האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6759 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6759 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients"

מתוך ויקירפואה
 
(186 גרסאות ביניים של 5 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
−
{{ערך בבדיקה}}
 
−
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
−
|תמונה=
+
|תמונה=Atrial fib stroke.jpg
−
|כיתוב תמונה=
+
|כיתוב תמונה=How a stroke can occur during atrial fibrillation
−
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
+
|שם עברי= מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים
−
|שם לועזי=  
+
|שם לועזי=Stroke prevention in atrial fibrillation patients
 
|שמות נוספים=
 
|שמות נוספים=
 
|ICD-10=
 
|ICD-10=
שורה 13: שורה 11:
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
−
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
+
'''הערך מעודכן נכון לשנת 2012'''
−
פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלחי תלוי לשבץ מוח איסכמי. מהן האפשרויות הטיפוליות בחולים עם פרפור פרוזדורים וכיצד ניחן להפחית אצלם את הסיכון להיארעות של שבץ מוח.
+
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח איסכמי]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
 +
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]].
  
−
פרפור פרוזדורים הוא הפרעת קצב שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (קרדיואמבולי). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85 אחוז מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע תרומבוטי או תרומבואמבולי. עוד ידוע כי כ-20 אחוז מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}}{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.  
+
פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח ל[[שבץ מוח]] במנגנון תסחיפי ([[Cardioembolic]]). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85 אחוזים מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקקת עורקית (Thrombotic) או תסחיף של פקקת עורקית (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20 אחוזים מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}}{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}.
  
−
פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.
+
פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסייה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.
  
−
יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון השמנת יתר, יתר לחץ דם וסוכרת. שכיחות גורמי סיכון אלה עולה גם כן באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. מטרת הסקירה הנוכחית היא לסקור את האפשרויות הטיפוליות בחולים עם פרפור פרוזדורים, על מנת להפחית את הסיכון להיארעות של שבץ מוח.
+
יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסייה ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.
  
 
==הערכת חומרת הסיכון==
 
==הערכת חומרת הסיכון==
 +
הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, נעשית על ידי מדד ה- CHADS-VASC2 המבוסס על מדד ישן יותר שכבר אינו בשימוש (CHADS2){{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}}{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}.
 +
<blockquote>
 +
# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA (Transient Ischemic Attack) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
 +
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65–74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)
  
−
לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימות שתי סקאלות שימושיות{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}}{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
+
{|cellpadding="4" dir="ltr"
−
<blockquote>
 
−
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 
−
#CHADS2 SCORE - Congestive heart failure, Hypertension, Age over 75y, Diabetes mellitus, Stroke or TIA {{ש}}(טבלה מסי 1, גרף מס' 1)
 
−
#CHADS2-VASC SCORE - Congestive heart failure, Hypertension, Age over 75y, Diabetes mellitus, Stroke or TIA, Vascular Disease, Age65-74y, Sex-Female {{ש}}(טבלה מסי 2, גרף מס' 2)
 
−
</div>
 
−
</blockquote>
 
−
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1, באחת מהסקאלות הנ"ל, הוא הוריה לטיפול מניעתי בנוגדי קרישה (אנטיקואגולציה). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול נוגד צימות טסיות (אנטיאגרגנטי) .
 
−
 
 
−
יש לציין כי אירוע איסכמי חולף (TIA) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול אנטיקואגולנטי. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיימת סקאלה להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:
 
−
HAS-BLED SCORE - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding, Labile INRs, Elderly, Drugs or Alcohol  (טבלה מסי 3, גרף מסי 2).
 
−
 
 
−
יש לציין כי הסקאלות המוזכרות עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילות והן בעלות משמעות ורלבנטיות קלינית בבואנו להחליט על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה5}}{{הערה|שם=הערה6}}{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.
 
