הבדלים בין גרסאות בדף "נוגדי קרישה חדשים - בטיחות הטיפול - New oral anticoagulants - safety of treatment"

נוגדי קרישה חדשים – בטיחות הטיפול
New oral anticoagulants – Safety of treatment

גרסה אחרונה מ־16:09, 5 בינואר 2023

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אירוע מוח איסכמי, תרופות נוגדות קרישה חדשות

השימוש בנוגדי קרישה החל לפני כ-60 שנה ומאז הפכה Coumadin‏ (Warfarin) לתרופת הקרישה הפומית השכיחה ביותר. השימוש היה בעיקר בחולים עם פקקת ורידים תסחיפית ובחולים עם מסתמים מלאכותיים, אך משנות ה-80 וה-90 של המאה ה-20 החלו להופיע מחקרים שתארו את היעלות של Coumadin בחולים עם פרפור עליות שלא על רקע של מחלת מסתמים. מחקרים אלו סוכמו במטא-אנליזה^[1] אשר הוכיחה את היתרון העצום של Coumadin (לעומת העדר טיפול) בהורדת הסיכון לאוטם מוחי. לאור פרסומים אלו השתנה הטיפול בפרפור עליות והתוויה זו הפכה, נכון להיום, להתוויה השכיחה ביותר למתן Coumadin (לערך 2/3 מן המטופלים).

עם זאת הטיפול ב-Coumadin אינו מושלם. טיפול זה כרוך באיזון דקדקני של רמת האפקט של התרופה בדם, ניטור השונה מאדם לאדם, כרוך באינטראקציות רבות עם תרופות ומזון ומחייב היענות טובה של החולים לטיפול. מסיבות אלו, למרות העדויות על יעילות ה-Coumadin, הטיפול לא ניתן לכל המטופלים אלא רק למחציתם^[2] ומתוך האנשים שטופלו ב-Coumadin, כרבע מהמטופלים נטשו את הטיפול לאחר שנת טיפול אחת^[3]. יתרה מזאת, חלק גדול מן המטופלים אשר קיבלו Coumadin ודבקו בטיפול לא היו מאוזנים היטב עם ערכי INR‏ (International Normalized Ratio) - מחוץ לתחום הטיפולי הרצוי בחלק ניכר מזמן הטיפול, וממצא זה נמצא נכון גם לגבי מטופלים בישראל^[4].

ברור, אפוא, מדוע בשנים האחרונות נכנסו ל"נישה" זו מספר תרופות חדשות אשר מתכוונות לתת מענה לחסרונות הכרוכים בטיפול ב-Coumadin, בד בבד עם יתרון פוטנציאלי מבחינת יעילות ובטיחות הטיפול. ארבע תרופות חדשות נבדקו במחקרים גדולים בעולם בהתוויה של פרפור עליות, מהן שלוש תרופות קיימות בשימוש בארץ. המאפיין של התרופות הוא שכולן הן מעכבות ישירות של חלבון המטרה שלהן (ואינן זקוקות ל"תיווך" של חלבונים אחרים כמו אנטיתרומבין) והן ניטלות פומית. ההבדל ביניהן הוא בחלבון המטרה: שתי תרופות (Rivaroxaban ובשמה המסחרי Xarelto ו-Apixaban, בשמה המסחרי Eliquis) הן מעכבות ישירות של פקטור x לקרישת הדם בעוד ש-Dabigatran ‏(Pradaxa) היא מעכבת תרומבין.

התרופות נוגדות הקרישה החדשות אכן נראות כעתיד של הטיפול נוגד הקרישה בחולים עם פרפור עליות.

בטיחות תרופות אלה נמצאה כטובה והן נבדקו במספר מחקרים גדולים מאוד (מעל ל-50,000 חולים עם פרפור עליות) בהם נבדקו היעילות והבטיחות בטיפול בנוגדי קרישה חדשים לעומת הסטנדרט המקובל, Coumadin. ככלל, נמצא במחקרים אלה כי הייתה ירידה משמעותית בשיעור אוטם מוחי המורגי עם אפקט דומה על הסיכון של אוטם מוחי איסכמי^[5]. מתוך הניסיון הקליני, לתרופות שיעורי דמם שאף נמצאו נמוכים מן המחקרים הקליניים.

קיום של אנטידוט (Antidote) למקרה הצורך מקנה, ללא ספק, תחושה נוספת של בטחון בטיפול ולכן נושא בטיחות הטיפול אינו מהווה מכשול בבחירת תרופות אלה בחולה המתאים.

בטיחות הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים

המידע החדש הביא בעקבותיו לשינוי בדפוסי הרישום של התרופות נוגדות הקרישה לטיפול בפרפור עליות. אנו רואים בשנים האחרונות ירידה ממשית בשימוש ב-Coumadin ועלייה משמעותית בשימוש בתרופות נוגדות הקרישה החדשות. בד בבד עם השינוי מסתבר כי הרופאים המטפלים מוטרדים מאוד מנושאים של בטיחות המטופל. במחקר קוהורט (Cohort) גדול מדנמרק נשאלו הרופאים לגבי הגורמים אשר משפיעים על בחירת Coumadin או תרופות נוגדות קרישה חדשות (הבחירה במחקר זה הייתה Pradaxa) לטיפול בפרפור. מתוך שישה קריטריונים עליהם הצביעו הרופאים שלושה קריטריונים היו קשורים בבטיחות המטופל - גיל החולה, נוכחות אי ספיקת כליות והחשש מפני אוטמים בשריר הלב^[6] וכי לנוכח גורמי סיכון (חולים מבוגרים מגיל 80) בחרו הרופאים ברובם מינון נמוך יותר לעומת חולים צעירים יותר. במחקר אחר^[7] לכשנשאלו רופאים לגבי המחסומים המפריעים להם לרישום של תרופות נוגדות קרישה חדשות בחולים עם פרפור עליות, היו שני הטיעונים העיקריים החשש מפני תופעות דמם והיעדר אנטידוט לנטרול אפקט התרופה.

