גנטיקה במחלות האפילפטיות:
- האתגר בביצוע מחקרים גנטיים של המחלות האפילפטיות.
- העדות הקלינית לקיום מרכיב גנטי באטיולוגיה של מחלות אפילפטיות.
- ההתפתחויות החדשות בגנטיקה מולקולרית של המחלות האפילפטיות.
- כיוונים עתידיים במחקרים גנטיים.
האתגר בביצוע מחקרים גנטיים של המחלות האפילפטיות
טרם שקילת העדויות להמצאות מרכיב גנטי באטיולוגיה של המחלות האפילפטיות, יש צורך להבהיר את הידוע על טבען של מחלות אלה והבעיות הכרוכות בהערכה גנטית למצבים אלו. ההפרעה האידיאלית למחקר גנטי היא פגיעה ספציפית המופיעה בלידה. התמונה הקלינית אינה משתנה לאורך החיים, אינה משתנה על ידי תנאים סביבתיים וקיימת בכל אותם חולים הנושאים גן (Gene) זה. בהפרעה אידיאלית לא יחולו מוטציות ספונטניות חדשות רבות בתוך משפחות.
מעט מאד תסמונות גנטיות עונות על כל המאפיינים האלו, לדוגמא המחלה על שם Huntington. לעומתם, אף אחת מן המחלות והתסמונות האפילפטיות אינה מתנהגת בצורה זו. רוב החולים באפילפסיה סובלים מתסמונות נרכשות. רק כשליש מהילדים וחמישית מהמבוגרים הסובלים מאפילפסיה, מציגים מחלה ראשונית (על רקע גנטי). אצל חלק גדול מהחולים הסובלים ממחלה ראשונית על רקע גנטי, קיימת חדירות משתנה של הגן [עובדה המשנה את ההתבטאות הפנוטיפית (Phenotypic) של אותו גנוטיפ (Genotype)].
זיהוי של אפילפסיה במבוגר תהיה בעייתית (כאשר בודקים משפחה שלמה) במידה והאפילפסיה מוגבלת לגיל הרך, כמו במקרי אבסנס (Absence) של גיל הילדות, שבהם קשה מאד לקבל אנמנזה (Anamnesis, History) על בני משפחה מבוגרים נוספים שחלו במחלה בילדותם. לחלק מהתסמונות האפילפטיות, ישנה נטייה גבוהה למוטציות ספונטניות חדשות. משך המחלה יכול גם להציג התבטאות פנוטיפית שונה לגבי אותה מחלה. במצבים של מחלה אפילפטית ממושכת, עם שליטה לא טובה בפרכוסים תרופות, הרי שניתן יהיה לראות את ההתבטאות הפנוטיפית המלאה של המחלה.
אחת הבעיות הגדולות במחקר גנטי של המחלות האפילפטיות, נובעת מהעובדה כי לא מדובר במחלה אחת, אלא במחלות עם אטיולוגיות ופרוגנוזות (Prognosis) שונות בין מחלה למחלה. לא תמיד ברור באם אין חפיפה בין מספר סוגים של תסמונות אפילפטיות הדומות אחת לשניה, אך אינן זהות.
קשה להחליט בין קבוצות של תסמינים, בשאלה האם לאחד אותם לתסמונת אחת או לחלקם למספר תסמונות הדומות בהתבטאותן הפנוטיפית זה לזה.
קיימת חשיבות מרובה בביצוע מחקרים גנטיים להסתמנות הקלינית של כל תסמונת ותסמונת ולפרטים הקטנים כגון צורת הפרכוס, משך הפרכוס, זמן התחלתו וצורתו, החשובים לקביעת הפנוטיפ הספציפי של כל תסמונת.
מחקרים אשר הקיפו אוכלוסיות גדולות ניסו לאמוד באופן כמותי את גורמי הסיכון הגנטיים להתפתחות מחלות אפילפטיות, נתקלו בקשיים שיטתיים גדולים. Anderson & Hauser (1986) - הציעו כי חוסר העקביות במסקנות שהוצעו ממחקרים על אוכלוסיות חולים באפילפסיה נבעו מהקשיים הבאים:
- קשיים בהגדרת האפילפסיה במבוגרים וקרובי משפחה שאינם חולים במחלות המתבטאות בגיל הילדות
- מעט מאד מידע נאסף על קרובי משפחה שאינם חולים
- חוסר יכולת לבדוק אוכלוסייה בת השוואה לשם ביקורת
עדויות קליניות לתרומה גנטית להתפתחות תסמונות אפילפטיות
למרות המגבלות הרבות שהובאו למעלה, הרי שעדויות רבות מחזקות ותומכות במרכיב גנטי לאטיולוגיה של תסמונות אפילפטיות. הדבר נכון במיוחד לגבי אפילפסיות ראשוניות כלליות, אפילפסיות חלקיות של הילדות ולגבי חלק מהתסמונות הסימפטומטיות החלקיים.
