הבדלים בין גרסאות בדף "סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס - טיפול - Castration resistant metastatic prostate cancer - treatment"

סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס - טיפול
Castration resistant metastatic prostate cancer - treatment

גרסה אחרונה מ־12:25, 29 בדצמבר 2021

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – טיפול הורמונאלי חליפי, סרטן הערמונית

סרטן הערמונית (Prostate cancer) הוא הסרטן השכיח ביותר בקרב גברים ומהווה הגורם השני בשכיחותו לתמותת גברים מסרטן בעולם המערבי.

גורמי הסיכון להתפתחות סרטן הערמונית הם:

גיל מתקדם - סרטן הערמונית נדיר בגיל צעיר מארבעים, ושכיחותו עולה בהתמדה בגיל מבוגר יותר
מחלה בקרובי משפחה מדרגה ראשונה, אך רק במיעוט המקרים הסיפור המשפחתי הוא חלק מתסמונת גנטית מזוהה כגון מוטציות (Mutations) בגנים BRCA1 ‏(BReast CAncer 1, early onset) או BRCA2 ‏(BReast CAncer 2, early onset)
העדר פעילות גופנית
צריכה מוגברת של אוכל שומני

עם בדיקות הגילוי המוקדם, מאובחן סרטן הערמונית באחד מכל שישה גברים ולרוב (90 אחוזים) בשלב מוקדם וללא תסמינים. במיעוט החולים (10 אחוזים) מאובחן הסרטן בשלב גרורתי.

סרטן ערמונית המתגלה בשלב מוקדם הוא בר ריפוי וקיימות מגוון אפשרויות לטיפול בו, בעיקר ניתוח כריתת ערמונית (Prostatectomy) או קרינה לערמונית (לעיתים בשילוב טיפול הורמונלי). בחלק מהחולים קיימת אפשרות להשגחה פעילה ללא מתן טיפול. השיקולים הנלקחים בחשבון בקביעת הגישה לגידול מוקדם הם גיל החולה, מחלות רקע, רמת הסמן PSA‏ (Prostate Specific Antigen), מראה הגידול בביופסיה (Biopsy) (מדד גליסון, Gleason score) וממצאי הבדיקה הרקטלית (Rectal).

רוב החולים המאובחנים עם סרטן ערמונית בשלב מוקדם לא ימותו ממחלתם.

כ-20 אחוזים מכלל חולי סרטן הערמונית יסבלו ממחלה גרורתית בשלב כלשהוא, מלכתחילה, כחזרת המחלה לאחר טיפול ראשוני, או כהתקדמות מחלה בגידול ראשוני שלא טופל. אתרי הגרורות השכיחים בסרטן הערמונית הם העצמות וקשריות הלימפה. במיעוט החולים נצפית מעורבות איברים אחרים ובפרט ריאות, כבד ומוח. בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי, תוחלת החיים החציונית היא כיום בסביבות חמש שנים.

הטיפול בסרטן ערמונית גרורתי

הטיפול הראשוני בסרטן ערמונית גרורתי הוא טיפול הורמונלי (Androgen deprivation therapy) להורדת רמת ההורמון הגברי טסטוסטרון (Testosterone), לטווח הסירוס (מוגדר היסטורית כלא יותר מ-50 ננוגרם/מיליליטר, ובסדרות מודרניות כלא יותר מ-20 ננוגרם/מיליליטר). טיפול זה מתבצע על ידי כריתת אשכים או זריקות אגוניסט (Agonist) או אנטגוניסט (Antagonist) ל-LHRH ‏(Luteinizing-Hormone-Releasing Hormone). חולים עם גרורות גרמיות יטופלו לעיתים גם בטיפול מעכב עצם (Bisphosphonates)‏: Zomera‏ (Zoledronic acid) או Prolia ‏(Denosumab) לשם הפחתת שיעור האירועים הגרמיים כגון שבר פתולוגי, היפרקלצמיה, הזדקקות לניתוח אורטופדי או קרינה פליאטיבית ו- Spinal cord compression.

חולים עם סרטן ערמונית גרורתי לאיברים ויסצרליים (איברים פנימיים) או עם 4 גרורות גרמיות לפחות מהן אחת לפחות מחוץ לעמוד השדרה/אגן, יטופלו לעיתים, בנוסף, בשישה קורסים של טיפול כימותרפי עם Docetaxel. על סמך מחקר אקראי (Randomized) שפורסם לאחרונה והראה שיפור משמעותי בהשרדות חולים אלו בהשוואה לטיפול הורמונלי בלבד^[1].

רוב החולים (90 אחוזים) עם סרטן ערמונית גרורתי יגיבו לטיפול ההורמונלי הראשוני למשך 48-18 חודשים, ולבסוף יתקדמו למצב של סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס, המוגדר כהתקדמות מחלה מבחינה: ביוכימית (עליית רמת הסמן PSA), קלינית (התגברות תסמינים כגון כאב), או בבדיקות הדמיה (החמרת ממצאי הגרורות במיפוי עצמות ו- CT‏, Computed Tomography), למרות Androgen deprivation therapy ודיכוי רמת הטסטוסטרון לטווח הסירוס. למרבה הצער, רוב חולי סרטן הערמונית הגרורתי העמיד לסירוס ימותו ממחלתם. תוחלת החיים התציונית בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס היא 3-2 שנים.

הטיפול בסרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס (Metastatic castrate resistant prostate cancer)

סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס ממשיך להיות רגיש לדיכוי רמת הטסטוסטרון ולכן יש להמשיך את הטיפול ההורמונלי הראשוני (Androgen deprivation therapy) במקביל למתן טיפולים נוספים.

מבחינת מתן טיפולים נוספים, הטיפול הראשון שהוכח כמאריך השרדות בחולים אלו היה כימותרפיה על בסיס Taxotere ‏(Docetaxel), כפי שפורסם בשנת 2004‏^[2]. הטיפול ב-Docetaxel הושווה לטיפול היסטורי בכימותרפיה Mitoxantrone, שהינו טיפול פליאטיבי (Palliative) שלא הוכח כמאריך השרדות בחולים אלו. בהשוואה לטיפול ב-Mitoxantrone, הטיפול ב- Docetaxel במינון 75 מיליגרם(מ"ג)/מטר רבוע(מ2) פעם בשלושה שבועות הביא להארכה משמעותית של ההישרדות [0.009=‏p, ‏0.76=‏(HR)‏Hazard Ratio), הישרדוח חציונית 19 לעומת 16.5 חודשים]. הטיפול ב-Docetaxel מביא בחולים רבים גם לירידת הסמן PSA, התייצבות או שיפור בבדיקות ההדמיה ושיפור בכאב. הטיפול הכימותרפי ב-Docetaxel כרוך בתופעות לוואי ובפרט בירידת הספירה הלבנה, בזיהומים, בנוירופתיה פריפרית, בבצקת פריפריה ובשלשול.

חולים רבים (40-30 אחוזים) אינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי עקב רקע רפואי מורכב וסיכון משמעותי לתופעות לוואי קשות. עוד בעשור הראשון של שנות האלפיים, הטיפול הכימותרפי ב-Docetaxel היה היחיד שהוכח כמאריך הישרדות בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס. על כן, לחולים שלא יכלו לקבל טיפול זה לא היה פתרון טוב בנמצא.

בשנות האלפיים חל שיפור משמעותי בהבנת הביולוגיה של סרטן הערמונית הגרורתי העמיד לסירוס, והידע שנצבר הוביל להתפתחות טיפולים חדשים המכוונים באופן מדויק נגד מנגנונים מולקולריים המעורבים בתהליך המחלה. טיפולים אלו הוכחו כמאריכי תוחלת חיים בחולים אלו ובכך תורמים משמעותית להרחבת טווח אפשרויות הטיפול בחולי סרטן הערמונית הנמצאים בשלב של מחלה גרורתית העמידה לסירוס. הטיפולים כוללים טיפול הורמונלי מתקדם בתרופות Enzalutamide ו- Abiraterone, טיפול קרינתי תוך ורידי ברדיום 223 (רדיום-223 כלוריד, Xofigo), טיפול כימותרפי ב- Cabazitaxel, וטיפול חיסוני על ידי תאים עצמוניים (Autologous cellular immunotherapy)‏ בחיסון Sipuleucel-T‏ (Provenge).

האתגר העומד בפני הרופא המטפל בסרטן הערמונית הגרורתי העמיד לסירוס, אינו העדר טיפול, כי אם מגוון טיפולים והצורך לבחור עבור כל חולה, בשלבים שונים של המחלה, את הטיפול המתאים ביותר עבורו.

Xtandi) Enzalutamide)

שפעול (Activation) הקולטן (Receptor) לאנדרוגן (Androgen) הוא ההליך מרכזי בסרטן הערמונית בכלל ובמצב עמיד לסירוס בפרט.

במצב העמיד לסירוס, הקולטן לאנדרוגן רגיש מאוד לריכוז נמוך של אנדרוגנים. המקור לאנדרוגנים המשפעלים את הרצפטור לאנדרוגן במצב העמיד לסירוס הוא בלוטת יותרת כליה (אדרנל, Adrenal gland), בה מיוצרים 30-10 אחוזים מכלל האנדרוגנים בנסיוב (Serum) וייצור מקומי בסביבת הגידול.

Enzalutamide הוא מעכב עוצמתי של הקולטן לאנדרוגן, בכל שלבי שפעול הקולטן. קרי, הקישור בין האנדרוגן לקולטן בציטופלזמה (Cytoplasm) של תא הגידול, המעבר של הקומפלקס אנדרוגן-קולטן לגרעין תא הסרטן, והקישור של הקומפלקס אנדרוגן-קולטן ל-DNA‏ (DeoxyriboNucleic Acid). הטיפול ב-Enzalutamide מפחית את גדילת תאי סרטן הערמונית ומשרה מוות של תאי הסרטן ונסיגת גרורות.

התרופה Enzalutamide הראתה יעילות מרשימה בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס, הן לאחר טיפול כימותרפי בתרופה Docetaxel, והן טרם טיפול כימותרפי.