−
 
 
−
 
−
{|cellpadding="4" dir="ltr"
 
 
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
 
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
 
|-
 
|-
−
!Stroke-Risk Stratification in non-valvular AF
 
 
|-
 
|-
−
!The CHADS<sub>2</sub> Score
+
!The CHADS<sub>2</sub> score - ניקוד CHADS<sub>2</sub>
 
|-
 
|-
 
|Congestive heart failure (1 point)
 
|Congestive heart failure (1 point)
 
|-
 
|-
−
| Hypertension (1 point)
+
|Hypertension (1 point)
 
|-
 
|-
−
| Age > 75 years (1 point)
+
|Age > 75 years (1 point)
 
|-
 
|-
−
| Diabetes mellitus (1 point)
+
|Diabetes mellitus (1 point)
 
|-
 
|-
−
| S2 Stroke or TIA (2 points)
+
|Stroke or TIA (2 points)
 
|}
 
|}
  
 +
<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
 +
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]
 +
</blockquote>
  
−
<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS2</big>
+
{|cellpadding="4" dir="ltr"
−
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk accordingto CHADS2 score in non-valvular AF]]
+
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
−
 
 
−
 
 
−
{|cellpadding="4" dir="ltr"
 
−
!"colspan="2"|טבלה 2. סקאלה נוספת להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
 
 
|-
 
|-
−
!colspan="2" |The CHA2DS<sub>2</sub>-VASc Score
+
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
 
|-
 
|-
−
|Congestive heart failure/LV DysFx
+
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction
 
|1
 
|1
 
|-
 
|-
שורה 79: שורה 65:
 
|1
 
|1
 
|-
 
|-
−
|Stroke/TIA/TE
+
|Stroke/TIA/Thromboembolism
 
|2
 
|2
 
|-
 
|-
−
|Age 65-74 years 1 Vascular disease MI/PAD/aortic plaque 1 Sex female  
+
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
 +
|1
 +
|-
 +
|Age - 65-74 years
 +
|1
 +
|-
 +
|Sex - female
 
|1
 
|1
 
|}
 
|}
  
 +
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי טסיות|נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).
 +
 +
אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול בנוגדי קרישה.
 +
 +
=== הערכת הסיכון לדמם ===
 +
הטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}. החישוב נעשה על ידי דירוג HAS-BLED.
 +
 +
HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding, Labile [[יחס בינלאומי מתוקנן - International normalized ratio - INR|INR]]<nowiki/>s, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]] (INR = International Normalized Ratio)
 +
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)
 +
 +
[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים.]]
  
−
<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסקלת HAS-BLED</big>
+
<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>
  
 
[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
 
[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
 
]]
 
]]
  
−
 
+
הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה5}}{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.
−
[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סקלה להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]
 
  
 
==קו הטיפול המניעתי==
 
==קו הטיפול המניעתי==
 +
לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות הטיפוליות בחולים הללו.
  
−
לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.
+
נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחר הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה יחס בינלאומי מתוקנן (INR{{כ}}) שהטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0, וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ-שני שלישים מהחולים בהשוואה לתרופת דמה (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40 אחוזים בהשוואה לטיפול ב-[[Aspirin]]{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות - Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.
  
−
נכון להיום, קומאדין, אנטגוניסט של ויטמין K, הוא תכשיר נוגד הקרישה (אנטיקואגולנט) בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש בקומאדין, תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי טווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה INR, שטווח הטיפולי שלו הוא בין 2.0 ל־3.0, וקיום פרוטוקול מתוקף לנרמול תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים קומאדין. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לפלצבו והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40 אחוז בהשוואה לטיפול באספירין{{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של קומאדין במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול באספירין והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ אספירין עם קלופידוגרל, שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול באספירין בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול בקומאדין{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}.  
+
עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת-פעילות (INR נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (INR מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע יחסי גומלין בין תרופתיים ([[Drug Interactions]]) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).
  
−
עם זאת, לשימוש בקומאדין יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (INR פחות מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל דימומים תוך־ מוחיים בטווח של יתר פעילות (INR מעל 3.0) . איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע אינטראקציות של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מסי 4).
+
{| cellpadding="4"
−
 
+
! טבלה 4. יחסי גומלין בין תרופתיים של Coumadin
−
{|cellpadding="4"  dir="ltr"
 