בטיחות הטיפול של התרופות (ותרופות נוגדות קרישה בכלל) נמדדת בשלוש שאלות מרכזיות:

מהו הסיכון הבסיסי לדמם הכרוך בטיפול
אם מתרחש אירוע דמם - מהי התוצאה שלו
כיצד ניתן לטפל במקרה ומופיע דמם או כאשר קיים צורך לנטרול מהיר של התרופה (כמו לפני ניתוח דחוף)

הסיכון הבסיסי לדמם תוך כדי טיפול בהשוואה לסיכון לדמם תחת טיפול ב-Coumadin

הסיכון לדמם נבדק במחקרים הקליניים וסוכם במטא-אנליזה^[5]. כאשר מדובר בדמם מג'ורי נוגדי הקרישה החדשים אופיינו ככלל על ידי סיכון דמם נמוך יותר לעומת Coumadin (בחלק מהתרופות והמינונים) או בסיכון דמם שאינו שונה מזה של Coumadin. הסיכון לדמם מוחי היה נמוך מאוד ומובהק לעומת הסיכון בקרב נוטלי Coumadin. גם במחקרים בחולים שטופלו בהתוויה של פקקת ורידים תסחיפית נמצא במטא-אנליזה כי הסיכון לאירוע דמם מג'ורי היה נמוך בכ-30% במטופלי התרופות החדשות לעומת Coumadin^[8]. מעבר לכך, בחולים עם פרפור עליות הצטבר ניסיון קליני ניכר במשך השנים האחרונות. עד היום בתשעה מחקרי קוהורט בעולם (מחקרי קוהורט, בסיסי נתונים של מערכות בריאות, מחקרי רישום תרופות ואף מחקר בסיס נתונים מישראל) עם מעל 350,000 מטופלים נמצאו שיעורי דמם אשר אינם שונים מאלה שתוארו במחקרים הקליניים ואף נמוכים יותר בחלק מהמחקרים - זאת בהינתן שמדובר לא במחקר קליני אלא בחולי קהילה הנמצאים באופן טבעי בסיכון מוגבר לדמם (מבוגרים, מחלות רקע או טיפולים תרופתיים במקביל, משקל גוף נמוך ונוכחות אי ספיקת כליות). לדוגמא, המחקר הגדול ביותר היה ה-Minisentinel האמריקאי (מחקר יזום FDA) שבדק 134,000 חולים על Pradaxa^[9]. מחקר זה הוכיח יעילות מצויינת של Pradaxa במניעת אוטם מוחי איסכמי ואף ירידה מובהקת מאוד בתמותה [שהגיעה עד ירידת סיכון של כ-30% במטופלי Pradaxa במינון 300 מ"ג (מיליגרם) ליממה] תוך כדי ירידה בולטת בסיכון הדימומי החמור ביותר - דמם מוחי. במחקר נצפתה ירידה של 66% בסיכון לדמם מוחי (לעומת Coumadin) ללא שנצפה עודף דמם באופן כללי (Major bleeding events). מחקר קוהורט בריטי^[10] שנערך בכ-93,000 מטופלים מצא כי גם ל-Pradaxa וגם ל-Xarelto היה סיכון נמוך יותר לדמם מדרכי עיכול בהשוואה ל-Coumadin, למעט מטופלים בני 76 שנים ויותר. במחקר אשר בדק בסיס נתונים גדול של שירותי בריאות כללית וכלל מעל ל-18,000 חולים נמצא כי לכל 100 מטופלים, שיעור הדמם תחת Coumadin היה 3.9 לעומת שיעור נמוך יותר של 2.8 תחת Pradaxa‏ (300 מ"ג ליממה) ו-4.3 תחת Xarelto.

תוצאת הדמם

על שאלה זו קיימת תשובה במטא-אנליזה^[11] אשר השוותה את התמותה בחולים מטופלי Pradaxa או Coumadin אחרי אירוע של דמם מג׳ורי. ההשוואה הוכיחה כי גם ללא כל טיפול לנטרול האפקט (אנטידוט) שיעור התמותה היה 9.1% במטופלי התרופות החדשות, לעומת 13% במטופלי Coumadin. לאחרונה במטא-אנליזה אחרת^[12] נמצא כי טיפול בנוגדי קרישה חדשים מוריד את הסיכון לדמם קטלני בחולי פרפור עליות ב-32% ובחולים לאחר פקקת ב-46% (ללא טיפול באנטידוט).

טיפול במקרה של דמם או בצורך בהפסקה דחופה של הטיפול

לשאלה זו קיימת תשובה חדשה ועדכנית. מול החשש מתופעות דמם והסתייגויות שהובעו בעבר על הצורך לרשום תרופה ללא קיום אנטידוט, התנהלה עמדה נמרצת בתחום זה במעבדות המחקר. התוצאה, נכון להיום, היא קיום של אנטידוט למעכבי תרומבין (וגם למעכבי פקטור x). חברת Boehringer ‏(מפתחת Pradaxa) פיתחה אנטידוט לתרופה. האנטידוט הוא למעשה נוגדן שעבר מודיפיקציה והפרגמנט Fab שלו מסוגל לקשור Dabigatran‏ (Pradaxa) באפיניות מאוד גבוהה (פי 350 מן האפיניות לתרומבין) ללא קשירה של חלבוני קרישה אחרים וללא כל השפעה על בדיקות מעבדה (של מערכת הקרישה או תפקוד טסיות) והוא מסוגל לנטרל את האפקט של Dabigatran על תרומבין תוך דקות ספורות^[13]. שמו של הנוגדן Idarucizumab.

מינון הנוגדן האופטימלי נבדק במחקר אקראי כפול סמיות שנערך על 110 מתנדבים בריאים^[14], אשר קיבלו טווח מינונים בין 20 מ"ג ועד 8 גרם של הנוגדן (לעומת פלצבו) בעירוי לווריד שנמשך 5 דקות בזרוע מחקר אחת לעומת שעה בזרוע המחקר השנייה. נמצא כי לאחר העירוי מגיע הנוגדן לשיא רמתו תוך דקות ספורות עם זמן מחצית חיים של כ-45 דקות. בתת קבוצה של המחקר קיבלו 47 מתנדבים בריאים טיפול מקדים ב-Pradaxa במינון מקדים של 220 מ"ג ליממה למשך 3 ימים רצופים^[15] ושם נבדקה בטיחות מתן הנוגדן כמו גם פעולתו לניטרול Pradaxa. נמצא כי מתן של הנוגדן ניטרל לחלוטין את האפקט של Pradaxa תוך זמן קצר של דקות (בכל שיטות המעבדה שנבדקו) כאשר מינון הנוגדן היה גדול מ-2 גרם. לנוגדן היה משך פעולה ארוך ולא היה צורך במתן מנה נוספת של נוגדן. בבדיקה של הנוגדן באוכלוסיות בסיכון דמם מוגבר - חולים מבוגרים וחולים עם ירידה בתפקוד כלייתי, נמצא כי עירוי הנוגדן פעל בדיוק כמו בחולים האחרים עם ניטרול מהיר ומוחלט של Pradaxa תוך דקות ספורות^[16] וכי לאחר עירוי הנוגדן אין שום השראה של "תנגודת" ל-Pradaxa, וחידוש Pradaxa בנבדקים אשר קיבלו את עירוי הנוגדן הביא אותם מיד עם חידוש הטיפול לרמה תרפואיטית רצויה.