במחקר פרוספקטיבי (Prospective), אקראי, הטיפול ב-Enzalutamide האריך משמעותית את הישרדות החולים בהשוואה לאינבו (Plecebo) (הישרדות חציונית 18.4 חודשים לעומת 13.6 חודשים, הפחתה של 37 אחוזים בסיכון לתמותה, 0.001>HR=0.63, p) בחולי סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס שמחלתם התקדמה לאחר טיפול כימותרפי ב-Docetaxel‏ ^[3]. לנוכח השיפור המשמעותי בהישרדות החולים שטופלו ב-Enzalutamide, המחקר הופסק מייד לאחר קבלת תוצאות הביניים, על מנת להסב את החולים שטופלו באינבו לטיפול ב-Enzalutamide.

שיפור משמעותי נצפה גם: בתגובת הסמן PSA ‏(54 אחוזים לעומת 2 אחוזים, 0.001>p), תגובה לטיפול בבדיקות הדמיה (29 אחוזים לעומת 4 אחוזים, 0.001>p), שיפור באיכות חיי החולים (43 אחוזים לעומת 18 אחוזים, 0.001>p), משך הזמן ללא התקדמות הסמן PSA ‏(8.3 חודשים לעומת 3 חודשים, הפחתה של 75 אחוזים בסיכון להתקדמות - 0.001>HR=0.25, p), ובמשך הזמן ללא התקדמות מחלה בבדיקות הדמיה (8.3 חודשים לעומת 2.9 חודשים, הפחתה של 60 אחוזים בסיכון להתקדמות מחלה בבדיקות הדמיה - 0.4=HR ,‏0.001>p). כמו כן נצפה שיפור במשך הזמן ללא סיבוך גרמי (Skeletal related event), כגון: Spinal cord compression, שבר פתולוגי, הזדקקות לקרינה או ניתוח (16.7 לעומת 13.3 חודשים - 0.0001>HR=0.69, p). לבסוף, שיעור הפחתה הכאב (Pain palliation) היה באופן משמעותי גבוה יותר בחולים שטופלו ב- Enzalutamide‏ (45 אחוזים) לעומת אינבו (7 אחוזים).

מחקר זה, שהראה לראשונה שיפור בתוחלת חיי חולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס על ידי טיפול במעכב הקולטן לאנדרוגן (מנגנון מרכזי וספציפי בתהליך המחלה), מהווה פריצת דרך מבטיחה בתחום הטיפול בקרב החולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס. מחקר זה הביא לאישור התרופה לטיפול בארצות הברית על ידי ה-FDA‏ (Food and Drug Administration) ובאירופה על ידי ה-EMA‏ (European Medicines Agency), בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס לאחר טיפול כימותרפי.

במחקר פרוספקטיבי נוסף בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס, טרם טיפול כימותרפי, הטיפול ב-Enzalutamide האריך הישרדות בהשוואה לאינבו (הישרדות חציונית 32.4 חודשים לעומת 30.2 חודשים, הפחתה של 29 אחוזים בסיכון לתמותה, (0.001>HR=0.71, p)‏^[4]. שיפור משמעותי נצפה גם במשך הזמן ללא התקדמות מחלה בבדיקות הדמיה (בחלוף שנה מתחילת הטיפול, 65 אחוזים לעומת 14 אחוזים מהחולים היו ללא התקדמות מחלה בבדיקות הדמיה. הטיפול ב-Enzalutamide הביא להפחתה של 81 אחוזים בסיכון להתקדמות מחלה בבדיקות הדמיה, 0.001>HR=0.19, p), תגובת הסמן PSA (ירידה של לפחות 50 אחוזים ברמתו נצפתה ב-78 אחוזים לעומת 3 אחוזים, 0.001>p), תגובה לטיפול בבדיקות הדמיה (59 אחוזים לעומת 5 אחוזים, 0.001>p). הטיפול הביא גם להארכה משמעותיה של פרק הזמן עד להתקדמות ביוכימית (11 לעומת 3 חודשים משך הזמן עד לעליית רמת הסמן 0.001>PSA,HR=0.17,P), עד לצורך בטיפול כימותרפי (28 לעומת 11 חודשים, HR=0.35, p<0.001), ועד להופעת סיבוך גרמי (Skeletal related event, כגון Spinal cord compression, שבר פתולוגי, הזדקקות לקרינה או ניתוח) (0.001>HR=0.72, p). מבחינת איכות חיי החולים, משך הזמן ללא התדרדרות היה ארוך משמעותית במטופלי אEnzalutamide (11.3 לעומת 5.6 חודשים, 0.001>HR=0.63,p). מחקר זה היה פורץ דרך בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס שלא טופלו בכימותרפיה. ראשית, הוא הראה לראשונה שיפור השרדות משמעותי בחולים אלו. שנית, הוא כלל חולים עם גרורות ויסצרליות (ריאתיות או כבדיות). חולים עם גרורות ויסצרליות טופלו בעבר לרוב בבימותרפיה. במחקר זה Enzalutamide הראה פעילות גם בחולים אלו. התרופה Abiraterone הנדונה בהמשך, לא נבדקה במחקר רנדומלי בחולים עם גרורות ויסצרליות טרם טיפול כימותרפי. מחקר זה הביא לאישור התרופה לטיפול בארצות הברית (FDA) ובאירופה (EMA) בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס ואשר לא טופלו בכימותרפיה.

מבין אפשרויות הטיפול הסטנדרטי בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס, התרופה Enzalutamide מעכבת מנגנון ספציפי לתהליך המחלה, וקלה מבחינת תופעות לוואי (בהשוואה לכימותרפיה Docetaxel או Cabazitaxel, אין צורך בטיפול נלווה בסטרואידים כגון בטיפול בתרופה Abiraterone, אין צורך בניטור תפקודי כבד בחולים עם בעיה כבדית) ומשטר הטיפול (פשוט ללא קשר למזון). על כן יוכלו ליהנות ממנה חולים רבים שעקב מצבם הרפואי המורכב לא יכולים כיום לקבל טיפול סטנדרטי אחר.

מסתמן שינוי בפרדיגמה הטיפולית בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס. הגישה הקודמת, המסווגת את החולים לפני או אחרי טיפול כימותרפי משתנה, וכיום מקובל לסווג אה החולים לקבוצות שונות בהתאם להתנהגות המחלה (למשל מחלה אגרסיבית לעומת מחלה המתקדמת לאט, מחלה המגיבה פרק זמן ממושך לטיפול הורמונלי לעומת זו שאינה מגיבה). על כן הטיפול ב-Enzalutamide מוסיף משמעותית לאפשרויות הטיפול באוכלוסייה מגוונת זו של חולים. התרופה Enzalutamide ניתנת באופן פומי, במינון 160 מ"ג ליום.

הטיפול ב-Enzalutamide לרוב נסבל היטב ואינו כרוך לרוב בתופעות לוואי קשות. פרופיל תופעות הלוואי היה דומה במחקרים בין זרוע ה-Enzalutamide לזרוע האינבו. תופעות הלוואי כוללות עייפות, גלי חום, שלשול או עצירות ויתר לחץ דם. בשנת 2016 הוכנסה התרופה לסל שירותי הבריאות.

Abiraterone ‏(Zytiga)

Abiraterone הוא מעכב רב-עצמה (Potent) וסלקטיבי של 17 CYP‏ (CYtochrome P450), אנזים מפתח ליצור מחדש של סטרואידים ואנדרוגנים. הוא מעכב את יצור האנדרוגנים באשכים, יותרת הכליה, והערמונית, ללא השראת אי ספיקת יותרת הכליה.

במחקר פרוספקטיבי בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס שמחלתם התקדמה למרות טיפול כימותרפי קודם על בסיס Docetaxel‏^[5],‏ Abiraterone האריך הישרדות בהשוואה לאינבו (הישרדות חציונית של 15.8 חודשים לעומת 11.2 חודשים). שיפור משמעותי נצפה גם בתגובת ה-PSA ‏(29 אחוזים לעומת 6 אחוזים), משך הזמן עד להתקדמות ה-PSA‏ (8.5 חודשים לעומת 6.6 חודשים), משך הזמן ללא התקדמות מחלה (5.6 חודשים לעומת 3.6 חודשים), ומשך הזמן (10 חודשים מול 5 חודשים) עד להופעת אירועים גרמיים כגון שבר פתולוגי, דחיסה בחוליות עמוד השדרה, הזדקקות לקרינה פליאטיבית לעצם או ניתוח בעצם. הטיפול ב- Abiraterone הקל גם על תסמיני כאב והאריך את פרק הזמן עד להתקדמות כאב (9.4 חודשים מול 4.6 חודשים).

במחקר נוסף, פרוספקטיבי, אקראי, הטיפול ב-Abiraterone הוכח כיעיל בחולי סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס, שלא טופלו בכימותרפיה^[6]. מחקר זה לא כלל חולים עם גרורות ויסצרליות. הטיפול ב-Abiraterone שיפר את פרק הזמן ללא התקדמות מחלה בבדיקות הדמיה (16.5 חודשים לעומת 8.3 חודשים; 0.001>HR 0.53, p), הביא לנטייה בהארכת ההישרדות (הישרדות חציונית עדיין לא הושגה לעומת 27 חודשים, 0.01=HR 0.75, p), שיפר את התגובה הביוכימית (ירידת PSA) ועיכב באופן משמעותי את התקדמות המחלה הקלינית (למשל שימוש באופיאטים, Opiates לאיזון כאב והחמרה במצב התפקודי) והתחלה של טיפול כימותרפי.

התרופה Abiraterone ניתנת באופן פומי במינון 1,000 מ"ג ליום בשילוב עם Prednisone במינון 10 מ"ג ליום.

תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ב-Abiraterone כוללות בצקת פריפרית, יתר לחץ דם, היפוקלמיה ועליית באנזימי כבד. הטיפול ב-Abiraterone מאושר בישראל לחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס.

רדיום-223 כלוריד (Xofigo)

מעל 90 אחוזים מהחולים עם סרטן ערמונית העמיד לסירוס סובלים מגרורות גרמיות.