−
!טבלה 4. אינטראקציות בין-תרופתיות של קומאדין
 
 
|-
 
|-
−
! Drug interactions with warfarin
 
 
|-
 
|-
 
|
 
|
−
Box 1: Five major mechanisms and examples of drug interactions with warfarin
+
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
−
* Altered platelet function (e.g., acetylsalicylic acid, clopidogrel)
+
*פגיעה ישירה ב[[מערכת העיכול]] (למשל, [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID's{{כ}}, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs))
−
* Direct gastrointestinal injury (e.g., nonsteroidal anti-inflammatory drugs)
+
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
−
* Altered gut vitamin K synthesis (e.g, antibiotics)
+
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} (למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]], [[Amiodarone]])
−
* Altered warfarin metabolism (e.g., co-trimoxazole, metronidazole, fluconazole, amiodarone)  
+
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
−
* Interference with vitamin K cycle (e.g., acetaminophen)
 
 
|-
 
|-
 
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
 
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
 
|}
 
|}
  
−
הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים שבהם קיים ניטור הדוק, זאת בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור, הרי שאחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60 אחוז{{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}}{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מסי 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש בקומאדין.
+
הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60 אחוזים{{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}}{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}}, (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.
  
−
 
+
<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>
−
<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים בקומאדין הנמצאים בטווח החלון התרפואיטי לפי קבוצות גיל</big>
 
  
 
[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]
 
[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]
  
 +
בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50 אחוזים מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55 אחוזים מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40 אחוזים{{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}}{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.
  
−
בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50 אחוז מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול אנטיקואגולנטי אכן מטופלים בקומאדין. מתוך קבוצה זו, רק כ-55 אחוז מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40
+
המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בשל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.
−
אחוז{{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}}{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.
 
−
 
 
−
המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו הקומאדין ובעלי פרופיל בטיחותי כזה שיהווה חלופה לקומאדין ללא המגבלות שהוזכרו לעיל.
 
  
 
==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
 
==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
 
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}
 
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}
−
בשנים האחרונות פותחו מספר תרופות נוגדות קרישה (אנטיקואגולנטיות) שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול בקומאדין (גרף מסי 4).
 
  
−
[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]
+
קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.
  
−
להלן נסקור את התרופות החדשות, NOACS -{{כ}} New Anticoagulants:
+
תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל יחסי גומלין בין תרופתיים, יחסי גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי INR בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.
  
−
'''Pradaxa) Dabigatran)''' - האנטיקואגולנט הראשון שקיבל אישור ה-FDA, פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מסי 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר אינטראקציות עם תרופות אחרות אך ללא אינטראקציות ידועות עם מזון.
+
עבור החולה המסוים, יש לעשות את המרב על מנת שיקבל את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.
  
−
[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]
+
[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]
  
 +
'''[[Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של Thrombin (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר יחסי גומלין בין תרופתיים עם תרופות אחרות אך ללא יחסי גומלין ידועים עם מזון.
 
זמן התחלת פעילות מהיר (2-1 שעות), זמן מחצית חיים קצר (17-12 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.
 
זמן התחלת פעילות מהיר (2-1 שעות), זמן מחצית חיים קצר (17-12 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.
  
−
מחקר לבדיקת טיפול אנטיקואגולנטי ארוך טווח בדביגטראן בהשוואה לקומאדין בחולים עם פרפור פרוזדורים (RE-LY) השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי —PROBE ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו דביגטראן 110 מ"ג או 150 מ"ג פעמיים ביום אל מול חולים שטופלו בקומאדין{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים. גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADAS הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף סיסטמי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. דביגטראן, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מקומאדין למניעת שבץ מוח ותסחיפים סיסטמיים. המינון הגבוה יותר של דביגטראן נמצא יעיל יותר מקומאדין במניעת שבץ מוח ותסחיפים סיסטמיים. כלומר, דביגטראן בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מקומאדין במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מקומאדין. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של דביגטראן יחסית לקומאדין. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של דביגטראן, אך לא עם המינון הגבוה יותר.
+
מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY (The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy)), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.
−
 
 
−
יש לציין כי שיעור הדיספפסיה היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של דביגטראן יחסית לקומאדין. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה לקומאדין, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של דביגטראן לבין שיעורי התקפי הלב ודימומים משמעותיים ממערכת העיכול{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.
 
−
 
 
−
נערכה אנליזה נוספת בתת קבוצה של המחקר-חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר TIA או שבץ מוח - והתוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, דביגטראן יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה בתפקודי כליה מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים דביגטראן (במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם creatinine clearance פחות מ-30ml/min).
 