בוצעו מספר מחקרים כדי לנסות ולקבוע את שיעורי ההיארעות של מקרי האפילפסיה בקרובי משפחה לחולים הסובלים מאפילפסיה. שעורי ההיארעות שנמצאו היו בין 8-1.3 אחוזים באפילפסיות אידיופתיות (Idiopathic) ו-15-0.5 אחוזים באפילפסיות תסמיניות, כתלות במבצעי המחקר.
רוב המחקרים מצביעים על שכיחות נמוכה יותר בבני משפחה לחולים הסובלים מאפילפסיות תסמיניות בהשוואה לאלה הסובלים מאפילפסיות אידיופתיות. שיעורי הההיארעות בקרובי משפחה, בקבוצות הביקורת בניסויים אלה, הייתה מחצית האחוז. התוצאות מצביעות על שיעורי ההיארעות גבוהים במשפחות בהן חלו אחד או יותר מבני משפחה, באפילפסיה אידיופתית. עלייה זו בשיעורי ההיארעות אינה מתאימה לצפוי בהתבטאות של גן דומיננטי (Dominant) בעל חדירות מלאה, בתורשה בין בני משפחה מדרגה ראשונה.
במספר דיווחים נרשמו שיעורי היארעות של מחלות אפילפטיות, הנעים בין 29.7-3.5 אחוזים במשפחות בהן דווח על מספר בני משפחה חולים. ברוב המחקרים מדובר באפילפסיות תסמיניות.
אחד המחקרים הגדולים ביותר שבוצע בכדי להעריך את ההשפעה הגנטית על התפתחות אפילפסיה חלקית, נערך כחלק ממחקר פרוספקטיבי (Prospective) גדול שבדק רעילות של תרופות אנטיאפילפטיות (Antiepileptic) בחולים מבוגרים שסבלו מאפילפסיה חלקית תסמינית (Mattson ב-1985). בשנת 1989 תואר על ידי Treiman המרכיב הגנטי של עבודה זו.
המחקר הקיף 612 חולים, מהם 87 אחוזים גברים. 351 מהם סבלו מפרכוסים משניים כלליים טונים-קלונים (Tonic-clonic), 200 סבלו מפרכוסים חלקיים מורכבים ו-61 סבלו מפרכוסים חלקיים פשוטים. 34 אחוזים מהחולים החלו לסבול מהתקפים אפילפטיים לאחר חבלה, ב-14 אחוזים מהמקרים הפרכוסים החלו לאחר מאורע מוחי (Cerebrovascular), ב-18 אחוזים מהם נמצא גורם לפרכוסים וב-34 אחוזים הנותרים, לא נמצאה אטיולוגיה.
ל-27.7 אחוזים מתוך 612 החולים, היו קרובי משפחה מדרגה ראשונה או שנייה שסבלו מפרכוסים. ל-9.2 אחוזים מכלל החולים, היה ילד אחד או יותר שסבלו מפרכוסים.
כארבע שנים לאחר פרסום העבודה המקורית שפורסמה על ידי Treiman בשנת 1989, בוצעו מבחנים סטטיסטיים ובהם נמצא שהורים או בני משפחה של חולים הסובלים מאפילפסיה חלקית תסמיניתית, הסובלים מפרכוסים אף הם, מהווים מדד טוב לקשר גנטי בהתפתחות אפילפסיות מסוג זה.
התמיכה החזקה ביותר לתורשה הגנטית של אפילפסיות, הושגה במחקרים שבוצעו על תאומים. בתאומים זהים, אצלם הגנוטיפ זהה לחלוטין, ובתאומים דיזיגוטיים (Dizygotic), אצלם הגנוטיפ דומה כמו בין שני אחים לא תאומים. נמצאה התאמה חזקה הרבה יותר בהתפתחות מחלות אפילפטיות בין תאומים זהים מאשר אצל התאומים לא זהים. התאמה המצביעה בבירור על הקשר הגנטי החזק בהעברה גנטית של מחלות אפילפטיות.
גנטיקה מולקולרית של מחלות פרכוסיות
חלק גדול מההתקדמות הניכרת שהושגה בשנים האחרונות בגנטיקה מולקולרית, מקורה בפתוח טכנולוגיות חדשות המאפשרות לאתר ולמצוא בקלות רבה יותר פגיעות נקודתיות בגנום האנושי (Human genome). המטרות העיקריות של הגנטיקה המולקולרית הן לאתר גן אחד או יותר, האחראים למחלה הגנטית ולהבין את המנגנון בו גורמת המוטציה הגנטית להפרעה בתפקוד התקין. השלבים בבידוד הגן כרוכים בשיבוט אזורים מסוימים בגנים ומיפויים בצורה מדויקת, כך שבכל חלק וחלק נדע את מבנהו ותפקידו. מיפוי הגנים הפך בשנים האחרונות לפריצת הדרך בעבודתם של הגנטיקאים בהבנת המנגנון של מחלות גנטיות.