מבחינת בטיחות - נצפו תופעות לוואי מינוריות בלבד מזמן קבלת הנוגדן. יעילות ובטיחות הנוגדן נבדקה גם בחיים ה"אמיתיים". בדיווח ראשון של מחקר ה-RE-VERSE‏^[17] מתוארות תוצאות של עירוי הנוגדן ל-90 חולים אשר התייצגו לחדרי מיון ברחבי העולם עם תופעות של דמם חמור או לפני פעולות ניתוחיות דחופות המחייבות עצירה מיידית של הטיפול נוגד הקרישה. גם בדיווח ראשוני זה נצפה היפוך האפקט של Pradaxa בצורה מהירה מאוד (תוך דקות) ומוחלטת ללא תלות באינדיקציה למתן הנוגדן (דמם או הכנה לניתוח). האפקט של מתן עירוי הנוגדן היה ממושך ונמדד עד 24 שעות לאחר העירוי. במקביל, נבדקו זמני הקרישה של החולים ורמת Pradaxa חופשית בפלזמה. זמני הקרישה "התנרמלו" תוך דקות ורמת Pradaxa חופשית בפלזמה ירדה לערכים נמוכים וחסרי משמעות קלינית ברוב החולים תוך זמן קצר. מתוך החולים אשר עברו טיפול כירורגי או פולשני בהתוויה לניטרול Pradaxa, דווחה המוסטזיס (Hemostasis) תקינה ב-93%. בטיחות התרופה נמצאה כטובה, ורק בחולה בודד (אשר לא קיבל טיפול מחודש בנוגדי קרישה לאחר נטרול ראשוני של הטיפול ב-Pradaxa) נצפה אירוע תרומבוטי. יש לציין כי מחקר זה עדיין מגייס חולים בעולם ומספר חולים אף גוייסו בישראל.

מעכבי פקטור x ניתנים אף הם לסתירה וחברת Portola מפתחת אף היא אנטידוט למעכבי פקטור x (שמו Andexanet alfa) אשר נמצא עדיין במחקר אך הוכיח תוצאות טובות ראשונות אם כי מתעורר לעתים הצורך לתת מנה נוספת של האנטידוט. יש לציין כי בפיתוח קיים אנטידוט שלישי (Aripazine) אשר מנטרל את שני סוגי התרופות החדשות במנגנון לא ידוע. תרופה זו נמצאת בשלבי פיתוח ומחקר ראשוניים מאוד.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

↑ 46:857ו;2007 Ann Int Med

↑ Stroke 2006:37:1075

↑ 5:2689ו1;2007 Circulation

↑ JAHA2015;4:e001486

↑ ^5.0 ^5.1 BMJ open 2014;4: e004301

↑ 7:77 ;2015 Europace

↑ 168:239 Am Heart Journal

↑ 312:1122;2014 JAMA

↑ 131:157 ;2015 Circulation

↑ BMJ 2015:350: h1857

↑ 128:2325:2013 Circulation

↑ 1204:101;2015 Heart

↑ 3554 :121;2013 Blood

↑ 2015:113:943 TH

↑ 386:680;2015 Lancet

↑ Glund S , American Society of Hematology meeting 2014

↑ NEJM June 2015

קישורים חיצוניים

איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אהרן לובצקי, מנהל יחידת הקרישה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.941-1] 46:857ו;2007 Ann Int Med

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.942-2] Stroke 2006:37:1075

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.943-3] 5:2689ו1;2007 Circulation

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.944-4] JAHA2015;4:e001486

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.945-5] 5.0 ^5.1 BMJ open 2014;4: e004301

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.946-6] 7:77 ;2015 Europace

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.947-7] 168:239 Am Heart Journal

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.948-8] 312:1122;2014 JAMA

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.949-9] 131:157 ;2015 Circulation

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9410-10] BMJ 2015:350: h1857

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9411-11] 128:2325:2013 Circulation

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9412-12] 1204:101;2015 Heart

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9413-13] 3554 :121;2013 Blood

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9414-14] 2015:113:943 TH

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9415-15] 386:680;2015 Lancet