  
−
דביגטראן במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם אי ספיקה כלייתית) אושר במדינות רבות וכן על ידי ה-FDA באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.
+
שיעור ה-Dyspepsia היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית בשני המינונים, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}},
  
−
לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול התרופה. מומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בדביגטראן.
+
נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת-קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}, נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa (במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם קצב פינוי [[קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מיליליטר לדקה).
  
−
'''Xareito) [[Rivaroxaban]])''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מסי 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 10-6 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם CYP3A4. על רקע הפירוק בכבד, יש מספר אינטראקציות בין-תרופתיות. בחולים עם ccr קטן ^30ml/min יש הוריית נגד לתרופה.
+
Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי ה-FDA באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}.
  
−
במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (ROCKET AF) בוצעה השוואה בין ריברוקסבאן במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם 30-49ml/min creatinine clearance) לבין קומאדין{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). Rivaroxaban Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים. הגיל הממוצע היה 73 שנים, CHADAS ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90 אחוז מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון וסקולריים או אירוע תרומבואמבולי בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי סיסטמי. התוצאות הדגימו כי ריברוקסבאן אינו פחות יעיל מקומאדין. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת פרופיל בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה בריברוקסבאן, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ושיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול (עליונה, תחתונה, אזור רקטלי) היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה בריברוקסבאן, כולל דימומים שגרמו לירידת המוגלובין או/וצורך בטיפול במנות דם.
+
לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.
  
−
בגמר מחקר ROCKETS, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף סיסטמי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את הריברוקסאן ועברו לטיפול בקומאדין. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע 7-INR טיפולי, תחת טיפול בקומאדין. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים וכן הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}}{{הערה|שם=הערה18}}.  
+
'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות ממתן התרופה, עם זמן מחצית חיים של 6–10 שעות. שליש מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, ושני השלישים הנותרים עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר יחסי גומלין בין תרופתיים. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מיליליטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.
  
−
'''[[Eliquis]]) Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מסי 5) , בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים 15-8 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות. נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים, הראשון AVERROES שבדק את האפיקסבאן כנגד אספירין למניעת שבץ מוח, מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל אנטיקואגולנטים ממשפחת אנטגוניסטים לויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה באפיקסבאן 5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה באספירין (81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של האפיקסבאן במניעת שבץ מוח או תסחיפים סיסטמיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.  
+
במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים וללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF{{כ}} (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation)), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם קצב פינוי קראטינין של 30–49 מיליליטר לדקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90 אחוזים מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף על רקע פקקת עורקית בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה ואזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.
  
−
שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצת החולים שטופלו באפיקסבאן סבלו פחות מתופעות לוואי ופחות הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול באפיקסבאן{{הערה|שם=הערה17}}{{הערה|שם=הערה19}}.
+
בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ל-INR טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}}{{הערה|שם=הערה18}}.
  
−
מחקר שני השווה אפיקסבאן כנגד קומאדין בחולים עם פרפור פרוזדורים (ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן אפיקסבאן 5 מ"ג פעמיים ביום כנגד קומאדין{{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . Apixaban versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}.  
+
'''[[Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8–15 שעות ורק רבע ממנו מופרש דרך הכליות.
  
−
המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADAS ממוצע היה 2.1 וזמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים. גיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול באפיקסבאן בהשוואה לקומאדין בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה אפיקסבאן נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף סיסטמי ב-21 אחוז, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31 אחוז, וירידה בשיעור התמותה ב-11 אחוז, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו קומאדין. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.
+
התכשיר נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES{{כ}} (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment), שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנים. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}.
  
−
==השוואה בין התכשירים==
+
שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis{{הערה|שם=הערה17}}{{הערה|שם=הערה19}}.
  
−
כל שלוש התרופות הנ"ל שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה לקומאדין{{הערה|שם=הערה17}}{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.
+
מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE{{כ}} (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation)). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin{{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992}}.
  