חולים עם גרורות גרמיות עלולים לחוות אירועים גרמיים כגון שברים פתולוגיים, כאב בלתי נשלט, דחיסת חוט השדרה, והזדקקות לקרינה וניתוח.

עד לאחרונה הטיפולים מכווני עצם (Bisphosphonates, Tanezumab) לחולים אלו היו פליאטיביים, בעלי יעילות מוגבלת לדחיית האירועים הגרמיים וללא שיפור בתוחלת החיים.

רדיום-223 הוא טיפול מכוון גרורות גרמיות, המשמיד נגעים גרמיים על ידי קרינת אלפא. עקב מאפייני המסה והמטען, חלקיקי אלפא מפרישים אנרגיה גבוהה לאורך מסלול קצר במיוחד (פחות ממאה מיקרון) - תכונה שהופכת אותם לפחות חדירים לסביבה, כך שיש פחות פגיעה במח העצם הבריא הסמוך לגרורות ולחולה תהיינה פחות תופעות לוואי ויותר רעילות לגרורות, בהשוואה לקרינת גמה (Gama) או לקרינת בטא (Beta).

במחקר אקראי מבוקר (Randomised) שהשווה את הטיפול ברדיום-223 לאינבו^[7], בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס ועם גרורות גרמיות, נמצא יתרון לרדיום-223 מבחינת הארכת תוחלת החיים (השרדות חציונית כוללת של 14.9 חודשים לעומת 11.3 חודשים). גם היארעות האירועים הגרמיים הייתה נמוכה יותר בקרב חולים שטופלו ברדיום-223 (בחולים עם אירועים גרמיים, משך הזמן החציוני להופעת האירוע הגרמי הראשון היה ארוך באופן משמעותי בזרוע של רדיום-223, 13.6 חודשים לעומת 8.4 חודשים). תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ברדיום-223 כוללות דיכוי מח עצם ושלשול.

הטיפול ברדיום-223 מאושר בישראל לחולי סרטן ערמונית עמיד לסירוס, גרורתי לעצמות, וללא גרורות באיברים פנימיים או גרורות משמעותיות בקשריות לימפה.

Cabazitaxel ‏(Jevtana)

Cabazitaxel ‏(Jevtana) היא תרופה כימותרפית ממשפחת הטקסנים (Taxanes) הוא מעכב את הדה-פולימריזציה של טובולין (Tubulin), וכך מייצב את המיקרוטובולים בתא. פעילות זו מביאה לעצירה מחזור התא בשלב המיטוזה (Mitosis), שלב ה-M. בניגוד לטקסנים Docetaxel ו-Paclitaxel, ל-Cabazitaxel אפיניות (Affinity) נמוכה לחלבוני Multidrug resistance (מנגנון עמידות מרכזי לכימותרפיה) ולכן הוא פעיל בסרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס ושהתקדם לאחר טיפול ב-Docetaxel. בנוסף, המידע הרפואי מרמז ש-Cabazitaxel גם מעכב את מנגנון שפעול הקולטן לאנדרוגנים, ושהתרופה חוצה את ה-Blood brain barrier (רלוונטי בחולים עם גרורות מוחיות).

במחקר פאזה 3 אקראי שפורסם בשנת 2010‏^[8] וכלל למעלה מ-750 חולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס ול-Docetaxel, השילוב של Cabazitaxel‏ 25 מ"ג למטר רבוע שטח גוף כל שלושה שבועות, ו-Prednisone‏ 10 מ"ג ליום, בהשוואה ל- (Mitoxantrone ו-Prednisone, האריך את משך הזמן ללא התקדמות מחלה (2.8 חודשים לעומת 1.4 חודשים) ואת ההשרדות הכוללת (15.1 חודשים לעומת 12.7 חודשים). תופעות לוואי שכיחות כוללות תגובות רגישות יתר, שלשול וחום נויטרופני (Neutropenic fever).

הטיפול ב-Cabazitaxel מאושר בישראל לחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס שמחלתם התקדמה, למרות טיפול כימותרפי קודם על בסיס Docetaxel.

Sipuleucel-T ‏(Provenge)

טיפול חיסוני (Immunotherapy) הוא טיפול המעורר תגובה של תאי מערכת החיסון כנגד תאי הסרטן. סרטן הערמונית מתאים לטיפול חיסוני משלוש סיבות מרכזיות:

הראשונה, נוכחות מגוון נוגדנים (Antigens) ספציפיים לרקמה על פני תאי הסרטן, כגון PSA, ‏PSMA-1 ‏(Prostate Specific Membrane Antigen),‏ PAP‏ (Prostatic Acid Phosphatase).

השנייה, התקדמות מחלה איטית ברוב החולים מאפשרת חלון זמן למערכת החיסון ליצור תגובה נגד תאי הסרטן.

השלישית, הערמונית היא איבר לא חיוני, שלפגיעתו משנית לתגובה חיסונית אין השפעה ניכרת על בריאות החולה.

Sipuleucel-T הוא חיסון תאי דנדריטי (Dendritic) אוטולוגי (Autologousׁ) המעורר תגובה חיסונית של תאי T כנגד Prostatic Acid Phosphatase.

את החיסון Sipuleucel-T מכינים מתאים מונונוקלארים מהדם הפריפרי של החולה, המופקים בלויקופרזיס (Leukapheresis). לאחר מכן התאים עוברים שפעול מחוץ לגוף החולה על ידי חשיפתם לחלבון האימונוגני הרקומביננטי PA2024, המורכב מאיחוי של Prostatic Acid Phosphatase ו-Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor‏ (GM-CSF). לבסוף, התאים המשופעלים מעורים מחדש לחולה.

במחקר פרוספקטיבי אקראי פאזה (Phase) שלישית, שפורסם בשנת 2010‏^[9], ההישרדות של חולי סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס שטופלו ב-Sipuleucel-T היתה ארוכה מחולים דומים שטופלו באינבו (השרדות חציונית של 25.8 חודשים לעומת 21.7 חודשים, השרדות לשלוש שנים 32 אחוזים לעומת 23 אחוזים). יתרון ההישרדות נצפה למרות העדר הארכת פרק הזמן ללא התקדמות מחלה (Disease free survival), מבחינה ביוכימית (PSA) או הדמייתית. חולים עם גרורות באיברים פנימיים או אלו הזקוקים למשככי כאב אופיואידים (Opiates) לא נכללו במחקר.

בארצות הברית אישר ה-FDA את הטיפול בחיסון ה-Sipuleucel-T לחולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס שהם ללא תסמינים או עם תסמינים קלים ומחלה המתקדמת לאט. החסרון הבולט של הטיפול זה הוא מחירו הגבוה (93,000 דולרים).

הטיפול אינו מאושר באירופה ובישראל.

ביבליוגרפיה

↑ Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, Liu G, Jarrard DF, Eisenberger M, Wong YN, Hahn N, Kohli M, Cooney MM, DreicerR, Vogelzang NJ, Picus J, Shevrin D, Hussain M, Garcia JA, DiPaola RS. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015 Aug 5. [Epub ahead of print]

↑ Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, Oudard S,Theodore C, James ND,Turesson I, Rosenthal MA, Eisenberger MA; TAX 327 Investigators. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004;351:1502-12.

↑ Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, de Wit R, Mulders P, Chi KN, Shore ND, Armstrong AJ, Flaig TW, Flechon A, Mainwaring P, Fleming M, Hainsworth JD, Hirmand M, Selby B, Seely L, de Bono JS; AFFIRM Investigators. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012;367:1187-97

↑ Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, Loriot Y, Sternberg CN, Higano CS, Iversen P, Bhattaeharya S, Carles J, Chowdhury 5, Davis ID, de Bono JS, Evans CP, Fizazi K, Joshua AM, Kim CS, Kimura G, Mainwaring P, Mansbach H, Miller K, Noonberg SB, Perabo F, Phung D, Saad F, Scher HI, Taplin ME, Venner PM, Tombal B; PREVAIL Investigators. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014; 371:424-33.

↑ de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L, Chi KN, Jones RJ, Goodman OB Jr, Saad F, Staffurth JN, Mainwaring P, Harland S, Flaig TW, HutsonTE, Cheng T, Patterson H, Hainsworth JD, Ryan CJ, Sternberg CN, Ellard SL, Flechon A, Saleh M, Scholz M, Efstathiou E, Zivi A, Bianchini D, Loriot Y, Chieffo N, Kheoh T, Haqq CM, Scher HI; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastat-ic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364:1995-2005

↑ Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, de Souza P, Fizazi K, Main-waring P, Piulats JM, Ng S, Carles J, Mulders PF, Basch E, Small EJ, Saad F. Schrijvers D, Van Poppel H, Mukherjee SD, Suttmann H, Gerritsen WR, Flaig TW, George DJ, Yu EY, Efstathiou E, PantuckA, Winquist E, Higano CS, Taplin ME, ParkY, Kheoh T, Griffin T, Scher HI, Rathkopf DE; COU-AA-302 Investigators. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368:138-45.

↑ Parker C, Nilsson S, Heinrich D, Helle SI, O'Sullivan JM, Fossa SD, Chodacki A, Wiechno P, Logue J, Seke M, Widmark A, Johannessen DC, Hoskin P, Bottomley D, James ND, Solberg A, Syndikus I, Kliment J, Wedel S, Boehmer S, Dall'Oglio M, Franzen L, Coleman R, Vogelzang NJ, O'Bryan-Tear CG, Staudacher K, Garcia-Vargas J, Shan M, Bruland 0S, Sartor O; ALSYMPCA Investigators. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013;369:213-23.

↑ de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocakl, Gravis G, Bodrogi I, Mackenzie MJ, Shen L, RoessnerM, Gupta S, Sartor AO; TROPIC Investiga¬tors. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic cast rati on-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment; a randomized open-label trial. Lancet, 2010; 376:1147-54.