התהליך בו בודקים את העברתו של הגן הפגוע, במחלות בעלות תורשה גנטית, מבוצע על ידי מציאת גן ידוע המשמש אותנו כסמן גנטי ובדיקת העברת חלקים הסמוכים אליו. הסמן חייב להיות קרוב מאד לאזור אותו רוצים לבדוק, כדי שבשעת הרקומבינציה (Recombination), לא תבוצע הפרדה אקראית.
ניתן לומר כי הגנים מועברים יחדיו, כאשר מוציאים צימוד של מספר גנים, בכמות העולה על הצפוי להתקבל בצורה אקראית (Cosegregate). בדיקות להעברה של גנים מוצמדים, תורמות בהבנה של מבנה הגן האפשרי המועבר בתורשה מהורה לילדו, כאשר בודקים את רצפי הגנים האפשריים שהועברו מדור לדור.
הקשר בין גנים נקבע על ידי Logarithm, הסיכויים לקשר בין שני גנים, אשר הוא למעשה, ה-Logarithm של הסיכויים למציאת שני אללים (Alleles) ידועים אשר היו קשורים קרוב על אותו Chromosome והושוו לסיכוי מציאת אותו רצף כאשר שני האללים לא היו קשורים. כאשר צורת ההעברה של המחלה ידועה, דומיננטי או רצסיבי (Recessive), הרי שהוכחת הרצף מחייבת השגת Logarithm של 3 (אחד לאלף) לפחות, (כאשר מתקבלת תוצאה של Logarithm של 2, הרי שזו הוכחה כי 2 הגנים אינם קשורים האחד לשני).
ניתן לראות כי קיימת חשיבות רבה במציאת סמנים גנטיים ידועים לאורך הגנום כולו. עד היום, מספרם של הסמנים הגנטיים מוגבל. מציאת סמנים נוספים תספק מידע רב יותר על העברת רצפים גנטיים. למעשה, יש צורך במינימום של 85 סמנים גנטיים המפוזרים באופן שווה בגנום, כדי שנוכל להגדיר בצורה טובה את העברת הרצפים הגנטיים.
השיטה השנייה המקובלת כיוםהיא מיפוי אלקטרו כרומטוגרפי של קטעי D.N.Aשנלקחו מחולים במחלה גנטית, להם נעשה מיפוי מראש, והשוואתו למיפוי כרומטוגרפי מאנשים בריאים. שינוי נראה לעיןבמיפוי הגנטי, יכול להצביע על מיקום מדויק של הפגיעה הגנטית. הטכניקה משתמשת באנזימי רסטריקציה, הידועים כקוטעי רצפים קבועים או של בסיסים קבועים.
המיפוי הגנטינעשה בעזרת מחשב, הבודק את הסיכויים לחיתוך בכל נקודה ע"י האנזימים השונים. הוא גם קובע את הסיכוי לקבלת רצף מסוים בכל חיתוך. שיטה זו תרמה רבות למיפוי הגנטי, זאת ע"י מציאת קטעים בגנום להם אין תפקיד ספציפי Anonymous, Nonsense)) אשר שמשו כסמן גנטי.
פריצת הדרך המשמעותית נתרמה בהמצאת ה-Polymerase Chain Reaction (P.C.R). בעזרתוניתן להרבות כמות קטנה מאד של D.N.A ולבדוק רצפים קטנים מאד של D.N.A המועברים בתורשה. הרצפים הנבדקים ע"י מכשור זה הם דינוקליאוטידים (ציטוזין-אדנין וגואנין-טימין). רצפים אלה מועברים כצמדים. מעריכים כי ניתן למצוא כ 100,000 אזורים בגנום שהנם רצפים של צמדים אלה. הם, למעשה, הסמנים הגנטיים היכולים לעזור במציאת רצפים גנטיים. ברגע שזוהה המיקום המדויק של הפגיעה הגנטית בין שני סמנים, בבדיקות פיסיות של מבנה הגן, ניתן למצוא בקלות את הרצף הפנוטיפי המוטנטי האחראי למחלה (Leppert 1990).
אפילפסיות ממופות גנטית
אפילפסיה מיוקלונית של גיל הנעורים (JME - Juvenile Myoclonic Epilepsy)
אפילפסיה משפחתית המאופיינת בהתקפים מיוקלוניים בזמן התעוררות, בהתקפי אבסנס, בהתקפים טוניים-קלוניים ובהתקפים קלוניים-טוניים-קלוניים. שיעור ההיארעות המכסימלי בגיל ההתבגרות עם פגיעה שווה בזכרים ונקבות.