−
דביגטראן במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה לקומאדין, והראתה עליונות על קומאדין במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות האנטיקואגולנטיות בעלות מספר יתרונות על פני הקומאדין:
+
המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנים. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21 אחוזים, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31 אחוזים, וירידה בשיעור התמותה ב-11 אחוזים, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת-אוכלוסיות המחקר.
−
#שלושתן בעלות פרופיל פרקמקוקינטי יציב.
 
−
#לשלושתן פחות אינטראקציות בין-תרופתיות.
 
−
#שלושתן נטולות אינטראקציות עם מרכיבי מזון.
 
−
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי.
 
−
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של הקומאדין אך לעומת זאת הדגימו פרופיל בטיחות טוב יותר.
 
  
−
כמו בכל התרופות האנטיקואגולנטיות, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש בדביגטראן ואפיקסבאן דורש מתן פעמיים ביום, בעוד ריברוקסבאן ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של דיספפסיה בשני המינונים של דביגטראן.
+
[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות.]]
  
−
==הנחיות קליניות==
+
===השוואה בין התכשירים===
 +
כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}}{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.
  
−
ה-FDA אישר דביגטראן במינון 150 מ"ג פעמיים ביום ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).
+
Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
 +
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
 +
#לשלושתן פחות יחסי גומלין בין תרופתיים
 +
#שלושתן נטולות יחסי גומלין עם מרכיבי מזון
 +
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
 +
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר
  
−
האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה ממליץ על דגיבטראן במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/ גדול מ-3.
+
כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.
  
−
ריברוקסבאן קיבל לאחרונה אישור ה-FDA עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. אפיקסבאן נמצא בשלבי אישור סופיים.  
+
===הנחיות קליניות===
 +
ה-FDA אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).
  
−
בסקירה עדכנית שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות האנטיקואגונטיות החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (,RE-LY , ARISTOTLE ROCKET-AF). בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף סיסטמי עלו ההמצאים הבאים:
+
האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.
−
*לא נמצא הבדל בין אפיקסבאן לדביגטראן בשני המינונים שנבדקו.
 
−
*לא נמצא הבדל בין אפיקסבאן לריברוקסבאן.
 
−
*דביגטראן 150 מ"ג נמצא יעיל יותר מריברוקסבאן ב-26 אחוז. כמו כן, דביגטראן בהשוואה לריברוקסבאן, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56 אחוז ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40 אחוז.
 
  
−
בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
+
Xarelto קיבל את אישור ה-FDA, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. בשנת 2012 קיבל Eliquis את אישור ה-FDA למניעת שבץ מוחי בחולי פרפור פרוזדורים.
−
* אפיקסבאן מפחית את הסיכון ב-26 אחוז בהשוואה לדביגטראן 150 מ"ג, וב-34 אחוז בהשוואה לריבורוקסבאן.
 
−
* דביגטראן 110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23 אחוז בהשוואה לריבורוקסבאן.
 
−
* לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין אפיקסבאן לדביגטראן 110 מ"ג כמו גם בין דביגטראן 150 מ"ג לבין ריבורוקסבאן.  
 
  
−
בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין קומאדין, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות הסיכון לשבץ מוח או לתסחיף סיסטמי ב-21 אחוז, לשבץ מוח ב-23 אחוז, לשבץ דימומי ב-53 אחוז ולדימומים משמעותיים ב-13 אחוז. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12 אחוז, זאת בהשוואה לקומאדין.
+
בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).
  
−
תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה זו תומכות בעדיפות לשימוש באנטיקואגולנטים חדשים על פני קומאדין, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
+
בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
−
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.  
+
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
 +
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
 +
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26 אחוזים. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56 אחוזים ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40 אחוזים
  
−
ניתן אפוא לסכם ולומר כי כיום יש בידינו תרופות אנטיקואגולנטיות חדשות שיכולות להוות חלופה לטיפול בקומאדין. עבור החולה הספציפי, יש לעשות המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון הקרדיווסקולריים כמו גם את הסיכון לדימום.
+
בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
 +
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26 אחוזים בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34 אחוזים בהשוואה ל-Xarelto
 +
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23 אחוזים בהשוואה ל-Xarelto
 +
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto
  
−
==סגירת האוזנית של העלייה השמאלית (Percutaneus Left Atria; Appenage Obliteration)==
+
בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21 אחוזים, לשבץ מוח ב-23 אחוזים, לשבץ דימומי ב-53 אחוזים ולדימומים משמעותיים ב-13 אחוזים. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12 אחוזים, זאת בהשוואה ל-Coumadin.
  