↑ Kantoff PW, Higano CS, Shore ND.BergerER, Small EJ, Penson DF,Redfern CH, Ferrari AC, Dreicer R, Sims RB, Xu Y, Frohlich MW, SchellhammerPF; IMPACT Study Investigators. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Eng J Med, 2010; 363:411-22

קישורים חיצוניים

טיפול הורמונלי מתקדם בסרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס,‏ TheMEDICAL

המידע שבדף זה נכתב על ידי - ד"ר דניאל קיזמן, מנהל השירות לגידולי דרכי השתן, המערך האונקולוגי, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא

פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2016‏, TheMEDICAL

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.941-1] Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, Liu G, Jarrard DF, Eisenberger M, Wong YN, Hahn N, Kohli M, Cooney MM, DreicerR, Vogelzang NJ, Picus J, Shevrin D, Hussain M, Garcia JA, DiPaola RS. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015 Aug 5. [Epub ahead of print]

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.942-2] Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, Oudard S,Theodore C, James ND,Turesson I, Rosenthal MA, Eisenberger MA; TAX 327 Investigators. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004;351:1502-12.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.943-3] Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, de Wit R, Mulders P, Chi KN, Shore ND, Armstrong AJ, Flaig TW, Flechon A, Mainwaring P, Fleming M, Hainsworth JD, Hirmand M, Selby B, Seely L, de Bono JS; AFFIRM Investigators. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012;367:1187-97

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.944-4] Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, Loriot Y, Sternberg CN, Higano CS, Iversen P, Bhattaeharya S, Carles J, Chowdhury 5, Davis ID, de Bono JS, Evans CP, Fizazi K, Joshua AM, Kim CS, Kimura G, Mainwaring P, Mansbach H, Miller K, Noonberg SB, Perabo F, Phung D, Saad F, Scher HI, Taplin ME, Venner PM, Tombal B; PREVAIL Investigators. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014; 371:424-33.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.945-5] Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L, Chi KN, Jones RJ, Goodman OB Jr, Saad F, Staffurth JN, Mainwaring P, Harland S, Flaig TW, HutsonTE, Cheng T, Patterson H, Hainsworth JD, Ryan CJ, Sternberg CN, Ellard SL, Flechon A, Saleh M, Scholz M, Efstathiou E, Zivi A, Bianchini D, Loriot Y, Chieffo N, Kheoh T, Haqq CM, Scher HI; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastat-ic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364:1995-2005

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.946-6] Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, de Souza P, Fizazi K, Main-waring P, Piulats JM, Ng S, Carles J, Mulders PF, Basch E, Small EJ, Saad F. Schrijvers D, Van Poppel H, Mukherjee SD, Suttmann H, Gerritsen WR, Flaig TW, George DJ, Yu EY, Efstathiou E, PantuckA, Winquist E, Higano CS, Taplin ME, ParkY, Kheoh T, Griffin T, Scher HI, Rathkopf DE; COU-AA-302 Investigators. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368:138-45.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.947-7] Parker C, Nilsson S, Heinrich D, Helle SI, O'Sullivan JM, Fossa SD, Chodacki A, Wiechno P, Logue J, Seke M, Widmark A, Johannessen DC, Hoskin P, Bottomley D, James ND, Solberg A, Syndikus I, Kliment J, Wedel S, Boehmer S, Dall'Oglio M, Franzen L, Coleman R, Vogelzang NJ, O'Bryan-Tear CG, Staudacher K, Garcia-Vargas J, Shan M, Bruland 0S, Sartor O; ALSYMPCA Investigators. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013;369:213-23.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.948-8] Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocakl, Gravis G, Bodrogi I, Mackenzie MJ, Shen L, RoessnerM, Gupta S, Sartor AO; TROPIC Investiga¬tors. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic cast rati on-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment; a randomized open-label trial. Lancet, 2010; 376:1147-54.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.949-9] Kantoff PW, Higano CS, Shore ND.BergerER, Small EJ, Penson DF,Redfern CH, Ferrari AC, Dreicer R, Sims RB, Xu Y, Frohlich MW, SchellhammerPF; IMPACT Study Investigators. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Eng J Med, 2010; 363:411-22