Greenberg & Coworkers, 1988 - אתרו את הגן המוטנטי בזרוע הקצרה של כרומוזום מספר 6.
אפילפסיה משפחתית טבה של הינקות (Benign Familial Neonatal Convulsions)
תסמונת זו הנה יחסית נדירה, ומועברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית. התסמונת תוארה לראשונה ע"י Rett & Tubel (1964) . הפרכוסים מתחילים ביום השני או השלישי לחיים ונעלמים ספונטנית בחודש השישי לחיים. ההתפתחות הנוירולוגית והמנטלית הסופית, תקינה. Leppert וחבריו (1989) הצליחו לזהות את הגן הפגוע על הזרוע הארוכה של כרומוזום מספר 20.
אפילפסיה מיוקלונית פרוגרסיבית (PME - Progressive Myoclonic Epilepsy)
מדובר בקבוצת מחלות המכונות בשם זה, הכוללת:
- Unverlicht & Lundborg disease
- Lafora disease
- Neuronal Ceroid Lipofuscinoses
- Mitochondrial Disorders
- Silaidoses
מחלה זו תוארה לראשונה ע"י Unverlicht (1891) וע"י Lundborg (1903). המחלה נודעה גם בשם פרכוסים מיוקלוניים בלטיים, בשל שכיחות גבוהה סביב הים הבלטי ובארה"ב. תסמונת נוספת, דומה מאוד לתסמונת זו, תוארה ע"י Ramsay Hunt - מחלה זו שכיחה יותר באגן הים התיכון.
קרוב לודאי כי שתי המחלות הנ"ל הן התבטאות למוטציות שונות על אותו לוקוס בגנום. שיעור ההיארעות המכסימלי בגילאי 6-15 שנים, התסמונת מאופיינת בפרכוסים מיוקלוניים, טוניים-קלוניים, ירידה אינטלקטואלית פרוגרסיבית, חוסר יציבות נפשית, טרמור ואטקסיה בהתקדמות המחלה. המחלה מועברת בצורה אוטוזומלית רצסיבית ומיקום הגן הפגוע נמצא כל כרומוזום מספר 21 (ראה פרק 15).
אפילפסיות העתידות להיות ממופות בעתיד הקרוב:
- התקפי אבסנס של הילדות - ידוע כי הגן נמצא על כרומוזום מספר 20.
- התקפי אבסנס של גיל הנעורים - ידוע כי הגן נמצא על כרומוזום מספר 20.
- אפילפסיה חלקית טבה של גיל הילדות עם התפרצויות צנטרוטמפורליות.
- אפילפסיה חלקית טבה של גיל הילדות עם התפרצויות אוקסיפיטליות.
- אפילפסיה של הילדות עם התקפים טוניים-קלוניים בזמן התעוררות משינה.
מיפוי האפילפסיות האלה מתעכב בשל הקושי הניכר להפריד בין סינדרומים אלה. רובן הגדול של התסמונות חופף זה את זה. כיום מנסים להגדיר האם מדובר בגן פגוע בכל תסמונת או בקבוצת גנים פגועה המועברת יחדיו, וההתבטאות הפנוטיפית תלויה במספר הגנים הפגועים.
תסמונות גנטיות נוספות הגורמות לאפילפסיה
- טריזומיות
- Down Syndrome -טריזומיה 21. כ 15% מהחולים סובלים מפרכוסים (חלקם סובלים מסינדרום על שם WEST).
- טריזומיות 13,18,22 - כ 25% סובלים מפרכוסים.
- סינדרום ע"ש Wolf - כ 70% סובלים מפרכוסים.
- הרס חלקי של כרומוזום מספר 4.
- פגיעות טבעתיות בכרומוזום מספר 14.
- תוספות בכרומוזומים מספר 15,21,28.
כיוונים לעתיד
טכניקות של גנטיקה מולקולרית, בצירוף מחקרים על אוכלוסיות ומשפחות ספציפיות הסובלות מסינדרומים אפילפטיים מולדים, מהווים חלק מההבנה הגדלה והולכת על הקליניקה והמהלך הטבעי של האפילפסיות. המחקר הביו-גנטי יתרום רבות בזיהוי נקודות פגיעה מוקדיות בגנום, ובהבנת ההשפעה של פגיעות אלה על תהליכים תוך תאיים המתבטאים, בסופו של דבר, בפרכוסים. התקווה היא כי הבנת תהליכים תתרום בהכרח ליצירת תרופות חדשות, שיהוו פתרון טוב יותר לחלק מהסינדרומים האפילפטיים .הפתרונות הטובים ביותר יהיו ע" זיהוי נקודתי של פגיעה בגנום, הגורמת לפרכוסים והחלפתו בגן חדש ותקין. ניסיונות טיפוליים כאלה מבוצעים כבר בבעלי חיים.