−
מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90 אחוז מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA).  
+
תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי הקרישה החדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת ההשוואה הבלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}.
  
−
קיימת אפשרות של סגירת האוזנית על ידי device מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מ-nitinol ומכוסה בממברנה מיוחדת, מוחדר על ידי קטטר לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני devices בשימוש: Amplatzer-I Watchman occlude plug.
+
==סגירת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial Left Appendage Closure (LAAC)==
 +
מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90 אחוזים מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage).
  
−
שתי עבודות מרכזיות הדגימו יעילות הפרוצדורה. במחקר PLAATO הפרוצדורה בוצעה ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול קומאדין ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS2 score.{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}} מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו בקומאדין ו-2/3 עברו את הפרוצדורה של הכנסת device לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב הפרוצדורה, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ^device נמצא כבעל יעילות דומה לזו של הקומאדין{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.  
+
=== צנתור ===
 +
בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית ב[[צנתור]] (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.
  
−
כיום מצטבר ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי באותם חולים שמסיבות שונות אינם יכולים או קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.  
+
שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO{{כ}} (Percutaneous Left Atrial Appendage Transcatheter Occlusion) ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF{{כ}} (Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation) שכלל 707 חולים, מתוכם שליש טופלו ב-Coumadin ו-שני שלישים עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}.
  
−
'''לסיכום''', קבוצת התרופות האנטיקואגולנטיות החדשות יעילות לפחות כמו קומאדין במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.
+
קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.
  
−
תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול אנטיקואגולנטי או לחולים שבהם היה קושי בטיפול בקומאדין בשל אינטראקציות בין-תרופתיות, אינטראקציות על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי INR בטווח החלון הטיפולי ו/או בקושי בהיענות למעקב מעבדתי.  
+
=== Left Atrial Appendage exclusion ===
 +
בחולים עם פרפור שעתידים לעבור ניתוח לב בהתוויות שונות, ויש להם פרפור עם צורך בנוגדי קרישה אך ישנה התווית נגד לטיפול בנוגדי קרישה, ניתן לבצע Left Atrial Appendage (LAA) exclusion.
  
−
בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול אנטיקואגולנטי מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית בצנתור  (Percutaneus Left Atria; Appenage  Obliteration)
+
LAA exclusion יכול להתבצע במספר שיטות: כריתה (Excision), קשירה (Ligation), תפירה (Suturing) או על ידי סיכות (Stapling). הסרת העלייה השמאלית מתבצעת בדרך כלל בעת ניתוח לבבי מתוכנן אחר.
  
−
חלופות טיפוליות אלו לקומאדין מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.
+
לאחר הניתוח בו בוצעה ההסרה, יש צורך בבדיקת TEE{{כ}} (Trans-Esophageal Echocardiogram) על מנת לוודא שאזנית עליה שמאל אכן נסגרה או הוסרה במלואה - הצורך בטיפול ממושך בנוגדי קרישה פומיים מושפע מטיב תוצאת ה-LAA excision.
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
−
 
+
<blockquote>
−
<blockquote>
 
−
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 
 
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
 
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
−
{{הערות שוליים}}
+
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
−
 
 
−
</div>
 
 
</blockquote>
 
</blockquote>
  
שורה 240: שורה 232:
 
{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}
 
{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}
  
−
[[קטגוריה: משפחה ]]
+
[[קטגוריה:משפחה]]
−
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
+
[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
−
[[קטגוריה: פנימית]]
+
[[קטגוריה:פנימית]]
 +
[[קטגוריה:קרדיולוגיה]]

גרסה אחרונה מ־14:12, 24 ביולי 2023


מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים
Stroke prevention in atrial fibrillation patients
Atrial fib stroke.jpg
How a stroke can occur during atrial fibrillation
יוצר הערך ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
 


הערך מעודכן נכון לשנת 2012

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אירוע מוח איסכמי, פרפור פרוזדורים , תרופות נוגדות קרישה חדשות

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי.

פרפור פרוזדורים הוא הפרעת קצב שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85 אחוזים מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקקת עורקית (Thrombotic) או תסחיף של פקקת עורקית (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20 אחוזים מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים[1][2].