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

@@ שורה 1: / שורה 1: @@
-{{ערך בבדיקה}}
 {{מחלה
-|תמונה=
+|תמונה=Diagram showing the position of the prostate and rectum CRUK 358.svg
 |כיתוב תמונה=
-|שם עברי= סרטן ערמונית גרורתי - טיפול
+|שם עברי= סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס - טיפול
-|שם לועזי= Metastatic prostate cancer - treatment
+|שם לועזי= Castration resistant metastatic prostate cancer - treatment
 |שמות נוספים=טיפול הורמונלי מתקדם בסרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס
 |ICD-10=
@@ שורה 13: / שורה 11: @@
 |אחראי הערך=
 }}
-{{הרחבה|סרטן הערמונית}}
+{{הרחבה|ערכים=[[טיפול הורמונאלי חליפי]], [[סרטן הערמונית]]}}
-[[סרטן הערמונית]] (Prostate cancer) הוא הסרטן השכיח ביותר בקרב גברים ומהווה הגורם השני בשכיחותו לתמותת גברים מסרטן בעולם המערבי.
+[[סרטן הערמונית]] (Prostate cancer) הוא ה[[סרטן]] השכיח ביותר בקרב גברים ומהווה הגורם השני בשכיחותו לתמותת גברים מסרטן בעולם המערבי.
 גורמי הסיכון להתפתחות סרטן הערמונית הם:
-*גיל מתקדם- סרטן הערמונית נדיר בגיל צעיר מארבעים, ושכיחותו עולה בהתמדה בגיל מבוגר יותר
+*גיל מתקדם - סרטן הערמונית נדיר בגיל צעיר מארבעים, ושכיחותו עולה בהתמדה בגיל מבוגר יותר
-*מחלה בקרובי משפחה מדרגה ראשונה, אם כי רק במיעוט המקרים הסיפור המשפחתי הנו חלק מתסמונת גנטית מזוהה כגון מוטציות בגנים [[BRCA1]] או [[BRCA2]]
+*מחלה בקרובי משפחה מדרגה ראשונה, אך רק במיעוט המקרים הסיפור המשפחתי הוא חלק מתסמונת גנטית מזוהה כגון מוטציות (Mutations) בגנים [[BRCA1]] {{כ}}(BReast CAncer 1, early onset) או [[BRCA2]] {{כ}}(BReast CAncer 2, early onset)
-*העדר פעילות גופנית
+*העדר [[פעילות גופנית]]
 *צריכה מוגברת של אוכל שומני
-כיום, בזכות הבדיקות לגילוי המוקדם, מאובחן סרטן הערמונית באחד מכל שישה גברים, ולרב (ב-90% מהמקרים) בשלב מוקדם וללא תסמינים. במיעוט מהחולים (כ-10%), מאובחן הסרטן בשלב גרורתי. רב החולים המאובחנים עם סרטן ערמונית בשלב מוקדם לא ימותו ממחלתם. מאידך, בחולים המאובחנים עם סרטן ערמונית גרורתי תוחלת החיים החציונית הנה חמש שנים בלבד.
+עם [[איתור ומניעת מחלות ממאירות|בדיקות הגילוי המוקדם]], מאובחן סרטן הערמונית באחד מכל שישה גברים ולרוב (90 אחוזים) בשלב מוקדם וללא תסמינים. במיעוט החולים (10 אחוזים) מאובחן הסרטן בשלב גרורתי.
+סרטן ערמונית המתגלה בשלב מוקדם הוא בר ריפוי וקיימות מגוון אפשרויות לטיפול בו, בעיקר ניתוח [[כריתת ערמונית]] (Prostatectomy) או [[טיפול בקרינה|קרינה]] לערמונית (לעיתים בשילוב [[טיפול הורמונלי]]). בחלק מהחולים קיימת אפשרות להשגחה פעילה ללא מתן טיפול. השיקולים הנלקחים בחשבון בקביעת הגישה לגידול מוקדם הם גיל החולה, מחלות רקע, רמת הסמן [[PSA]]{{כ}} (Prostate Specific Antigen), מראה הגידול בביופסיה (Biopsy) (מדד גליסון, Gleason score) וממצאי הבדיקה הרקטלית (Rectal).
-סרטן ערמונית המתגלה בשלב מוקדם הנו בר ריפוי, וקיימות מגוון אפשרויות לטיפול בו, ובפרט ניתוח [[כריתת ערמונית]] (Prostatectomy) או [[טיפול בקרינה]] (לעיתים בשילוב עם [[טיפול הורמונלי]]). בחלק מהחולים קיימת אפשרות להשגחה פעילה ללא מתן טיפול.
+רוב החולים המאובחנים עם סרטן ערמונית בשלב מוקדם לא ימותו ממחלתם.
-שיקולים הנלקחים בחשבון בקביעת הגישה לגידול מוקדם הנם גיל החולה, מחלות הרקע שלו, רמת ה-[[PSA]]{{כ}} (Prostate specific antigen), מראה הגידול בביופסיה ([[מדד גליסון]], Gleason score), וממצאי [[הבדיקה הרקטלית]].
+כ-20 אחוזים מכלל חולי סרטן הערמונית יסבלו ממחלה גרורתית בשלב כלשהוא, מלכתחילה, כחזרת המחלה לאחר טיפול ראשוני, או כהתקדמות מחלה בגידול ראשוני שלא טופל. אתרי הגרורות השכיחים בסרטן הערמונית הם העצמות וקשריות הלימפה. במיעוט החולים נצפית מעורבות איברים אחרים ובפרט ריאות, כבד ומוח. בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי, תוחלת החיים החציונית היא כיום בסביבות חמש שנים.
 ==הטיפול בסרטן ערמונית גרורתי==
+הטיפול הראשוני בסרטן ערמונית גרורתי הוא טיפול הורמונלי (Androgen deprivation therapy) להורדת רמת ההורמון הגברי [[טסטוסטרון]] (Testosterone), לטווח הסירוס (מוגדר היסטורית כלא יותר מ-50 ננוגרם/מיליליטר, ובסדרות מודרניות כלא יותר מ-20 ננוגרם/מיליליטר). טיפול זה מתבצע על ידי כריתת אשכים או זריקות אגוניסט (Agonist) או אנטגוניסט (Antagonist) ל-LHRH {{כ}}(Luteinizing-Hormone-Releasing Hormone). חולים עם גרורות גרמיות יטופלו לעיתים גם בטיפול מעכב עצם ([[t:Bisphosphonates - M05BA|Bisphosphonates]]){{כ}}: [[t:Zomera|Zomera]]{{כ}} (Zoledronic acid) או [[t:Prolia|Prolia]] {{כ}}(Denosumab) לשם הפחתת שיעור האירועים הגרמיים כגון שבר פתולוגי, [[היפרקלצמיה]], הזדקקות לניתוח אורטופדי או קרינה פליאטיבית ו- Spinal cord compression.
+חולים עם סרטן ערמונית גרורתי לאיברים ויסצרליים (איברים פנימיים) או עם 4 גרורות גרמיות לפחות מהן אחת לפחות מחוץ לעמוד השדרה/אגן, יטופלו לעיתים, בנוסף, בשישה קורסים של [[טיפול כימותרפי]] עם [[t:Docetaxel|Docetaxel]]. על סמך מחקר אקראי (Randomized) שפורסם לאחרונה והראה שיפור משמעותי בהשרדות חולים אלו בהשוואה לטיפול הורמונלי בלבד{{הערה|שם=הערה1|Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, Liu G, Jarrard DF, Eisenberger M, Wong YN, Hahn N, Kohli M, Cooney MM, DreicerR, Vogelzang NJ, Picus J, Shevrin D, Hussain M, Garcia JA, DiPaola RS. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015 Aug 5. [Epub ahead of print]}}.
+רוב החולים (90 אחוזים) עם סרטן ערמונית גרורתי יגיבו לטיפול ההורמונלי הראשוני למשך 48-18 חודשים, ולבסוף יתקדמו למצב של סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס, המוגדר כהתקדמות מחלה מבחינה: ביוכימית (עליית רמת הסמן PSA), קלינית (התגברות תסמינים כגון [[כאב]]), או בבדיקות הדמיה (החמרת ממצאי הגרורות ב[[מיפוי עצמות]] ו- [[CT]]{{כ}}, Computed Tomography), למרות Androgen deprivation therapy ודיכוי
+רמת הטסטוסטרון לטווח הסירוס. למרבה הצער, רוב חולי סרטן הערמונית הגרורתי העמיד לסירוס ימותו ממחלתם. תוחלת החיים התציונית בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס היא 3-2 שנים.
+==הטיפול בסרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס (Metastatic castrate resistant prostate cancer)==
+סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס ממשיך להיות רגיש לדיכוי רמת הטסטוסטרון ולכן יש להמשיך את הטיפול ההורמונלי הראשוני (Androgen deprivation therapy) במקביל למתן טיפולים נוספים.
+מבחינת מתן טיפולים נוספים, הטיפול הראשון שהוכח כמאריך השרדות בחולים אלו היה כימותרפיה על בסיס Taxotere {{כ}}(Docetaxel), כפי שפורסם בשנת 2004{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, Oudard S,Theodore C, James ND,Turesson I, Rosenthal MA, Eisenberger MA; TAX 327 Investigators. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004;351:1502-12.}}. הטיפול ב-Docetaxel הושווה לטיפול היסטורי בכימותרפיה
+[[t:Mitoxantrone hydrochloride|Mitoxantrone]], שהינו טיפול פליאטיבי (Palliative) שלא הוכח כמאריך השרדות בחולים אלו. בהשוואה לטיפול ב-Mitoxantrone, הטיפול ב- Docetaxel במינון 75 מיליגרם(מ"ג)/מטר רבוע(מ2) פעם בשלושה שבועות הביא להארכה משמעותית של ההישרדות [0.009={{כ}}p, {{כ}}0.76={{כ}}(HR){{כ}}Hazard Ratio), הישרדוח חציונית 19 לעומת 16.5 חודשים]. הטיפול ב-Docetaxel מביא בחולים רבים גם לירידת הסמן PSA, התייצבות או שיפור בבדיקות ההדמיה ושיפור בכאב. הטיפול הכימותרפי ב-Docetaxel כרוך בתופעות לוואי ובפרט בירידת ה[[ספירת דם#כדוריות דם לבנות (לויקוציטים, White Blood Cells)|ספירה הלבנה]], בזיהומים, ב[[נוירופתיה]] פריפרית, ב[[בצקת]] פריפריה וב[[שלשול]].
+חולים רבים (40-30 אחוזים) אינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי עקב רקע רפואי מורכב וסיכון משמעותי לתופעות לוואי קשות. עוד בעשור הראשון של שנות האלפיים, הטיפול הכימותרפי ב-Docetaxel היה היחיד שהוכח כמאריך הישרדות בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס. על כן, לחולים שלא יכלו לקבל טיפול זה לא היה פתרון טוב בנמצא.
+בשנות האלפיים חל שיפור משמעותי בהבנת הביולוגיה של סרטן הערמונית הגרורתי העמיד לסירוס, והידע שנצבר הוביל להתפתחות טיפולים חדשים המכוונים באופן מדויק נגד מנגנונים מולקולריים המעורבים בתהליך המחלה. טיפולים אלו הוכחו כמאריכי תוחלת חיים בחולים אלו ובכך תורמים משמעותית להרחבת טווח אפשרויות הטיפול בחולי סרטן הערמונית הנמצאים בשלב של מחלה גרורתית העמידה לסירוס. הטיפולים כוללים טיפול הורמונלי מתקדם בתרופות [[t:Enzalutamide|Enzalutamide]] ו- [[t:Abiraterone|Abiraterone]], טיפול קרינתי תוך ורידי ברדיום 223 (רדיום-223 כלוריד, [[t:Xofigo|Xofigo]]), טיפול כימותרפי ב- [[t:Cabazitaxel|Cabazitaxel]], וטיפול חיסוני על ידי תאים עצמוניים (Autologous cellular immunotherapy){{כ}} בחיסון Sipuleucel-T{{כ}} ([[t:Provenge|Provenge]]).
+האתגר העומד בפני הרופא המטפל בסרטן הערמונית הגרורתי העמיד לסירוס, אינו העדר טיפול, כי אם מגוון טיפולים והצורך לבחור עבור כל חולה, בשלבים שונים של המחלה, את הטיפול המתאים ביותר עבורו.