[16] Glund S , American Society of Hematology meeting 2014

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9417-17] NEJM June 2015

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

@@ שורה 1: / שורה 1: @@
-{{ערך בבדיקה}}
 {{מחלה
-|תמונה=
+|תמונה=Blood clot diagram.png
 |כיתוב תמונה=
 |שם עברי= נוגדי קרישה חדשים – בטיחות הטיפול
@@ שורה 13: / שורה 11: @@
 |אחראי הערך=
 }}
-הערות לעורכים: ויקיזציה
+{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח איסכמי]], [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
-{{הרחבה|תרופות נוגדות קרישה חדשות}}
+השימוש בנוגדי קרישה החל לפני כ-60 שנה ומאז הפכה [[t:Coumadin|Coumadin]]{{כ}} (Warfarin) לתרופת הקרישה הפומית השכיחה ביותר. השימוש היה בעיקר בחולים עם [[פקקת ורידים]] תסחיפית ובחולים עם [[מסתם מלאכותי|מסתמים מלאכותיים]], אך משנות ה-80 וה-90 של המאה ה-20 החלו להופיע מחקרים שתארו את היעלות של Coumadin בחולים עם [[פרפור עליות]] שלא על רקע של מחלת מסתמים. מחקרים אלו סוכמו במטא-אנליזה{{הערה|שם=הערה1|46:857ו;2007 Ann Int Med}} אשר הוכיחה את היתרון העצום של Coumadin (לעומת העדר טיפול) בהורדת הסיכון ל[[אוטם מוחי]]. לאור פרסומים אלו השתנה הטיפול בפרפור עליות והתוויה זו הפכה, נכון להיום, להתוויה השכיחה ביותר למתן Coumadin (לערך 2/3 מן המטופלים).
-—לשימוש כנוגד קדשה החל לפני כ-60 שגה ומאז הפכה קומתן לתרופת הקדשה הפומית w w השטיחה ביותר בעלן. השימוש דה בעיקר בחלים עם פקקת ודרים תסחיפית ונחלים עם מםתמים מלאכותיים, אך משנות ה-80וזז־90 החלו להופיע מחקתם שתאד את תעלות של קומתן בהלם עם פרפור עלות שלא על רקע של מחלת מסתמים. מחקתם אלז סוכמו במטא-אנליזהי אשר הוכיחה את היתרון העצום של קומתן לעומת תעדר טיפל םזודדת הסיע־ן לאוטם מוחי. לאור פרסומים אלז השתנה הטיפול בפרפור עליות וחתתה זו הפכה, נבון להיום, להתתה השכיחה בתתו״ למתן קומתן לערך % מן המטופלים). עם זאת הטיפול בקומתן אינו מושלם. טיפל זח כרוך באיזון דקדקני של רמת האפקט של התרופה בדם, ניטור *מער שתה מאדם לאדם, כרוך באיזמראקציות רבות עם תחפות ומזון ומחייב היענות טובה של החלם לטיפול. מסיכות אלז, לנרות העדויות על יעלות הקומדין, הטיפול 16 ניתן *ל המטופלים זלא רק למחציתם" ומתוך האנשים שטופלו בקומתן, ברבע מהמטופלים נטשו את הטיפול לאחר שנת טיפל אחת*. יתרה מזאת, חלק גדול מן המטופלים אשר קיבלו קומתן ודבקו בטיפל לא דד מאוזנים היטב עם ערכי INR מחוץ לתחום הטיפולי הרצוי בחלק ניכר מזמן הטיפול, וממצא זח נמצא נםון גם לגבי מטופלים בישראל, במחקר גדל אשר פורסם לאחתנה".
-בתר, איפה, מדוע בשנים האחרונות נכנסו ל״נישה״ זו מספר תחפות חדשות אשר מתכוונות לתת מענה לחםחגו־ת הכתבים כטיפול בקומתן, בד בבד עם יתתן פוטנציאלי מבחינת יעילות ובטיחות הטיפול. ארבע תחפות חדשות נבדקו במחקדם גתלים בעולם בהתוויה של פרפור עליות, מק שלש תחפות קיימות בשימוש באח. המאפיין של התרופות חינו שכולן הינן מעכבות ישיתת של חלבון המטרה שלהן(ואינן זקוקות ליתידוך׳ של חלבונים אחדם במו אנטיתרומבין! והן ניטלות פומית. ההבדל ביניהן הוא בחלבון המטרה: שתי תחפות (תבחוקסק ובשמה המסחד קםרלמו ואפיקסבן, אליקוויס בשם המםחת) היכן מעכבות ישירות של פקטור x לקדשת הדם בעוד שדבמטק(פרדקםה) הינה מעכבת תרומבין. תרופות אלה נבדקו במספר מחקתם גחלים מאד (מעל ל-50,000 חולים עם פרפור עליות! בהם נבדקו היעילות והבטיחות בטיפל בנוגדי קדשה חדשים לעומת הסטנדרט המקובל, קומתן. ככלל, נמצא במחקדם אלה כי ודתה ידדה משמעותית בשיעוד אוטם מוחי המודגי עם אפקט דומה על הסיכון של אוטם מוחי איםכמי5.
+עם זאת הטיפול ב-Coumadin אינו מושלם. טיפול זה כרוך באיזון דקדקני של רמת האפקט של התרופה בדם, ניטור השונה מאדם לאדם, כרוך באינטראקציות רבות עם תרופות ומזון ומחייב היענות טובה של החולים לטיפול. מסיבות אלו, למרות העדויות על יעילות ה-Coumadin, הטיפול לא ניתן לכל המטופלים אלא רק למחציתם{{הערה|שם=הערה2|Stroke 2006:37:1075}} ומתוך האנשים שטופלו ב-Coumadin, כרבע מהמטופלים נטשו את הטיפול לאחר שנת טיפול אחת{{הערה|שם=הערה3|5:2689ו1;2007 Circulation }}. יתרה מזאת, חלק גדול מן המטופלים אשר קיבלו Coumadin ודבקו בטיפול לא היו מאוזנים היטב עם ערכי [[INR]]{{כ}} (International Normalized Ratio) - מחוץ לתחום הטיפולי הרצוי בחלק ניכר מזמן הטיפול, וממצא זה נמצא נכון גם לגבי מטופלים בישראל{{הערה|שם=הערה4|JAHA2015;4:e001486}}.
+ברור, אפוא, מדוע בשנים האחרונות נכנסו ל"נישה" זו מספר תרופות חדשות אשר מתכוונות לתת מענה לחסרונות הכרוכים בטיפול ב-Coumadin, בד בבד עם יתרון פוטנציאלי מבחינת יעילות ובטיחות הטיפול. ארבע תרופות חדשות נבדקו במחקרים גדולים בעולם בהתוויה של פרפור עליות, מהן שלוש תרופות קיימות בשימוש בארץ. המאפיין של התרופות הוא שכולן הן מעכבות ישירות של חלבון המטרה שלהן (ואינן זקוקות ל"תיווך" של חלבונים אחרים כמו אנטיתרומבין) והן ניטלות פומית. ההבדל ביניהן הוא בחלבון המטרה: שתי תרופות (Rivaroxaban ובשמה המסחרי [[t:Xarelto|Xarelto]] ו-Apixaban, בשמה המסחרי [[t:Eliquis|Eliquis]]) הן מעכבות ישירות של פקטור x לקרישת הדם בעוד ש-Dabigatran {{כ}}([[t:Pradaxa|Pradaxa]]) היא מעכבת תרומבין.
+התרופות נוגדות הקרישה החדשות אכן נראות כעתיד של הטיפול נוגד הקרישה בחולים עם פרפור עליות.
+בטיחות תרופות אלה נמצאה כטובה והן נבדקו במספר מחקרים גדולים מאוד (מעל ל-50,000 חולים עם פרפור עליות) בהם נבדקו היעילות והבטיחות בטיפול בנוגדי קרישה חדשים לעומת הסטנדרט המקובל, Coumadin. ככלל, נמצא במחקרים אלה כי הייתה ירידה משמעותית בשיעור אוטם מוחי המורגי עם אפקט דומה על הסיכון של אוטם מוחי איסכמי{{הערה|שם=הערה5|BMJ open 2014;4: e004301}}. מתוך הניסיון הקליני, לתרופות שיעורי דמם שאף נמצאו נמוכים מן המחקרים הקליניים.
+קיום של אנטידוט (Antidote) למקרה הצורך מקנה, ללא ספק, תחושה נוספת של בטחון בטיפול ולכן נושא בטיחות הטיפול אינו מהווה מכשול בבחירת תרופות אלה בחולה המתאים.
 ==בטיחות הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים==
+המידע החדש הביא בעקבותיו לשינוי בדפוסי הרישום של התרופות נוגדות הקרישה לטיפול בפרפור עליות. אנו רואים בשנים האחרונות ירידה ממשית בשימוש ב-Coumadin ועלייה משמעותית בשימוש בתרופות נוגדות הקרישה החדשות. בד בבד עם השינוי מסתבר כי הרופאים המטפלים מוטרדים מאוד מנושאים של בטיחות המטופל. במחקר קוהורט (Cohort) גדול מדנמרק נשאלו הרופאים לגבי הגורמים אשר משפיעים על בחירת Coumadin או תרופות נוגדות קרישה חדשות (הבחירה במחקר זה הייתה Pradaxa) לטיפול בפרפור. מתוך שישה קריטריונים עליהם הצביעו הרופאים שלושה קריטריונים היו קשורים בבטיחות המטופל - גיל החולה, נוכחות [[אי ספיקת כליות]] והחשש מפני [[אוטם שריר הלב|אוטמים בשריר הלב]]{{הערה|שם=הערה6|7:77 ;2015 Europace}} וכי לנוכח גורמי סיכון (חולים מבוגרים מגיל 80) בחרו הרופאים ברובם מינון נמוך יותר לעומת חולים צעירים יותר. במחקר אחר{{הערה|שם=הערה7|168:239 Am Heart Journal}} לכשנשאלו רופאים לגבי המחסומים המפריעים להם לרישום של תרופות נוגדות קרישה חדשות בחולים עם פרפור עליות, היו שני הטיעונים העיקריים החשש מפני תופעות דמם והיעדר אנטידוט לנטרול אפקט התרופה.
+בטיחות הטיפול של התרופות (ותרופות נוגדות קרישה בכלל) נמדדת בשלוש שאלות מרכזיות:
+#מהו הסיכון הבסיסי לדמם הכרוך בטיפול
+#אם מתרחש אירוע דמם - מהי התוצאה שלו
+#כיצד ניתן לטפל במקרה ומופיע דמם או כאשר קיים צורך לנטרול מהיר של התרופה (כמו לפני ניתוח דחוף)
-המידע החדש הביא בעקבותיו לשינוי בדפוסי הרישום של התחפות נוגדות הקרישה לטיפול בפרפור עליות. אנו תאים כשנים האחרונות ידדה ממשית כשימוש בקומתן ועלייה משמעותית בשימוש כתתפות נוגדות הקתשה החדשות. בד כבד עם השינוי מסתבר כי התפאים המטפלים מוטרתם מאד מנושאים של בטיחות המטופל. במחקר קוהורט גדול מדנמרק נשאלו התפאים לגבי המדמים אשר משפיעים על בחירת קומדץ או תתפות נוגדות קתשה חדשות (הבחירה במחקר זה היתה פררקםה) לטיפול בפרפור. מתוך ששה קריטריונים עליהם הצביעו הרופאים שלושה קריטריונים היו קשורים בבטיחות המטופל- גיל החולה, נוכחות אי ספיקת כליות והחשש מפני אוטמים בשדד הלב' וכי לנוכח גורמי סיכון(חולים מבוגרים מגיל 80) בחת התפאים בחכם מינון נמוך יותר לעומת חולים צעירים יותר. כמחקר אחרז לכשנשאל רופאים לגבי המחסומים המפריעים לזם לתשום של תחפות נוגדות קדשה חדשות בחולים עם פרפור עליות, היו שני הטיעתים העיקריים החשש מפני תופעות דמם ותיעדר אנטיתט לנטרול אפקט התחפה. בטיחות הטיפול של התרופות (ותרופות נוגדות קדשה בב%) נמדדת בשלוש שאלות מדברות: מהו הסיכון הבסיסי לדמם הכתך בטיפולי אם מתרחש *רתע דמם - מהי התוצאה שלה כיצד ניתן לטפל במקרה ומופיע דמם או כאשר קיים צורך לנטרול מהיר של התרופה(כמו לפני ניתוח דחוף)? על שאלות
+==הסיכון הבסיסי לדמם תוך כדי טיפול בהשוואה לסיכון לדמם תחת טיפול ב-Coumadin==
+הסיכון לדמם נבדק במחקרים הקליניים וסוכם במטא-אנליזה{{הערה|שם=הערה5}}. כאשר מדובר בדמם מג'ורי נוגדי הקרישה החדשים אופיינו ככלל על ידי סיכון דמם נמוך יותר לעומת Coumadin (בחלק מהתרופות והמינונים) או בסיכון דמם שאינו שונה מזה של Coumadin. הסיכון לדמם מוחי היה נמוך מאוד ומובהק לעומת הסיכון בקרב נוטלי Coumadin. גם במחקרים בחולים שטופלו בהתוויה של פקקת ורידים תסחיפית נמצא במטא-אנליזה כי הסיכון לאירוע דמם מג'ורי היה נמוך בכ-30% במטופלי התרופות החדשות לעומת Coumadin{{הערה|שם=הערה8|312:1122;2014 JAMA}}. מעבר לכך, בחולים עם פרפור עליות הצטבר ניסיון קליני ניכר במשך השנים האחרונות. עד היום בתשעה מחקרי קוהורט בעולם (מחקרי קוהורט, בסיסי נתונים של מערכות בריאות, מחקרי רישום תרופות ואף מחקר בסיס נתונים מישראל) עם מעל 350,000 מטופלים נמצאו שיעורי דמם אשר אינם שונים מאלה שתוארו במחקרים הקליניים ואף נמוכים יותר בחלק מהמחקרים - זאת בהינתן שמדובר לא במחקר קליני אלא בחולי קהילה הנמצאים באופן טבעי בסיכון מוגבר לדמם (מבוגרים, מחלות רקע או טיפולים תרופתיים במקביל, משקל גוף נמוך ונוכחות אי ספיקת כליות). לדוגמא, המחקר הגדול ביותר היה ה-Minisentinel האמריקאי (מחקר יזום FDA) שבדק 134,000 חולים על Pradaxa{{הערה|שם=הערה9| 131:157 ;2015 Circulation}}. מחקר זה הוכיח יעילות מצויינת של Pradaxa במניעת אוטם מוחי איסכמי ואף ירידה מובהקת מאוד בתמותה [שהגיעה עד ירידת סיכון של כ-30% במטופלי Pradaxa במינון 300 מ"ג (מיליגרם) ליממה] תוך כדי ירידה בולטת בסיכון הדימומי החמור ביותר - דמם מוחי. במחקר נצפתה ירידה של 66% בסיכון לדמם מוחי (לעומת Coumadin) ללא שנצפה עודף דמם באופן כללי (Major bleeding events). מחקר קוהורט בריטי{{הערה|שם=הערה10|BMJ 2015:350: h1857}} שנערך בכ-93,000 מטופלים מצא כי גם ל-Pradaxa וגם ל-Xarelto היה סיכון נמוך יותר ל[[דימום ממערכת העיכול|דמם מדרכי עיכול]] בהשוואה ל-Coumadin, למעט מטופלים בני 76 שנים ויותר. במחקר אשר בדק בסיס נתונים גדול של שירותי בריאות כללית וכלל מעל ל-18,000 חולים נמצא כי לכל 100 מטופלים, שיעור הדמם תחת Coumadin היה 3.9 לעומת שיעור נמוך יותר של 2.8 תחת Pradaxa{{כ}} (300 מ"ג ליממה) ו-4.3 תחת Xarelto.
-אלו אענה בהמשך ואתמקד בטיפול בפרדקסה, שהיא התרופה הראשונה ששווקה, ולק בה נצבר הנסיץ הגדול ביותר והמידע לגביה רב יותר.
-==הסיכון הבסיסי לדמם תוך כדי טיפול וכיצד הוא משתווה לסיכון לדמם תחת טיפול בקומדין==
-הסיכון לדמם נבדק כמובן במחקרים הקליניים וסוכם במטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה5. כאשר מדובר בדמם מגישי נוגדי הקרישה החדשים אופיינו ככלל על ידי סיכון דמם נמוך יותר לעומת קומדין(בחלק p התרופות והמינונים) או בסיכון דמם שאינו שונה מזה של קומדין. הסיכון לדמם מוחי היה נמוך מאד ומובהק לעומת בקרב נוטלי קומדין. יש לציין כי גם במחקרים בחולים שטופלו בהתוויה של פקקת ורידים תסחיפית נמצא במטא-אנליזה כי הסיכון לאירוע דמם מג׳ורי היה נמוך בכ-30% במטופלי התרופות החדשות לעומת קומדין8. מעבר לכך, בחולים עם פרפור עליות הצטבר נסיון קליני ניכר במשך השנים האחרונות. עד היום בתשעה מחקרי קוהורט בעולם (מחקרי קוהורט, בסיסי נתונים של מערכות בריאות, מחקרי רישום תרופות ואף מחקר בסיס נתונים מישראל) עם מעל 350,000 מטופלים נמצאו שיעורי דמם אשר איש שונים מאלה שתוארו במחקרים הקליניים ואף נמוכים יותר בחלק p המחקרים - זאת בהינתן שמדובר לא במחקר קליני אלא בחולי קהילה השצאים באופן טבעי בסיכון מושר לדמם (מבוגרים, מחלות רקע או טיפולים תרופתיים במקביל, משקל גוף שוך ונוכחות אי ספיקת כליות). לדושא, המחקר הגדול ביותר היה minisentineW האמריקאי (מחקר יזום FDA) שבדק 134,000 חולים על פרדקסה9. מחקר זה הוכיח יעילות מצויינת של פרדקסה במניעת אוטם מוחי איסכמי ואף ירידה מובהקת מאד בתמותה (שהגיעה עד ירידת סיכון של כ-30% במטופלי פרדקסה במינון 300 מ׳׳ג ליממה) תוך כדי ירידה בולטת בסיכון הדימומי החמור ביותר - דמם מוחי. במחקר נצפתה ירידה של 66% בסימן לדמם מוחי (לעומת קומדין) ללא שנצפה עודף דמם באופן כללי
-(Major bleeding events). מחקר קוהורט בריטי
-אשר פורסם לאחרונה10 ונערך בכ-93,000 מטופלים מצא כי גם לפרדקסה ולקסרלטו היה סימן שוך יותר לדמם מדרכי עימל בהשוואה לקומדין למעט מטופלים בני 76 שנים ויותר. במחקר אשר בדק בסיס נתונים גדול של שירותי בריאות כללית וכלל מעל ל-18,000 חולים נמצא מ לכל 100 מטופלים, שיעור הדמם תחת קומדץ היה 3.9 לעומת שיעור נמוך יותר של 2.8 תחת פרדקסה(300 מ׳׳ג ליממה) ו-4.3 תחת קסרלטו.
 ==תוצאת הדמם==
-על שאלה זו קיימת תשובה במטא-אנליזה" אשר השוותה את התמותה בחולים מטופלי פרדקסה או קומדין אחרי אירוע של דמם מג׳ורי. ההשוואה הומחה כי גם ללא כל טיפול לנטרול האפקט (אנטידוט) שיעור התמותה היה 9.1% במטופלי התרופות החדשות, לעומת 13% במטופלי קומדין. לאחרונה במטא-אנליזה אחרת2■ נמצא כי טיפול בנוגדי קרישה חדשים מוריד את הסימן לדמם קטלני בחולי פרפור עליות ב-32% ובחולים לאחר פקקת ב-46%(ללא טיפול באנטידוט).
+על שאלה זו קיימת תשובה במטא-אנליזה{{הערה|שם=הערה11|128:2325:2013 Circulation }} אשר השוותה את התמותה בחולים מטופלי Pradaxa או Coumadin אחרי אירוע של דמם מג׳ורי. ההשוואה הוכיחה כי גם ללא כל טיפול לנטרול האפקט (אנטידוט) שיעור התמותה היה 9.1% במטופלי התרופות החדשות, לעומת 13% במטופלי Coumadin. לאחרונה במטא-אנליזה אחרת{{הערה|שם=הערה12|1204:101;2015 Heart}} נמצא כי טיפול בנוגדי קרישה חדשים מוריד את הסיכון לדמם קטלני בחולי פרפור עליות ב-32% ובחולים לאחר פקקת ב-46% (ללא טיפול באנטידוט).
-==טיפול במקרה טל דמם או בצורך בהפסקה דחופה טל הטיפול==
-לשאלה זו קיימת תשובה חדשה ועדכנית. מלל החשש מתופעות דמם והסתיגויות שהובעו בעבר על הצורך לרשום תרופה ללא קיום אנטידוט התנהלה עמדה נמרצת בתחום זה במעבדות המחקר. התוצאה, נמן להיום, היא קיום של אנטידוט למעכבי תרומp (וגם למעכבי פקטור x). חברת מרינגר (מפתחת פרדקסה) פיתחה אנטידוט לתרופה. האנטידוט הוא למעשה נוגדן שעבר מודיפיקציה והפרגמנט Fab שלו מסוגל לקשור דביגטרן באפיניות מאד שוהה (פי 350 p האפיניות לתרומבין) ללא קשירה של חלמני קרישה אחרים וללא כל השפעה על בדיקות מעבדה (של מערכת הקרישה או תפקוד טסיות) והוא מסוגל לנטרל את האפקט של דביגטרן על תתמבין תוך דקות ספורות״. שמו של הנוגדן idarucizumab. מיח הנוגח האופטימלי שדק במחקר שנערך על 110 מתנדמם בריאים14 במחקר אקראי כפול סמיות אשר קיבלו טווח מינונים 20 p מ״ג ועד 8 שם של הנוגח(לעומת פלסמ) בעירוי לווריד שנמשך 5 דקות מרוע מחקר אחת לעומת שעה בזרוע המחקר השניה. נמצא כי לאחר העירוי מגיע הנוגח לשיא רמתו תוך דקות ספורות עם זמן מחצית חיים של כ-45 דקות. בתת קמצה של המחקר קיבלו 47 מתנדמם בריאים טיפול מקדים בפרדקסה במינון מקדים של 220 מ׳׳ג ליממה למשך 3 ימים רצופים" ושם שדקה בטיחות מתן הנוגח כמו ש פעולתו לניטרול פרדקסה. נמצא כי מתן של הנוגח נטרל לחלוטין את האפקט של פרדקסה תוך זמן קצר של דקות (בכל שיטות המעבדה ששרקו) כאשר מינון הנוגח היה גדול מ-2 שם. לנוגח היה משך פעולה ארוך ולא היה צורך במתן מש נוספת של נוגח. בבדיקה של הנוגח באוכלוסיות pro דמם מושר - חולים ממשים וחולים עם ירידה בתפקש כלייתי, נמצא מ עירוי הנוגדן פעל בדיוק כמו בחולים האחרים עם ניטרול מהיר ומוחלט של פרדקסה תוך דקות ספורות16 וכי לאחר עירוי הנוגח אץ שום השראה של ״תנגודת״ לפרדקסה, וחידוש פרדקסה בנבדקים אשר קיבלו את עירוי הנוגדן הביא אותם מיד עם חידוש הטיפול לרמה תרפואיטית רצויה. מבחיש בטיחות - נצפו תופעות לוואי מינוריות בלבד ממן קבלת הנוגח. יעילות ובטיחות הנוגח שדקה גם בחיים ה״אמיתיים״. בדיווח ראשון של מחקר 17RE-VERSED מתוארות תוצאות של עירוי הנוגח ל-90 חולים אשר התייצגו לחדרי מיץ ברחבי העולם עם תופעות של דמם חמש או לפני פעולות ניתוחיות דחופות המחייבות עצירה מיידית של הטיפול נוגד הקרישה. גם בדיווח ראשוני זה נצפה היפוך האפקט של פרדקסה בצורה מהירה מאד (תוך דקות) ומוחלטת ללא תלות באינדיקציה למתן הנוגדן (דמם או הטה לניתוח). האפקט של מתן עירוי הנוגדן היה ממושך ונמדד עד 24 שעות לאחר העירוי. במקביל, נבדקו זמני הקרישה של החולים ורמת פרדקסה חופשית בפלסמה. זמני הקרישה ״התשמלו״ תוך דקות ורמת פרדקסה חופשית בפלסמה ירדה לערכים נמוכים וחסה משמעות קלינית ברוב החולים תוך (p קצר. מתוך החולים אשר עברו טיפול כירורגי או פולשני בהתוויה לניטרול פרדקסה דווחה המוסטזיס תקינה ב-93%. בטיחות התרופה נמצאה כטובה ורק בחולה בודד (אשר לא קבל טיפול מחודש בנוגה קהשה לאחר נטרול ראשוני של הטיפול בפרדקסה) נצפה אירוע תרומבוטי. יש לציץ כי מחקר זה עהין מגייס חולים בעולם ומספר חולים אף גוייסו בישראל. מעכבי פקטור x ניתנים אף הם לסתירה וחברת Portok מפתחת אף היא אנטידוט למעכבי פקטור x (שמו andexanet alfa) אשר נמצא עהץ במחקר אך הוכיח תוצאות טובות ראשונות אם כי מתעורר לעתים הצורך לתת מנה נוספת של האנטידוט.יש לציין בי בפיתוח קיים אנטידוט שלישי(aripazine) אשר מנטרל את שני סוגי התרופות החדשות במנגנון לא ידוע. תתפה זו נמצאת בשלבי פיתוח ומחקר ראשוניים מאד.
+==טיפול במקרה של דמם או בצורך בהפסקה דחופה של הטיפול==
-==סיכום==
+לשאלה זו קיימת תשובה חדשה ועדכנית. מול החשש מתופעות דמם והסתייגויות שהובעו בעבר על הצורך לרשום תרופה ללא קיום אנטידוט, התנהלה עמדה נמרצת בתחום זה במעבדות המחקר. התוצאה, נכון להיום, היא קיום של אנטידוט למעכבי תרומבין (וגם למעכבי פקטור x). חברת Boehringer {{כ}}(מפתחת Pradaxa) פיתחה אנטידוט לתרופה. האנטידוט הוא למעשה נוגדן שעבר מודיפיקציה והפרגמנט Fab שלו מסוגל לקשור Dabigatran{{כ}} (Pradaxa) באפיניות מאוד גבוהה (פי 350 מן האפיניות לתרומבין) ללא קשירה של חלבוני קרישה אחרים וללא כל השפעה על בדיקות מעבדה (של מערכת הקרישה או תפקוד טסיות) והוא מסוגל לנטרל את האפקט של Dabigatran על תרומבין תוך דקות ספורות{{הערה|שם=הערה13|3554 :121;2013  Blood}}. שמו של הנוגדן [[t:Idarucizumab|Idarucizumab]].
-תרופות נוגדות קרישה חדשות אק נראות כעתיד של הטיפול נוגד הקהשה בחולים עם פרפור עליות. בטיחות תרופות אלה נמצאה כטובה עם שיעורי דמם שאף נמצאו נמוכים p המחקהם הקליניים. קיום של אנטידוט למקרה הצורך מקנה, ללא ספק, תחושה נוספת של בטחץ בטיפול ולק נושא בטיחות הטיפול אינו מהווה מכשול בבחירת תרופות אלה בחולה המתאים.
-ד״ר אהרן לובצקי, מנהל יחידת הקרישה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר
+מינון הנוגדן האופטימלי נבדק במחקר אקראי כפול סמיות שנערך על 110 מתנדבים בריאים{{הערה|שם=הערה14|2015:113:943 TH }}, אשר קיבלו טווח מינונים בין 20 מ"ג ועד 8 גרם של הנוגדן (לעומת פלצבו) בעירוי לווריד שנמשך 5 דקות בזרוע מחקר אחת לעומת שעה בזרוע המחקר השנייה. נמצא כי לאחר העירוי מגיע הנוגדן לשיא רמתו תוך דקות ספורות עם זמן מחצית חיים של כ-45 דקות. בתת קבוצה של המחקר קיבלו 47 מתנדבים בריאים טיפול מקדים ב-Pradaxa במינון מקדים של 220 מ"ג ליממה למשך 3 ימים רצופים{{הערה|שם=הערה15|386:680;2015 Lancet}} ושם נבדקה בטיחות מתן הנוגדן כמו גם פעולתו לניטרול Pradaxa. נמצא כי מתן של הנוגדן ניטרל לחלוטין את האפקט של Pradaxa תוך זמן קצר של דקות (בכל שיטות המעבדה שנבדקו) כאשר מינון הנוגדן היה גדול מ-2 גרם. לנוגדן היה משך פעולה ארוך ולא היה צורך במתן מנה נוספת של נוגדן. בבדיקה של הנוגדן באוכלוסיות בסיכון דמם מוגבר - חולים מבוגרים וחולים עם ירידה בתפקוד כלייתי, נמצא כי עירוי הנוגדן פעל בדיוק כמו בחולים האחרים עם ניטרול מהיר ומוחלט של Pradaxa תוך דקות ספורות{{הערה|ש=הערה16|Glund S , American Society of Hematology meeting  2014}} וכי לאחר עירוי הנוגדן אין שום השראה של "תנגודת" ל-Pradaxa, וחידוש Pradaxa בנבדקים אשר קיבלו את עירוי הנוגדן הביא אותם מיד עם חידוש הטיפול לרמה תרפואיטית רצויה.
+מבחינת בטיחות - נצפו תופעות לוואי מינוריות בלבד מזמן קבלת הנוגדן. יעילות ובטיחות הנוגדן נבדקה גם בחיים ה"אמיתיים". בדיווח ראשון של מחקר ה-RE-VERSE{{כ}}{{הערה|שם=הערה17|NEJM June 2015}} מתוארות תוצאות של עירוי הנוגדן ל-90 חולים אשר התייצגו לחדרי מיון ברחבי העולם עם תופעות של דמם חמור או לפני פעולות ניתוחיות דחופות המחייבות עצירה מיידית של הטיפול נוגד הקרישה. גם בדיווח ראשוני זה נצפה היפוך האפקט של Pradaxa בצורה מהירה מאוד (תוך דקות) ומוחלטת ללא תלות באינדיקציה למתן הנוגדן (דמם או הכנה לניתוח). האפקט של מתן עירוי הנוגדן היה ממושך ונמדד עד 24 שעות לאחר העירוי. במקביל, נבדקו זמני הקרישה של החולים ורמת Pradaxa חופשית בפלזמה. זמני הקרישה "התנרמלו" תוך דקות ורמת Pradaxa חופשית בפלזמה ירדה לערכים נמוכים וחסרי משמעות קלינית ברוב החולים תוך זמן קצר. מתוך החולים אשר עברו טיפול כירורגי או פולשני בהתוויה לניטרול Pradaxa, דווחה המוסטזיס (Hemostasis) תקינה ב-93%. בטיחות התרופה נמצאה כטובה, ורק בחולה בודד (אשר לא קיבל טיפול מחודש בנוגדי קרישה לאחר נטרול ראשוני של הטיפול ב-Pradaxa) נצפה אירוע תרומבוטי. יש לציין כי מחקר זה עדיין מגייס חולים בעולם ומספר חולים אף גוייסו בישראל.
+מעכבי פקטור x ניתנים אף הם לסתירה וחברת Portola מפתחת אף היא אנטידוט למעכבי פקטור x (שמו Andexanet alfa) אשר נמצא עדיין במחקר אך הוכיח תוצאות טובות ראשונות אם כי מתעורר לעתים הצורך לתת מנה נוספת של האנטידוט. יש לציין כי בפיתוח קיים אנטידוט שלישי (Aripazine) אשר מנטרל את שני סוגי התרופות החדשות במנגנון לא ידוע. תרופה זו נמצאת בשלבי פיתוח ומחקר ראשוניים מאוד.
+==דגלים אדומים==
+==ביבליוגרפיה==
+<blockquote>
+<div style="text-align: left; direction: ltr">
+{{הערות שוליים}}
-	(רטינות מקורות)
+</div>
-:857ו;2007 Ann Int Med .ו 2. Stroke 2006:37:1075 5:2689ו1;2007 3. Circulation 4.JAHA2015;4:e001486 5. BMJ open 2014;4: e004301 7:77ו;5ו20 6. Europace 4;168:239ו20 7. Am Heart Journal 22וו:2ו3;2014 8. JAMA 131:157 ;2015 9.Circulation 5:350: M857ו20 0. BMJו 28:2325ו:3ו20 Circulation .וו 204ו:ו0ו;5ו20 2. Heartו 3554 :ו2ו;3ו20 3. Bloodו 2015:113:943 14.TH 386:680;5ו20 5. Lancetו American Society of Hematology meeting ״6. Glund Sו
+</blockquote>
-ו20
-. NEJM June 2015
+==קישורים חיצוניים==
+*[https://hematology-news.mednet.co.il/ איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב]
+{{ייחוס|ד"ר אהרן לובצקי, מנהל יחידת הקרישה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר}}
-קטגוריות: המטולוגיה, משפחה, נוירולוגיה, פנימית, קרדיולוגיה.
+[[קטגוריה: המטולוגיה]]
+[[קטגוריה: משפחה]]
+[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
+[[קטגוריה: פנימית]]
+[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]

נוגדי קרישה חדשים – בטיחות הטיפול
New oral anticoagulants – Safety of treatment


יוצר הערך	ד"ר אהרן לובצקי