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסייה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים[3].

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון השמנת יתר, יתר לחץ דם וסוכרת. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסייה ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים[2]. ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

הערכת חומרת הסיכון

הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, נעשית על ידי מדד ה- CHADS-VASC2 המבוסס על מדד ישן יותר שכבר אינו בשימוש (CHADS2)[4][5].

  1. דירוג‏ CHADS2 - אי ספיקת לב (Congestive heart failure), יתר לחץ דם (Hypertension), גיל מעל 75 ‏(Age over 75y), סוכרת (Diabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף (Stroke or TIA (Transient Ischemic Attack)
    (טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
  2. דירוג CHA2DS2-VASc‏ - אי ספיקת לב (Congestive heart failure), יתר לחץ דם (Hypertension), גיל מעל 75 ‏(Age over 75y), סוכרת (Diabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף (Stroke or TIA), מחלת כלי דם (Vascular disease), גיל - 65–74 (Age 65-74y), מין - אישה (Sex category - female)
    (טבלה מספר 2)
טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
The CHADS2 score - ניקוד CHADS2
Congestive heart failure (1 point)
Hypertension (1 point)
Age > 75 years (1 point)
Diabetes mellitus (1 point)
Stroke or TIA (2 points)

גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS2

Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF
טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
The CHA2DS2-VASc Score
Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction 1
Hypertension 1
Age > 75 years 2
Diabetes mellitus 1
Stroke/TIA/Thromboembolism 2
Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque) 1
Age - 65-74 years 1
Sex - female 1

על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי בנוגדי קרישה (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול בנוגדי צימות טסיות (Antiaggregants).

אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול בנוגדי קרישה.

הערכת הסיכון לדמם

הטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים[6]. החישוב נעשה על ידי דירוג HAS-BLED.

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding, Labile INRs, Elderly, Drugs or Alcohol (INR = International Normalized Ratio)
(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים.

גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED

Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים[4][5][6],[7].

קו הטיפול המניעתי

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות הטיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה Coumadin‏ (Warfarin), נוגד של ויטמין K, הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחר הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה יחס בינלאומי מתוקנן (INR‏) שהטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0, וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ-שני שלישים מהחולים בהשוואה לתרופת דמה (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40 אחוזים בהשוואה לטיפול ב-Aspirin‏[8]. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות - Aspirin עם Clopidogrel, שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin[9].

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת-פעילות (INR נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל דימומים תוך־מוחיים בטווח של יתר פעילות (INR מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע יחסי גומלין בין תרופתיים (Drug Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

טבלה 4. יחסי גומלין בין תרופתיים של Coumadin
Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60 אחוזים[10][11], (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל

The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50 אחוזים מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55 אחוזים מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40 אחוזים[12][13].

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בשל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

תרופות נוגדות קרישה חדשות

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחב – נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation


קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל יחסי גומלין בין תרופתיים, יחסי גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי INR בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסוים, יש לעשות את המרב על מנת שיקבל את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה

Pradaxa‏ (Dabigatran) - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA‏, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של Thrombin (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר יחסי גומלין בין תרופתיים עם תרופות אחרות אך ללא יחסי גומלין ידועים עם מזון. זמן התחלת פעילות מהיר (2-1 שעות), זמן מחצית חיים קצר (17-12 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY (The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy)), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE‏, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa‏ 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin[14]. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS2 הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

שיעור ה-Dyspepsia היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית בשני המינונים, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי התקפי הלב ודימומים משמעותיים ממערכת העיכול[14][15],

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת-קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים[14][16], נמצא כי הפרעה בתפקודי כליה מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa (במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם קצב פינוי קראטינין (Ccr‏, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מיליליטר לדקה).

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם אי ספיקה כלייתית) אושר במדינות רבות וכן על ידי ה-FDA באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים[17].

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

Xarelto‏ (Rivaroxaban) - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות ממתן התרופה, עם זמן מחצית חיים של 6–10 שעות. שליש מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, ושני השלישים הנותרים עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 ‏(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר יחסי גומלין בין תרופתיים. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מיליליטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים וללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF‏ (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation)), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם קצב פינוי קראטינין של 30–49 מיליליטר לדקה) לבין Coumadin[18]. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS2 ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90 אחוזים מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף על רקע פקקת עורקית בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה ואזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת המוגלובין ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ל-INR טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה[17][18].