+===Xtandi) Enzalutamide)===
+שפעול (Activation) הקולטן (Receptor) לאנדרוגן (Androgen) הוא ההליך מרכזי בסרטן הערמונית בכלל ובמצב עמיד לסירוס בפרט.
+במצב העמיד לסירוס, הקולטן לאנדרוגן רגיש מאוד לריכוז נמוך של אנדרוגנים. המקור לאנדרוגנים המשפעלים את הרצפטור לאנדרוגן במצב העמיד לסירוס הוא בלוטת יותרת כליה (אדרנל, Adrenal gland), בה מיוצרים 30-10 אחוזים מכלל האנדרוגנים בנסיוב (Serum) וייצור מקומי בסביבת הגידול.
+Enzalutamide הוא מעכב עוצמתי של הקולטן לאנדרוגן, בכל שלבי שפעול הקולטן. קרי, הקישור בין האנדרוגן לקולטן בציטופלזמה (Cytoplasm) של תא הגידול, המעבר של הקומפלקס אנדרוגן-קולטן לגרעין תא הסרטן, והקישור של הקומפלקס אנדרוגן-קולטן ל-DNA{{כ}} (DeoxyriboNucleic Acid). הטיפול ב-Enzalutamide מפחית את גדילת תאי סרטן הערמונית ומשרה מוות של תאי הסרטן ונסיגת גרורות.
+התרופה Enzalutamide הראתה יעילות מרשימה בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס, הן לאחר טיפול כימותרפי בתרופה Docetaxel, והן טרם טיפול כימותרפי.
+במחקר פרוספקטיבי (Prospective), אקראי, הטיפול ב-Enzalutamide האריך משמעותית את הישרדות החולים בהשוואה לאינבו (Plecebo) (הישרדות חציונית 18.4 חודשים לעומת 13.6 חודשים, הפחתה של 37 אחוזים בסיכון לתמותה, 0.001>HR=0.63, p) בחולי סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס שמחלתם התקדמה לאחר טיפול כימותרפי ב-Docetaxel{{כ}} {{הערה|שם=הערה3|Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, de Wit R, Mulders P, Chi KN, Shore ND, Armstrong AJ, Flaig TW, Flechon A, Mainwaring P, Fleming M, Hainsworth JD, Hirmand M, Selby B, Seely L, de Bono JS; AFFIRM Investigators. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012;367:1187-97}}. לנוכח השיפור המשמעותי בהישרדות החולים שטופלו ב-Enzalutamide, המחקר הופסק מייד לאחר קבלת תוצאות הביניים, על מנת להסב את החולים שטופלו באינבו לטיפול ב-Enzalutamide.
+שיפור משמעותי נצפה גם: בתגובת הסמן PSA {{כ}}(54 אחוזים לעומת 2 אחוזים, 0.001>p), תגובה לטיפול בבדיקות הדמיה (29 אחוזים לעומת 4 אחוזים, 0.001>p), שיפור באיכות חיי החולים (43 אחוזים לעומת 18 אחוזים, 0.001>p), משך הזמן ללא התקדמות הסמן PSA {{כ}}(8.3 חודשים לעומת 3 חודשים, הפחתה של 75 אחוזים בסיכון להתקדמות - 0.001>HR=0.25, p), ובמשך הזמן ללא התקדמות מחלה בבדיקות הדמיה (8.3 חודשים לעומת 2.9 חודשים, הפחתה של 60 אחוזים בסיכון להתקדמות מחלה בבדיקות הדמיה - 0.4=HR ,{{כ}}0.001>p). כמו כן נצפה שיפור במשך הזמן ללא סיבוך גרמי (Skeletal related event), כגון: Spinal cord compression, שבר פתולוגי, הזדקקות לקרינה או ניתוח (16.7 לעומת 13.3 חודשים - 0.0001>HR=0.69, p). לבסוף, שיעור הפחתה הכאב (Pain palliation) היה באופן משמעותי גבוה יותר בחולים שטופלו ב- Enzalutamide{{כ}} (45 אחוזים) לעומת אינבו (7 אחוזים).
+מחקר זה, שהראה לראשונה שיפור בתוחלת חיי חולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס על ידי טיפול במעכב הקולטן לאנדרוגן (מנגנון מרכזי וספציפי בתהליך המחלה), מהווה פריצת דרך מבטיחה בתחום הטיפול בקרב החולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס. מחקר זה הביא לאישור התרופה לטיפול בארצות הברית על ידי ה-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) ובאירופה על ידי ה-EMA{{כ}} (European Medicines Agency), בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס לאחר טיפול כימותרפי.
+במחקר פרוספקטיבי נוסף בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס, טרם טיפול כימותרפי, הטיפול ב-Enzalutamide האריך הישרדות בהשוואה לאינבו (הישרדות חציונית 32.4 חודשים לעומת 30.2 חודשים, הפחתה של 29 אחוזים בסיכון לתמותה, (0.001>HR=0.71, p){{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, Loriot Y, Sternberg CN, Higano CS, Iversen P, Bhattaeharya S, Carles J, Chowdhury 5, Davis ID, de Bono JS, Evans CP, Fizazi K, Joshua AM, Kim CS, Kimura G, Mainwaring P, Mansbach H, Miller K, Noonberg SB, Perabo F, Phung D, Saad F, Scher HI, Taplin ME, Venner PM, Tombal B; PREVAIL Investigators. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014; 371:424-33.}}. שיפור משמעותי נצפה גם במשך הזמן ללא התקדמות מחלה בבדיקות הדמיה (בחלוף שנה מתחילת הטיפול, 65 אחוזים לעומת 14 אחוזים מהחולים היו ללא התקדמות מחלה בבדיקות הדמיה. הטיפול ב-Enzalutamide הביא להפחתה של 81 אחוזים בסיכון להתקדמות מחלה בבדיקות הדמיה, 0.001>HR=0.19, p), תגובת הסמן PSA (ירידה של לפחות 50 אחוזים ברמתו נצפתה ב-78 אחוזים לעומת 3 אחוזים, 0.001>p), תגובה לטיפול בבדיקות הדמיה (59 אחוזים לעומת 5 אחוזים, 0.001>p). הטיפול הביא גם להארכה משמעותיה של פרק הזמן עד להתקדמות ביוכימית (11 לעומת 3 חודשים משך הזמן עד לעליית רמת הסמן 0.001>PSA,HR=0.17,P), עד לצורך בטיפול כימותרפי (28 לעומת 11 חודשים, HR=0.35, p<0.001), ועד להופעת סיבוך גרמי (Skeletal related event, כגון Spinal cord compression, שבר פתולוגי, הזדקקות לקרינה או ניתוח) (0.001>HR=0.72, p). מבחינת איכות חיי החולים, משך הזמן ללא התדרדרות היה ארוך משמעותית במטופלי אEnzalutamide (11.3 לעומת 5.6 חודשים, 0.001>HR=0.63,p). מחקר זה היה פורץ דרך בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס שלא טופלו בכימותרפיה. ראשית, הוא הראה לראשונה שיפור השרדות משמעותי בחולים אלו. שנית, הוא כלל חולים עם גרורות ויסצרליות (ריאתיות או כבדיות). חולים עם גרורות ויסצרליות טופלו בעבר לרוב בבימותרפיה. במחקר זה Enzalutamide הראה פעילות גם בחולים אלו. התרופה Abiraterone הנדונה בהמשך, לא נבדקה במחקר רנדומלי בחולים עם גרורות ויסצרליות טרם טיפול כימותרפי. מחקר זה הביא לאישור התרופה לטיפול בארצות הברית (FDA) ובאירופה (EMA) בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס ואשר לא טופלו בכימותרפיה.
+מבין אפשרויות הטיפול הסטנדרטי בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס, התרופה Enzalutamide מעכבת מנגנון ספציפי לתהליך המחלה, וקלה מבחינת תופעות לוואי (בהשוואה לכימותרפיה Docetaxel או [[t:Cabazitaxel|Cabazitaxel]], אין צורך בטיפול נלווה בסטרואידים כגון בטיפול בתרופה [[t:Abiraterone|Abiraterone]], אין צורך בניטור תפקודי כבד בחולים עם בעיה כבדית) ומשטר הטיפול (פשוט ללא קשר למזון). על כן יוכלו ליהנות ממנה חולים רבים שעקב מצבם הרפואי המורכב לא יכולים כיום לקבל טיפול סטנדרטי אחר.
+מסתמן שינוי בפרדיגמה הטיפולית בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס. הגישה הקודמת, המסווגת את החולים לפני או אחרי טיפול כימותרפי משתנה, וכיום מקובל לסווג אה החולים לקבוצות שונות בהתאם להתנהגות המחלה (למשל מחלה אגרסיבית לעומת מחלה המתקדמת לאט, מחלה המגיבה פרק זמן ממושך לטיפול הורמונלי לעומת זו שאינה מגיבה). על כן הטיפול ב-Enzalutamide מוסיף משמעותית לאפשרויות הטיפול באוכלוסייה מגוונת זו של חולים. התרופה Enzalutamide ניתנת באופן פומי, במינון 160 מ"ג ליום.
+הטיפול ב-Enzalutamide לרוב נסבל היטב ואינו כרוך לרוב בתופעות לוואי קשות. פרופיל תופעות הלוואי היה דומה במחקרים בין זרוע ה-Enzalutamide לזרוע האינבו. תופעות הלוואי כוללות [[עייפות]], [[גלי חום]], [[שלשול]] או [[עצירות]] ו[[יתר לחץ דם]]. בשנת 2016 הוכנסה התרופה לסל שירותי הבריאות.
+===Abiraterone {{כ}}(Zytiga)===
+Abiraterone הוא מעכב רב-עצמה (Potent) וסלקטיבי של 17 CYP{{כ}} (CYtochrome P450), אנזים מפתח ליצור מחדש של סטרואידים ואנדרוגנים. הוא מעכב את יצור האנדרוגנים באשכים, [[בלוטת יותרת הכליה|יותרת הכליה]], והערמונית, ללא השראת אי ספיקת יותרת הכליה.
+במחקר פרוספקטיבי בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס שמחלתם התקדמה למרות טיפול כימותרפי קודם על בסיס Docetaxel{{כ}}{{הערה|שם=הערה5|de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L, Chi KN, Jones RJ, Goodman OB Jr, Saad F, Staffurth JN, Mainwaring P, Harland S, Flaig TW, HutsonTE, Cheng T, Patterson H, Hainsworth JD, Ryan CJ, Sternberg CN, Ellard SL, Flechon A, Saleh M, Scholz M, Efstathiou E, Zivi A, Bianchini D, Loriot Y, Chieffo N, Kheoh T, Haqq CM, Scher HI; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastat-ic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364:1995-2005}},{{כ}} Abiraterone האריך הישרדות בהשוואה לאינבו (הישרדות חציונית של 15.8 חודשים לעומת 11.2 חודשים). שיפור משמעותי נצפה גם בתגובת ה-PSA {{כ}}(29 אחוזים לעומת 6 אחוזים), משך הזמן עד להתקדמות ה-PSA{{כ}} (8.5 חודשים לעומת 6.6 חודשים), משך הזמן ללא התקדמות מחלה (5.6 חודשים לעומת 3.6 חודשים), ומשך הזמן (10 חודשים מול 5 חודשים) עד להופעת אירועים גרמיים כגון שבר פתולוגי, דחיסה בחוליות עמוד השדרה, הזדקקות לקרינה פליאטיבית לעצם או ניתוח בעצם. הטיפול ב- Abiraterone הקל גם על תסמיני כאב והאריך את פרק הזמן עד להתקדמות כאב (9.4 חודשים מול 4.6 חודשים).
+במחקר נוסף, פרוספקטיבי, אקראי, הטיפול ב-Abiraterone הוכח כיעיל בחולי סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס, שלא טופלו בכימותרפיה{{הערה|שם=הערה6|Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, de Souza P, Fizazi K, Main-waring P, Piulats JM, Ng S, Carles J, Mulders PF, Basch E, Small EJ, Saad F. Schrijvers D, Van Poppel H, Mukherjee SD, Suttmann H, Gerritsen WR, Flaig TW, George DJ, Yu EY, Efstathiou E, PantuckA, Winquist E, Higano CS, Taplin ME, ParkY, Kheoh T, Griffin T, Scher HI, Rathkopf DE; COU-AA-302 Investigators. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368:138-45.}}. מחקר זה לא כלל חולים עם גרורות ויסצרליות. הטיפול ב-Abiraterone שיפר את פרק הזמן ללא התקדמות מחלה בבדיקות הדמיה (16.5 חודשים לעומת 8.3 חודשים; 0.001>HR 0.53, p), הביא לנטייה בהארכת ההישרדות (הישרדות חציונית עדיין לא הושגה לעומת 27 חודשים, 0.01=HR 0.75, p), שיפר את התגובה הביוכימית (ירידת PSA) ועיכב באופן משמעותי את התקדמות המחלה הקלינית (למשל שימוש באופיאטים, [[t:Natural opium alkaloids - N02AA|Opiates]] לאיזון כאב והחמרה במצב התפקודי) והתחלה של טיפול כימותרפי.
+התרופה Abiraterone ניתנת באופן פומי במינון 1,000 מ"ג ליום בשילוב עם [[t:Prednisone|Prednisone]] במינון 10 מ"ג ליום.
-הטיפול הראשוני הסטנדרטי בסרטן ערמונית גרורתי הנו טיפול הורמונלי להורדת רמת ההורמון הגברי [[טסטוסטרון]]. טיפול זה מתבצע על ידי סירוס (כריתת אשכים) או על ידי מתן זריקות אגוניסט או אנטגוניסט ל-LHRH. חולים עם גרורות גרמיות יטופלו לעיתים גם במעכב עצם: [[Zoledronic acid]] או [[Prolia]]
+תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ב-Abiraterone כוללות בצקת פריפרית, יתר לחץ דם, [[היפוקלמיה]] ועליית ב[[אנזימי כבד]]. הטיפול ב-Abiraterone מאושר בישראל לחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס.
-{{כ}}(Denosumab).
-% מהחולים עם סרטן ערמונית גרורתי יגיבו לטיפול ההורמונלי הראשוני למשך 18-48 חודשים, אך גם הם לבסוף יתקדמו לסרטן העמיד לסירוס, שמוגדר כהתקדמות מחלה ביוכימית (עליית PSA), קלינית (הופעת תסמינים), או בבדיקות ההדמיה (התפשטות הגידול ב[[מיפוי עצמות]] ו[[בטומוגרפיה ממוחשבת]]-C.T), למרות דיכוי רמת הטסטוסטרון. למרבה הצער, רב החולים בסרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס ימותו ממחלתם.
+===רדיום-223 כלוריד (Xofigo)===
-==הטיפול בסרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס==
+מעל 90 אחוזים מהחולים עם סרטן ערמונית העמיד לסירוס סובלים מגרורות גרמיות.
-סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס ממשיך להיות רגיש לדיכוי רמת ה[[טסטוסטרון]], ולכן הגישה המקובלת היא להמשיך את הטיפול ההורמונלי הראשוני עם מתן טיפולים נוספים במקביל.
+חולים עם גרורות גרמיות עלולים לחוות אירועים גרמיים כגון שברים פתולוגיים, [[כאב הנובע מגרורות גרמיות - Pain related to bone metastases|כאב]] בלתי נשלט, דחיסת חוט השדרה, והזדקקות לקרינה וניתוח.
-הטיפול המאושר כיום בסל הבריאות לחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס הנו [[טיפול כימותרפי]] על בסיס [[Taxotere]] {{כ}}(Docetaxel), שהוכח במחקר רנדומלי שפורסם בשנת 2004 כמאריך השרדות בחולים אלו. תוחלת החיים החציונית בחולי סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס והמטופלים ב-[[Taxotere]] {{כ}}(Docetaxel) היא שנתיים. למרבה הצער, כ-30-40% מהחולים הללו אינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי עקב רקע רפואי מורכב וסיכון משמעותי לתופעות לוואי קשות. חולים אלו אינם יכולים לקבל כיום טיפול יעיל המאושר בישראל.
+עד לאחרונה הטיפולים מכווני עצם ([[t:Bisphosphonates - M05BA|Bisphosphonates]], [[t:Tanezumab|Tanezumab]]) לחולים אלו היו פליאטיביים, בעלי יעילות מוגבלת לדחיית האירועים הגרמיים וללא שיפור בתוחלת החיים.
-עד לפני שנים ספורות, הטיפול ב-[[Taxotere]] {{כ}}(Docetaxel) היה הטיפול היחיד שהוכח כמאריך השרדות בחולים עמידים לסירוס.
+רדיום-223 הוא טיפול מכוון גרורות גרמיות, המשמיד נגעים גרמיים על ידי קרינת אלפא. עקב מאפייני המסה והמטען, חלקיקי אלפא מפרישים אנרגיה גבוהה לאורך מסלול קצר במיוחד (פחות ממאה מיקרון) - תכונה שהופכת אותם לפחות חדירים לסביבה, כך שיש פחות פגיעה במח העצם הבריא הסמוך לגרורות ולחולה תהיינה פחות תופעות לוואי ויותר רעילות לגרורות, בהשוואה לקרינת גמה (Gama) או לקרינת בטא (Beta).
-בשנים האחרונות חל שיפור משמעותי בהבנת הביולוגיה של סרטן הערמונית, והידע שנצבר הוביל לפיתוח טיפולים חדשים המכוונים באופן מדויק כנגד המנגנונים המולקולריים האחראיים להתפשטות המחלה. הטיפולים הוכחו כמאריכי תוחלת חיים ובכך הם תורמים משמעותית להרחבת טווח האפשרויות הטיפוליות בחולים אלו. האתגר העומד כיום בפני הרופא המטפל בסרטן הערמונית הוא לבחור עבור כל חולה, כתלות בשלבי המחלה השונים, את הטיפול המתאים ביותר מבין מגוון הטיפולים הקיים. טיפולים חדשים אלו כוללים בעיקר את הטיפול ההורמונלי המתקדם ב-[[Zytiga]] {{כ}}(Abiraterone), הטיפול הכימותרפי ב-[[Jevtana]]{{כ}} (Cabazitaxel), וטיפול קרינתי תוך ורידי ב-[[Alpharadin]] {{כ}}(Radium-223-Chloride).
-====טיפול כימותרפי ב-Jevtana{{כ}} (Cabazitaxel)====
+במחקר אקראי מבוקר (Randomised) שהשווה את הטיפול ברדיום-223 לאינבו{{הערה|שם=הערה7|Parker C, Nilsson S, Heinrich D, Helle SI, O'Sullivan JM, Fossa SD, Chodacki A, Wiechno P, Logue J, Seke M, Widmark A, Johannessen DC, Hoskin P, Bottomley D, James ND, Solberg A, Syndikus I, Kliment J, Wedel S, Boehmer S, Dall'Oglio M, Franzen L, Coleman R, Vogelzang NJ, O'Bryan-Tear CG, Staudacher K, Garcia-Vargas J, Shan M, Bruland 0S, Sartor O; ALSYMPCA Investigators. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013;369:213-23.}}, בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס ועם גרורות גרמיות, נמצא יתרון לרדיום-223 מבחינת הארכת תוחלת החיים (השרדות חציונית כוללת של 14.9 חודשים לעומת 11.3 חודשים). גם היארעות האירועים הגרמיים הייתה נמוכה יותר בקרב חולים שטופלו ברדיום-223 (בחולים עם אירועים גרמיים, משך הזמן החציוני להופעת האירוע הגרמי הראשון היה ארוך באופן משמעותי בזרוע של רדיום-223, 13.6 חודשים לעומת 8.4 חודשים). תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ברדיום-223 כוללות [[דיכוי מח עצם]] ושלשול.
-התרופה [[Jevtana]]{{כ}} (Cabazitaxel) הנה תרופה כימותרפית הפועלת במנגנון של עצירת חלוקת התא הסרטני, וככל הנראה בעלת אפקט נוסף של עיכוב מנגנון שפעול הקולטן להורמונים האנדרוגנים. בניגוד לטיפולים הכימותרפיים הקודמים, התרופה מושפעת פחות ממנגנוני עמידות. הטיפול ב-Jevtana הוכח כמאריך את תוחלת החיים באופן משמעותי בחולי סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס שטופלו בטיפול כימותרפי קודם ב-[[Taxotere]] {{כ}}(Docetaxel). תופעות לוואי שכיחות של הטיפול כוללות רגישות יתר, [[שלשול]] וחום המלווה ב[[ירידה בספירת הדם הלבנה]] (לויקופניה). התרופה מאושרת בארצות הברית, אירופה וישראל לטיפול בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס שמחלתם התקדמה למרות טיפול כימותרפי קודם ב-[[Taxotere]] {{כ}}(Docetaxel).
+הטיפול ברדיום-223 מאושר בישראל לחולי סרטן ערמונית עמיד לסירוס, גרורתי לעצמות, וללא גרורות באיברים פנימיים או גרורות משמעותיות בקשריות לימפה.
-====רדמיום-223 כלוריד (xofigo)====
+===Cabazitaxel {{כ}}(Jevtana)===
-מעל 90% מהחולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמד לסירוס סובלים מגרורות גרמיות (גרורות המופיעות בשלד). רדמיום-223 כלוריד (xofigo) הינו טיפול רדיולוגי המכוון לגרורות גרמיות ומשמיד נגעים גרמיים על די קרינת אלפא. עקב מאפייני המסה והמטען, חלקיקי אלפא מפרישים אנרגיה גבוהה לאורך מסלול קצר במיוחד (פחות ממאה מיקרון), מה שהופך אותם לפחות חדירים לסביבה (כך שתהיה פגיעה פחותה במוח העצם הבריא מסביב והחולה יסבול מפחות תופעות לוואי) ויותר רעלים לגרורות, בהשוואה לקרינת גמא או חלקיקי בטא. באחרונה פורסמו תוצאות מחקר בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס וגרורות גרמיות. נמצא שאלפארדין האריך באופן משמעותי את תוחלת החיים והפחית את שיעור האירועים הגרמיים. טיפול זה אושר לאחרונה בארצות הברית וצפוי להיות מאושר באירופה. בישראל הטיפול אינו מאושר כיום.
+[[Cabazitaxel]] {{כ}}([[Jevtana]]) היא תרופה כימותרפית ממשפחת הטקסנים ([[t:Taxanes - L01CD|Taxanes]]) הוא מעכב את הדה-פולימריזציה של טובולין (Tubulin), וכך מייצב את המיקרוטובולים בתא. פעילות זו מביאה לעצירה מחזור התא בשלב המיטוזה (Mitosis), שלב ה-M. בניגוד לטקסנים Docetaxel ו-Paclitaxel, ל-Cabazitaxel אפיניות (Affinity) נמוכה לחלבוני Multidrug resistance (מנגנון עמידות מרכזי לכימותרפיה) ולכן הוא פעיל בסרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס ושהתקדם לאחר טיפול ב-Docetaxel. בנוסף, המידע הרפואי מרמז ש-Cabazitaxel גם מעכב את מנגנון שפעול הקולטן לאנדרוגנים, ושהתרופה חוצה את ה-Blood brain barrier (רלוונטי בחולים עם גרורות מוחיות).
-====אבירטרון (זיטיגה) (abiraterone, zytiga)====
+במחקר פאזה 3 אקראי שפורסם בשנת 2010{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocakl, Gravis G, Bodrogi I, Mackenzie MJ, Shen L, RoessnerM, Gupta S, Sartor AO; TROPIC Investiga¬tors. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic cast rati on-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment; a randomized open-label trial. Lancet, 2010; 376:1147-54.}} וכלל למעלה מ-750 חולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס ול-Docetaxel, השילוב של Cabazitaxel{{כ}} 25 מ"ג למטר רבוע שטח גוף כל שלושה שבועות, ו-Prednisone{{כ}} 10 מ"ג ליום, בהשוואה ל- ([[t:Mitoxantrone|Mitoxantrone]] ו-Prednisone, האריך את משך הזמן ללא התקדמות מחלה (2.8 חודשים לעומת 1.4 חודשים) ואת ההשרדות הכוללת (15.1 חודשים לעומת 12.7 חודשים). תופעות לוואי שכיחות כוללות תגובות רגישות יתר, שלשול ו[[חום נויטרופני]] (Neutropenic fever).
-שפעול הקולטן לאנדרוגן הינו תהליך מרכזי בסרטן הערמונית. במצב העמד לסירוס, הקולטן לאנדרוגן רגיש מאוד לריכוז נמוך של אנדרוגנים. המקור לאנדרוגנים המשפעלים אה הרצפטור לאנדרוגן במצב העמד לסירוס הינו בלוטת יותרת כליה, בה מיוצרים 30%-10% מכלל האנדרוגנים בסרום, ויצור מקומי בסביבת הגידול.
+הטיפול ב-Cabazitaxel מאושר בישראל לחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס שמחלתם התקדמה, למרות טיפול כימותרפי קודם על בסיס Docetaxel.
-התרופה אבירטרון אצטט היא תרופה הורמונלית הניתנת באופן פומי. התרופה מורידה את רמות הטסטוסטרון בדם וגם ברקמת הגידול הסרטני עצמו, באמצעות עיכוב פוטנטי וסלקטיבי של האנזים 17 cyp, אנזים מפתח לייצור מחדש של סטרואדים ואנדרוגנים באשכים, יותרת הכליה, הערמונית, ורקמת הגידול. התרופה אינה גורמת לאי ספיקת יותרת הכליה.
+===Sipuleucel-T {{כ}}(Provenge)===
-תרופה זו מהווה פריצת דרך מבטיחה בטיפול בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס. היא הוכיחה יעילות הן בחולים שלא קבלו טיפול כימותרפי קודם על בסים [[t:טקסוטר - Taxotere|Taxotere]] והן בחולים שטופלו בכימותרפיה.
+טיפול חיסוני (Immunotherapy) הוא טיפול המעורר תגובה של תאי מערכת החיסון כנגד תאי הסרטן. סרטן הערמונית מתאים לטיפול חיסוני משלוש סיבות מרכזיות:
-התרופה abiraterone ניתנת במינון 1,000 מ"ג ליום בשילוב עם [[t:פרדניזון - Prednisone|פרדניזון]] במינון 10 מ"ג ליום.
+הראשונה, נוכחות מגוון נוגדנים (Antigens) ספציפיים לרקמה על פני תאי הסרטן, כגון PSA, {{כ}}PSMA-1 {{כ}}(Prostate Specific Membrane Antigen),{{כ}} PAP{{כ}} (Prostatic Acid Phosphatase).
-במחקר פרוספקטיבי בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס שמחלתם התקדמה למרות טיפול כימותרפי קודם על בסיס taxotere{{כ}}{{הערה|שם=הערה1| De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al: Abirater-one and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364:1995-2005}}, האריך אבירטרון הישרדות בהשוואה לאינבו (הישרדות הציונית 15.8 חודשים לעומת  11.2 חודשים). שיפור משמעותי נצפה גם בתגובת ה-29%) PSA לעומת 6%), התקדמות ה- psa  (8.5 חדשים לעומת 6.6 חודשים), משך הזמן ללא התקדמות מחלה (5.6 חודשים לעומת 3.6  חודשים) ומשך הזמן (10 חודשים מול 5 חודשים) עד להופעת אירועים גרמיים כגון שבר פתולוגי, דחיסה בחוליות עמוד השדרה, הזדקקות לקרינה פליאטיבית לעצם או ניתוח בעצם. הטיפול באבירטרון גם הקל על תסמיני כאב והאריך את פרק הזמן עד להתקדמות כאב (9.4 חודשים מול 4.6 חודשים). מחקר זה, שהיווה פריצת דרך מבטיחה בתחום הטיפול בקרב החולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס, הוביל לאישור הטיפול בארצות הברית, אירופה וישראל בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס שמחלתם התקדמה למרות טיפול כימותרפי קודם על בסיס .taxotere
+השנייה, התקדמות מחלה איטית ברוב החולים מאפשרת חלון זמן למערכת החיסון ליצור תגובה נגד תאי הסרטן.
-למרבה הצער, חולים רבים (40%-30%) אינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי עקב רקע רפואי מורכב וסיכון משמעותי לתופעות לוואי קשות. עד לאחרונה, לא היה בנמצא טיפול שהוכח כמאריך השררות בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס שלא טופלו בכימותרפיה על בסיס .taxotere
+השלישית, הערמונית היא איבר לא חיוני, שלפגיעתו משנית לתגובה חיסונית אין השפעה ניכרת על בריאות החולה.
-במחקר פרוספקטיבי, אקראי {{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Ryan CJ et al, Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368:138-48.}} השילוב של אבדטרון אצטט 1,000 מ"ג ליום ופרדניזון 10 מ"ג ליום הוכח כיעיל ביותר בחולי סרטן ערמונית גרורתי העומד לסירוס שלא טופלו בכימותרפיה. הטיפול באבירטרון שיפר את פרק הזמן ללא התקדמות מחלה בבדיקות הדמיה (16.5 לעומת 8.3 חודשים, 0.001>hr 0.53, p), הביא לנטיה בהארכת ההשרדות (השרדות חציונית עדין לא הושגה לעומת 27 חודשים, 0.01= hr 0.75, p), שיפר את התגובה הביוכימית (ירידת psa), ועיכב באופן משמעותי התקדמות מחלה קלינית (למשל שימוש באופיאטים לאיזון כאב והחמרה במצב התפקודי)  והתחלה של טיפול כימותרפי. מחקר זה מהווה פריצת דרך מבטיחה בתחום הטיפול בקרב החולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס.
+Sipuleucel-T הוא חיסון תאי דנדריטי (Dendritic) אוטולוגי (Autologousׁ) המעורר תגובה חיסונית של תאי T כנגד Prostatic Acid Phosphatase.
-בדצמבר 2012 אושר הטיפול באבירטרון בשילוב עם [[t:פרדניזון - Prednisone|פרדניזון]] על ידי ה-fda כטיפול בחולי סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס שלא טופלו בכימותרפיה. זהו הטיפול המאושר היחיד שהוכח כיעיל בחולים שלא טופלו בכימותרפיה, והוא הפתרון היחיד לקבוצת החולים המשמעותית שאינה יכולה לקבל טיפול כימותרפי עקב מחלות רקע קשות וחשש מתופעות לוואי משמעותיות.
+את החיסון Sipuleucel-T מכינים מתאים מונונוקלארים מהדם הפריפרי של החולה, המופקים בלויקופרזיס (Leukapheresis). לאחר מכן התאים עוברים שפעול מחוץ לגוף החולה על ידי חשיפתם לחלבון האימונוגני הרקומביננטי PA2024, המורכב מאיחוי של Prostatic Acid Phosphatase ו-Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor{{כ}} (GM-CSF). לבסוף, התאים המשופעלים מעורים מחדש לחולה.
-הטיפול באבירטרון נסבל היטב ואינו כרוך לרוב בתופעות לוואי קשות. תופעות הלוואי העיקריות כוללות בצקת פריפרית, יתר לחץ דם, היפוקלמיה ועלייה באנזימי כבד.
+במחקר פרוספקטיבי אקראי פאזה (Phase) שלישית, שפורסם בשנת 2010{{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Kantoff PW, Higano CS, Shore ND.BergerER, Small EJ, Penson DF,Redfern CH, Ferrari AC, Dreicer R, Sims RB, Xu Y, Frohlich MW, SchellhammerPF; IMPACT Study Investigators. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Eng J Med, 2010; 363:411-22}}, ההישרדות של חולי סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס שטופלו ב-Sipuleucel-T היתה ארוכה מחולים דומים שטופלו באינבו (השרדות חציונית של 25.8 חודשים לעומת 21.7 חודשים, השרדות לשלוש שנים 32 אחוזים לעומת 23 אחוזים). יתרון ההישרדות נצפה למרות העדר הארכת פרק הזמן ללא התקדמות מחלה (Disease free survival), מבחינה ביוכימית (PSA) או הדמייתית. חולים עם גרורות באיברים פנימיים או אלו הזקוקים למשככי כאב אופיואידים (Opiates) לא נכללו במחקר.
-===סיכום===
+בארצות הברית אישר ה-FDA את הטיפול בחיסון ה-Sipuleucel-T לחולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס שהם ללא תסמינים או עם תסמינים קלים ומחלה המתקדמת לאט. החסרון הבולט של הטיפול זה הוא מחירו הגבוה (93,000 דולרים).
-התרופה abiraterone מרחיבה באופן משמעותי אה האופק הטיפולי בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמד לסירוס, שמחלתם התקדמה על קו טיפולי הורמונלי ראשון. מבין אפשרויות הטיפול הסטנדרטי בחולים אלו, התרופה אבירטרון מכוונת כנגד מנגנונים מולקולרים מדויקים הקשורים לסרטן הערמונית ומרחיבה משמעותית את האופק הטיפולי בחולים אלו. בנוסף, היא בעלת פרופיל תופעות לוואי קל יותר מטיפול כימותרפי על ידי [[t:טקסוטר - Taxotere|Taxotere]] המאושר לחולים אלו, ולכן יוכלו ליהנות ממנה חולים רבים שעקב מצבם הרפואי המורכב לא יכולים כיום לקבל טיפול סטנדרטי אחר.
+הטיפול אינו מאושר באירופה ובישראל.
 ==ביבליוגרפיה==
@@ שורה 93: / שורה 143: @@
 {{ייחוס|- ד"ר דניאל קיזמן, מנהל השירות לגידולי דרכי השתן, המערך האונקולוגי, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא}}
-<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>
+<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2016{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>
@@ שורה 100: / שורה 150: @@
 [[קטגוריה: אונקולוגיה]]
 [[קטגוריה: אורולוגיה]]
-[[קטגוריה:Themedical]]
+[[קטגוריה: כירורגיה]]
+[[קטגוריה: Themedical]]
+[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]

סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס - טיפול
Castration resistant metastatic prostate cancer - treatment


שמות נוספים	טיפול הורמונלי מתקדם בסרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס
יוצר הערך	ד"ר דניאל קייזמן