Eliquis‏ (Apixaban) - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8–15 שעות ורק רבע ממנו מופרש דרך הכליות.

התכשיר נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES‏ (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment), שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis ‏5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin ‏(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנים. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים[19].

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis[17][19].

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE‏ (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation)). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis ‏5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin[20].

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS2 ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנים. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21 אחוזים, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31 אחוזים, וירידה בשיעור התמותה ב-11 אחוזים, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת-אוכלוסיות המחקר.

גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות.

השוואה בין התכשירים

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin[17][21].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:

  1. שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
  2. לשלושתן פחות יחסי גומלין בין תרופתיים
  3. שלושתן נטולות יחסי גומלין עם מרכיבי מזון
  4. בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
  5. שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

הנחיות קליניות

ה-FDA אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC‏, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור ה-FDA, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. בשנת 2012 קיבל Eliquis את אישור ה-FDA למניעת שבץ מוחי בחולי פרפור פרוזדורים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:

  • לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
  • לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
  • Pradaxa ‏150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26 אחוזים. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56 אחוזים ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40 אחוזים

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:

  • Eliquis מפחית את הסיכון ב-26 אחוזים בהשוואה ל-Pradaxa ‏150 מ"ג, וב-34 אחוזים בהשוואה ל-Xarelto
  • Pradaxa ‏110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23 אחוזים בהשוואה ל-Xarelto
  • לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa ‏110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa ‏150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21 אחוזים, לשבץ מוח ב-23 אחוזים, לשבץ דימומי ב-53 אחוזים ולדימומים משמעותיים ב-13 אחוזים. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12 אחוזים, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי הקרישה החדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת ההשוואה הבלתי ישירה[22].

סגירת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial Left Appendage Closure (LAAC)

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90 אחוזים מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA‏, Left Atrial Appendage).

צנתור

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית בצנתור (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer‏ ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO‏ (Percutaneous Left Atrial Appendage Transcatheter Occlusion) ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS2 score‏[23]. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF‏ (Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation) שכלל 707 חולים, מתוכם שליש טופלו ב-Coumadin ו-שני שלישים עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin[24].

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

Left Atrial Appendage exclusion

בחולים עם פרפור שעתידים לעבור ניתוח לב בהתוויות שונות, ויש להם פרפור עם צורך בנוגדי קרישה אך ישנה התווית נגד לטיפול בנוגדי קרישה, ניתן לבצע Left Atrial Appendage (LAA) exclusion.

LAA exclusion יכול להתבצע במספר שיטות: כריתה (Excision), קשירה (Ligation), תפירה (Suturing) או על ידי סיכות (Stapling). הסרת העלייה השמאלית מתבצעת בדרך כלל בעת ניתוח לבבי מתוכנן אחר.

לאחר הניתוח בו בוצעה ההסרה, יש צורך בבדיקת TEE‏ (Trans-Esophageal Echocardiogram) על מנת לוודא שאזנית עליה שמאל אכן נסגרה או הוסרה במלואה - הצורך בטיפול ממושך בנוגדי קרישה פומיים מושפע מטיב תוצאת ה-LAA excision.

ביבליוגרפיה

  • Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
  1. ↑ Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.
  2. ↑ 2.0 2.1 Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.
  3. ↑ Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.
  4. ↑ 4.0 4.1 Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.
  5. ↑ 5.0 5.1 Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.
  6. ↑ 6.0 6.1 Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.
  7. ↑ Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.
  8. ↑ Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.
  9. ↑ Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.
  10. ↑ van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.
  11. ↑ Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.
  12. ↑ Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.
  13. ↑ Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.
  14. ↑ 14.0 14.1 14.2 Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.
  15. ↑ Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.
  16. ↑ Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.
  17. ↑ 17.0 17.1 17.2 17.3 Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.
  18. ↑ 18.0 18.1 Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). Rivaroxaban Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.
  19. ↑ 19.0 19.1 Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.
  20. ↑ Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . Apixaban versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992
  21. ↑ Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.
  22. ↑ Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
  23. ↑ Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.
  24. ↑ Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב