האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6765 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6765 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "לימפומה על שם הודג'קין בילדים - Hodgkin's lymphoma in children"

מתוך ויקירפואה
 
(45 גרסאות ביניים של 4 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
 
{{ערך בבדיקה}}
 
{{ערך בבדיקה}}
−
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
 
|תמונה=
 
|תמונה=
שורה 7: שורה 6:
 
|שם לועזי= Hodgkin's lymphoma in children
 
|שם לועזי= Hodgkin's lymphoma in children
 
|שמות נוספים=
 
|שמות נוספים=
−
|ICD-10=
+
|ICD-10={{ICD10|C81}}
−
|ICD-9=
+
|ICD-9={{ICD9|201}}
−
|MeSH=
+
|MeSH=D006689
−
|יוצר הערך= פרופ' חיים קפלינסקי {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
+
|יוצר הערך=ד"ר גלי אברהמי
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
−
חלפו 172 שנים מאז פרסם תומס הודג'קין ב-1834 את מאמרו On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen, ופתח בכך צוהר להבנה של התפשטות לימפתית של תהליכים ממאירים תוך-בטניים.
+
{{הרחבה|לימפומה מסוג הודג'קין}}
 +
==מבוא==
 +
לימפומה מסוג הודג'קין (Hodgkin's - HL Lymphoma) היא ממאירות של בלוטות הלימפה, אשר תוארה לראשונה על ידי תומאס הודג'קין בשנת 1832. עם השנים חלה התקדמות בהבנת האתיולוגיה של המחלה, הפתוגנזה, ההתנהגות הקלינית ודרכי הטיפול. התקדמות זו הביאה לשיעורי ריפוי גבוהים ביותר (מעל 90 אחוזים). מכאן, שבטיפול, ובמיוחד בילדים, יש לאזן בין הצורך לשמר ואף לשפר שיעורי ריפוי אלו ובין תופעות לוואי לטווח הארוך.
 +
 
 +
==ביולוגיה==
 +
התאים הממאירים הם תאי ריד שטרנברג (Reed-Sternberg Cells - RSC). מקורם בלימפוציטים מסוג B, והם מהווים עד 5 אחוזים מהתאים בבלוטה המעורבת. תאים אלו עוברים שינויים גנטיים שונים הגורמים לשינוי בביטוי החלבונים על גבי התאים (לדוגמה ביטוי של 30-CD), איבוד היכולת לייצר אימונו-גלובולינים והפעלת מסלולים המאריכים את "חיי התא". אחד השינויים הבולטים הוא אמפליפיקציה באזור 9p24.1 הגורמת לביטוי יתר של ligands {{כ}}(Death 1 Programmed Cell PD-L1).
 +
 
 +
ביטוי יתר זה מאפשר לתאי ריד שטרנברג ל"התחמק" מהתגובה החיסונית של הגוף המתווכת על ידי תאי T. הבנת שינויים אלו הביאה לפיתוח תרופות ספציפיות - שידונו בהמשך.
 +
 
 +
שאר התאים בבלוטה הם תאים תגובתיים מסוגים שונים, כגון לימפוציטים, אאוזינופילים, מקרופגים, פיברובלסטים, תאי פלזמה.
 +
 
 +
==אפידמיולוגיה==
 +
לימפומה פוגעת בילדים ובמבוגרים. הגיל הממוצע הוא 30. ההתנהגות הביולוגית והקלינית דומה בשתי קבוצות הגיל, כך שניתן ללמוד מהניסיון שנצבר במבוגרים ולהתאימו לטיפול בילדים.
 +
בילדים הלימפומה מהווה כ-7 אחוזים מכלל הממאירויות - נדירה בגיל הצעיר (מתחת לגיל 5 שנים) ושכיחה יותר בגיל ההתבגרות ובבנים לעומת בנות.
 +
 
 +
==גורמי סיכון==
 +
קיים קשר לזיהום קודם בנגיף אפשטיין בר (Epstein-Barr Virus - EBV), במיוחד בהודג'קין בילדים צעירים. ניתן למצוא הוכחות לקשר זה על ידי סרולוגיה, ואף הימצאות הגנום של הנגיף בחתכים היסטולוגיים של הבלוטה המעורבת.
  
−
במרוצת השנים, עם ההתפתחויות המדעיות במיקרוסקופיה, בקלסיפיקציה הפתולוגית ובהמשך בקלסיפיקציה המולקולרית, בפרוטוקולים התרופתיים המבוססים על עקרונות פרמקולוגיים ופרמקוקינטיים, בשיקולי מינון-עוצמה (Dose-Intensity), במשלבי תרופות ובשיקולים של מעגל חיי התא (Cell Cycle), וכן עם התקדמות המכשור הדימותי וטכניקות הרדיותרפיה, חל שיפור עצום בשיעורי ההבראה ובתוחלת החיים.
+
ישנן עדויות לנטייה גנטית: שכיחות יתר בקרובי משפחה ובתאומים זהים, קשר ל-HLA B5.
  
−
שיעור הריפוי במחלת הודג'קין (להלן מ"ה) בילדים הוא בין הגבוהים באונקולוגיה פדיאטרית. מצד שני, ההבראה כרוכה במחיר משמעותי של תופעות לוואי מאוחרות של הטיפול, כולל עלייה בסיכון לממאירות משנית, נזק לבבי, פגיעה ריאתית והפרעה בפעילות האנדוקרינית הגונדלית ושאינה גונדלית.
+
לימפומה זו שכיחה יותר גם במצבי דיכוי חיסוני ראשוני, כגון אטקסיה טלגקטזיה (ataxia telangiectasia) או משני לטיפולים, זיהום בנגיף HIV{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Blaney SM, Helman LJ, Adamson PC. Pizzo and Poplack’s Pediatric Oncology. 8th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2020.}}.
  
−
נכתבו מספר רב ביותר של מאמרי סקירה על מ"ה, ואין כוונת מאמר זה לדווח על המידע הידוע והמוכר, אלא להתחקות אחר המאמצים העקביים לאורך ציר הזמן לבנות טיפול אופטימלי.  
+
==פתולוגיה==
 +
האבחנה מבוצעת בביופסיה פתוחה או בעזרת ביופסיית מחט עבה (Tru-Cut biopsy) מבלוטה החשודה כמעורבת. חשוב שיהיה מספיק חומר כדי לאפיין את המראה ההיסטולוגי, לאתר את תאי ריד שטרנברג הנדירים ולבצע את הצביעות הנדרשות. הללו חשובים לאבחון, לשלילת לימפומות אחרות ולאבחנה בין המחלה הקלאסית HL - cHL ובין הווריאנט HL - NLPHL{{כ}}nodular lymphocytic predominant.
  
−
שיפור בתוצאה הטיפולית והפחתה בשיעור תופעות הלוואי המאוחרות הן המטרות הנכספות בתכנון העתידי של פרוטוקולים רפואיים במחלה שלכאורה מיצתה את ההצלחה במלואה.
+
ההבדל בין שני תתי-הסוגים קשור למאפייני התאים ולהתנהגות ביולוגית וקלינית, ובהתאם גם לדרכי הטיפול. בסקירה זו נתייחס ללימפומה הקלאסית.
  
−
==אפידמיולוגיה==
+
קיימים ארבעה תתי-סוג היסטולוגיים הנבדלים במראה, בכמות רקמת החיבור ובמאפייני התאים התגובתיים:
 +
#nodular sclerosis
 +
#mixed cellularity
 +
#lymphocyte rich
 +
#lymphocyte depleted
  
−
בשונה מלימפומות אחרות במ"ה מוצאים עקומת היארעות בי-מודלית: בגילאי 15 שנים וגל שני בסביבות גיל 55 שנים{{הערה|שם=הערה1| Mauch P, Armitage J, Diehl V, Hoppe R, et al. Hodgkin‘s Disease. Lippincott Williams & Wilkins 1999;62–64 }}.
+
לאבחנה בין תתי-סוג אלו הייתה בעבר משמעות פרוגנוסטית חזקה יותר מאשר היום.
  
−
במדינות המתועשות שיא ההיארעות הוא בבני גיל 20, ובמדינות המתפתחות - לפני הבגרות המינית. חולים צעירים נמנים עם אוכלוסייה סוציו-אקונומית עשירה יותר. כללית, יש רוב זכרי (יחס זכרים לנקבות 1.4). דווח על מקבצים במשפחות, עובדה המרמזת על רקע תורשתי. שיעור הופעת המחלה בתאומים גבוה מכלל האוכלוסייה. כמו כן, דווח על שיעור גבוה יותר של מ"ה במחלות חסר חיסוני ראשוני. מחקרי תאחיזה מצביעים על קשר בין HLAA1 ,B8 לשכיחות יתר של המחלה, ולגבי Nodular Sclerosis נמצא קשר עם
+
הצביעות האופייניות חיוביות ל-5 CD 30, CD 15, PAX, ושליליות לסמנים של תאי B בשלים, כגון 19 CD 20, CD 79, CD.
−
DPB1{{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Harris R, Lawler SD, Oliver RTD. HLA in Acute Leukaemia and Hodgkin's Disease. British Medical Bulletin 1978;34:3:301-304 }}. הועלו סברות בקשר לתרומת גורמים סביבתיים כקרינה, כימיקלים וממסים אורגניים, טוקסינים, אך גם באספקט זה מרובות ההנחות מההוכחות המוצקות.
 
  
−
==אטיולוגיה-פתוגנזה==
+
==קליניקה==
 +
התבטאות בהגדלת בלוטות לימפה, בדרך כלל ללא כאבים. שכיח בצוואר, אזור סופרה-קלוויקולרי, בית חזה-מדיאסטינום. תיתכן מעורבות בלוטות בבתי שחי ומתחת לסרעפת.
  
−
הקשר שבין מ"ה לבין זיהומים נגיפיים, בעיקר EBV, נבדק לעומק, ועדיין אין הוכחות נסיבתיות מוצקות. בטכניקות FISH, Southern Blotting וכן PCR נמצא כי ב-80% מתאי ריד-שטרנברג (המזוהה עם התא הפתוגנומוני של מ"ה) נמצא חלק מהגנום של EBV{{כ}}{{הערה|שם=הערה3| Wu TC, Mann RB, Charache P, et al. Detection of EBV gene expression in reed-sternberg cells of Hodgkin’s disease. International Journal of Cancer 1990;46:5:801-804 }}.  
+
מעורבות של איברים שאינם חלק ממערכת הלימפה (כגון ריאות, כבד, עצמות או מח עצם) היא נדירה יותר ומהווה סמן פרוגנוסטי רע. ב-30 אחוזים מהמקרים המחלה מלווה בסימנים סיסטמיים, כגון חום, ירידה במשקל, הזעות לילה וגרד.
  
−
בבלוטות לימפה נגועות נמצא אוכלוסייה הטרוגנית של לימפוציטים, היסטיוציטים, אאוזינופילים, תאי פלזמה, פיברובלסטים ואחרים. התאים המונונוקלאריים של מ"ה ומהתאים הדו-גרעיניים, ריד-שטרנברג מהווים1%-0.1% מכלל התאים. בשל נדירותם היה גם קושי אובייקטיבי באפיונם ובהגדרתם. באנליזת תא בודד שהושג במניפולציה מיקרוסקופית וריאקציית PCR נמצא כי תא ריד-שטרנברג הוא קלונלי, ושמוצאו בתא B, וזאת על ידי הדגמת  Ig Gene Rearrangement{{כ}} {{הערה|שם=הערה4| Thomas RK, Re D, Wolf J, et al. Part I: Hodgkin’s lymphoma--molecular biology of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Lancet Oncol Jan 2004;5(1):11-18 }}.
+
סימנים אלו נקראים סימפטומים B{{כ}} (A=ללא סימנים אלו) ונגרמים על ידי שחרור ציטוקינים מתאי ריד שטרנברג. הם מעידים בדרך כלל על מחלה מפושטת יותר וצורך בטיפול אינטנסיבי יותר.
  
−
תאי B תקינים עוברים אפופטוזיס במרכז הנבט של בלוטת לימפה, בעוד תהליך זה אינו מתרחש בתאי ריד-שטרנברג, ייתכן שעל רקע פגם ב-IKB, הגורם להתבטאות יתר של NFKB, הבולם את תהליך האפופטוזיס. בבלוטה הנגועה, תאי ריד-שטרנברג הנדירים, מוקפים ברוב עצום של תאים לא ממאירים, כמו תאי T משופעלים.  
+
לעיתים המחלה מלווה בגרד ממושך, ואף תוארו כאבים בבלוטות לימפה אחרי שתיית אלכוהול. הגדלת הבלוטות יכולה להיות א-סימפטומטית או לגרום ללחץ על האיברים הסמוכים ובהתאם הקליניקה.
  
−
הדו-שיח בין תאים אלה ובעיקר הדנטריטים, גורם להפרשת אינטרלויקינים, הגורמים, בסופו של דבר, לתמונה הפתולוגית של דלקת רקמתית.
+
שני מצבים מהווים סיכון ממשי ומצריכים התערבות מיידית:
 +
#תסמונת סופריור ונה-קאבה (SVCS - {{כ}}Superior Vena Cava Syndrome): נפיחות בפנים, שיעול, קשיי נשימה וכאבי ראש הנובעים מלחץ של הבלוטות הצוואריות והמדיאסטינליות על כלי הדם
 +
#שיעול וקשיי נשימה המוחמרים בשכיבה: נובעים מלחץ של הבלוטות על דרכי הנשימה
  
−
==היסטולוגיה וקלסיפיקציה וקביעת שלב המחלה (Staging)==
+
==בדיקות דם==
 +
לעיתים קרובות בדיקות הדם תקינות, ואם יש שינויים הם אינם ספציפיים. בין שינויים אלו ניתן לראות ש"ד גבוהה, עלייה ב-CRP, פריטין גבוה, אלבומין נמוך, [[אנמיה]] עם מאפיינים של מחלה כרונית, [[לויקוציטוזיס]] ו[[לימפופניה]].
  
−
הקלסיפיקציה של מ"ה עברה גלגולים שונים המבוססים על התמונה ההיסטופתולוגית והתא השליט ברקע. לאחרונה, מקובלת הקלסיפיקציה של ארגון הבריאות העולמי (Formulation (WHO הכוללת 5 סוגים, ארבעה הנמנים עם מ"ה קלאסית:
+
==דרגת מפושטות המחלה (staging)==
−
Nodular Sclerosis, Mixed Cellularity, Lymphocytic Depleted, Lymphocytic Rich, ותת-קבוצה חמישית, יחידה אבחנתית לכשעצמה - Nodular Lymphocytic Predominant{{כ}}{{הערה|שם=הערה5| Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al, eds. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press;2001 }} {{הערה|שם=הערה6| iiiMani H, Jaffe ES. Hodgkin lymphoma: an update on its biology with new insights into classification.?Clin Lymphoma Myeloma. Jun 2009;9(3):206-216 }}.
+
דרגת המחלה נקבעת על ידי בדיקה פיזית, צילום חזה, אולטרה-סאונד צוואר בטן ואגן, PET-CT או PET-MRI.
  
−
לסיווג ההיסטולוגי חשיבות די מוגבלת מבחינת הבחירה בטיפול ובפרוגנוזה. משמעות רבה יותר יש להערכת המידה של מעורבות המחלה בעת האבחנה ובנוכחות או בהיעדרות סימנים סיסטמיים (.(B Symptom
+
MRI נדרש רק במקרים גבוליים בהם יש קושי באבחון מעורבות איבר מסוים (למשל עצם).
  
−
קביעת שלב המחלה מחייבת בירור רב מערכתי החל בבדיקה גופנית מדוקדקת ושיטתית, דרך הדגמה רדיולוגית ומיפוית של התהליכים, דגימה ביופטית הולמת וכלה בקביעת האבחנה המדויקת. יש לבצע ביופסיה צדדית של מוח העצם למעט בחולים עם שלב I או שלב II ללא עדות להפרעה המטולוגית וכן בדיקות ביוכימיות שגרתיות.
+
PET-CT אמין ביותר בקביעת מפושטות המחלה וכן בקביעת מעורבות מח עצם, לכן אין צורך בביצוע בדיקת ביופסיית מח עצם באופן שגרתי.
  
−
לגבי האבחנה הרדיולוגית, יש לציין ולהדגיש את חשיבותה הן בשלב האבחנתי והן במעקב. קביעת שלב המחלה ע"י גישה כירורגית פסה מן העולם בעידן שבו אמצעי האבחון הדימותיים כבשו את מקומם הראוי. PET CT נחשבת בדיקת הבחירה באבחנה ובמעקב {{הערה|שם=הערה7| Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al. Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol 2007;10:25(5):571-578 }} {{הערה|שם=הערה8| Hoppe RT, Advani RH, Ambinder RF, et al. Hodgkin disease/lymphoma. J Natl Compr Canc Netw 2008;6(6):594-6229 }}.
+
'''דירוג אן ארבור - Ann Arbor staging:'''
  
−
יש חשיבות רבה להבחנה בין מחלה ניפחית (Bulky) לבין מחלה שאינה כזו, ונקבעו קריטריונים מדויקים כיצד למדוד וכיצד לדווח על הממצאים הראשוניים. נגעים הניתנים למדידה, חייבים להימדד ביחידות מטריות, הכוללות את הקוטר המרבי והרוחב האנכי לו המרבי, הממדים מבוטאים ב- PPD {{כ}} (Product of the Perpendicular Diameters). כך למשל בלוטות צמודות ברצף בקוטר גדול מ-6 ס"מ, ומסה מדיאסטינלית שממדיה גדולים משליש הקוטר המרבי של בית החזה, נחשבים מחלה ניפחית. את ההגדרה של השגת הפוגה מלאה יש לבסס על סמך היעלמות מוחלטת של הממצאים, כפי שנצפו בעת האבחנה.
+
שיטה המוכרת משנות ה-70 של המאה ה-20 ומבוססת על מיקום הבלוטות, מספרן, מעורבות מעל ומתחת לסרעפת, ומעורבות איברים שאינם חלק ממערכת הלימפה.
  
−
==פרוגנוזה==
+
E,S,B הם פרמטרים נוספים עבור כל שלב.
 +
*שלב 1 - מעורבות אזור בלוטות אחד
 +
*שלב 2 - מעורבות של שניים או יותר אזורים בצד אחד של הסרעפת
 +
*שלב 3 - מעורבות משני צדי הסרעפת
 +
*שלב 4 - מעורבות מפושטת של איבר אחד או יותר שאינו חלק מהמערכת הלימפטית
 +
*E - מעורבות של איבר שאינו חלק ממערכת הלימפה
 +
*S - מעורבות הטחול
 +
*B - נוכחות אחד או יותר מהסימנים הסיסטמיים - חום מעל 38 מעלות במשך שלושה ימים ויותר ללא סיבה אחרת, הזעות לילה, ירידה במשקל מעל 10 אחוזים במהלך חצי שנה
  
−
ב-1999 זוהו במאמץ בין-לאומי 7 פרמטרים המנבאים את הפרוגנוזה בחולים עם מחלת הודג'קין ממוקמת מפושטת ומחלה מתקדמת, המטופלים לפי הפרוטוקולים הקיימים. נמצא כי ה- FFP {{כ}} Freedom From Progression)) ב-5 שנים היה תלוי בגיל, בשלב המחלה, ברמת המוגלובין מעל 10.5, במספר לימפוציטים מעל 600 למיקרוליטר, במין זכר, באלבומין גבוה מ-4 גר' לדציליטר ובמספר כדוריות לבנות גדול מ-15,000 למיקרוליטר{{הערה|שם=הערה9| Hasenclever D. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International prognostic factors project on advanced Hodgkin’s disease. NEJM 1998;339:1506-1514 }}.  
+
המטופלים מחולקים לקבוצות סיכון נמוך, בינוני וגבוה בהתאם לשלב המחלה, נוכחות סימני B, מעורבות מחוץ למערכת הלימפה, נפח ומספר האזורים המעורבים. קיימים הבדלים בין פרוטוקולים שונים בחלוקה לפי קבוצות הסיכון.
  
−
מחקרים אחרים גרסו שהמשתנים הבאים הם בעלי ההשפעה הגרועה ביותר על הפרוגנוזה: היסטולוגיה, Mixed Cellularity או Lymphocyte Depleted, מין זכר, שלב מתקדם, גיל מעל 40, סימני B, שקיעת דם מוחשת ומחלה נפחית (הרחבת מדיאסטינום ומחלה בלוטית מעל 10 ס"מ). שיטה זו אינה ישימה בילדים ולא נכנסה לשימוש רחב.
+
אחרי אבחנה ולפני תחילת הטיפול מתבצעת הערכה, כולל תפקוד לבבי, ריאתי, מחלות רקע היכולות להשפיע על הטיפול ובחינת האפשרות לשימור פוריות{{הערה|שם=הערה2|Mauz-Korholz C, Metzger ML, Kelly KM, et al. Pediatric Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2015 Sep 20;33(27):2975-85. Epub 2015 Aug 24.}}{{הערה|שם=הערה3|Lo AC, Dieckmann K, Pelz T, et al. Pediatric classical Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer. 2021 May;68 Suppl 2:e28562.}}.
  
 
==טיפול==
 
==טיפול==
 +
===טיפול כימי===
 +
הטיפול הראשוני מבוסס על משלב של תרופות כימיות. התרופות המקובלות המופיעות במשלבים שונים הן: [[prednisolone]]{{כ}}, [[vincristine]] (אונקובין{{הערה|שם=או|או תרופות המכילות חומר פעיל דומה או זהה בעלות שמות מסחריים אחרים.}}), [[vinblastine]] (וולבה, וולבן{{הערה|שם=או}}), [[doxorubicin hydrochloride]] (אדריאמיצין{{הערה|שם=או}}), [[dacarbazine]] (דקרבזין-דצין/מדאק{{הערה|שם=או}}), [[etoposide]] (ופסיד{{הערה|שם=או}}), [[bleomycin]], {{כ}}[[cyclophosphamide]] (אנדוקסן{{הערה|שם=או}}).
  
−
מאז התחלת הטיפול ב-MOPP בשנות ה-60 המוקדמות, חל שיפור הדרגתי ומתמיד בשיעור ההבראה ובתוחלת החיים. דונלדסון וחב' הכניסו את הקונצפט של Combined Modality, כלומר: צירוף כימותרפיה (השלד של MOPP) וקרינה במינון נמוך {{הערה|שם=הערה10| Donaldson SS, Link MP. Combined modality treatment with low dose radiation and MOPP chemotherapy for children with Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1997;5:742-749 }}{{כ}}. ABVD הוסף למשלב התרופות במטרה לשפר היוותרות בחיים תוך כדי מניעת תופעות לוואי מיוחדות.  
+
דוגמאות לפרוטוקולים המקובלים בילדים:
 +
ABVD, ABVE, COPP, COPDAC + OEPA, BEACOPP ,EscBECOPP.
  
−
שיעורי הפוגה שלמה במשלבים השונים (,MOPP ,MOPP/ABVD ABVD) הם 69% עד 92%. שרידות ללא אירועים (EFS) לקבוצות עם סיכון ביניים וגבוה היה יציב במרוצת השנים.
+
אחרי שני קורסים של טיפול מבוצעת הערכת התגובה לטיפול על ידי שימוש ב-PET-CT והשוואתו ל-PET בתחילת הטיפול. לתגובה זאת משמעות פרוגנוסטית. למטופלים שלא הגיבו טוב יש להעלות את עוצמת הטיפול על ידי תוספת קורסים, שינוי המשלב או תוספת קרינה.
  
−
ב-CCG 521 נחלקו חולים בין מקבלי טיפול ממושך של 12 מחזורים לסירוגין ABVD/MOPP לבין מטופלים קצרי משך שקיבלו 6 מחזורי ABVD עם קרינה אזורית במינון נמוך. ה-EFS היה רק 77% לחולים בשלב III ו-IV. הקבוצות הגרמניות בנו את הטיפול בילדים ובמבוגרים על COPP. בפרוטוקול DAL-HD-90 השוו OEPA/COPP בזכרים ל-OPPA/COPP בנקבות עם קרינה לאזור הנגוע (IFRT) בשתי הקבוצות, ודיווחו על EFS של 92%, 86% ו-90% בשלבים II, III ו-IV, בהתאמה. במבוגרים, תוגבר הטיפול במינון ובתוספת VP16 במשלב COPP/ABV שהושווה ל-BEACOPP, בחולים בשלב IIB, III ו-IV, ודווח על EFS של 84% לבין 75%, בהתאמה. משלב אגרסיבי עם מינון מוגבר שפותח בסטנפורד, ומבוסס על MOPP/ABVE הניתן במשך 12 שבועות עם קרינה, היה כרוך בתחלואה גבוהה עם EFS של 89% בחולים בשלב IIB עם מחלה ניפחית, III וIV-, אך בעיקר תאורטית עלול היה להיות כרוך בסיבוכים מאוחרים בשל הקרינה בצירוף
+
===קרינה===
−
Alkylating Agents.
+
טיפול בקרינה שמור למקרים בהם התגובה לטיפול לא הייתה טובה או במקרים של חזרת מחלה.
−
במטרה להפחית את השימוש בתרופות אלה ולמנוע את הנזק הקרדיוטוקסי, החליט ה- POG {{כ}} (Pediatric Oncology Group) לבדוק במקביל מספר מחקרים קליניים מבוססים על שלד ה-ABVD והמרת Dacarbazine ב-VP16, וינבלסטין בווינקריסטין, האחרון מאפשר העלאת מינון דוקסורוביצין. EFS של 89% הושג בחולים בשלבים IA,IIA  ו-IIIA עם 4 סבבים שלDBVE , ובפרוטוקול עוקב, POG 9425, הוצע לראשונה להתייחס להפוגה מוקדמת לאחר 2 סבבים ע"י קרינה ממוקדת ללא כימותרפיה נוספת. בפרוטוקול POG בחולים עם מחלה בשלב מתקדם יותר נבדקה התגובה לאחר 3 סבבים, ובהפוגה מלאה ניתנה קרינה בלבד ללא כימותרפיה נוספת.
 
  
−
בהמשך בוצעו מחקרים משותפים בין ה-POG לבין CCG {{כ}} (Children's Cancer Group), להוציא קרינה מהמשלבים השונים, ונמצא כי לקרינה אין כל אפקט בשלבים המתקדמים, וכי הפוגה מוקדמת לאחר 3 שלבים מקנה פרוגנוזה של 94% EFS לעומת 78% בחולים עם תגובה מאוחרת.
+
המאמץ להימנע מקרינה או לצמצמה נובע מתופעות הלוואי האפשריות לטווח הרחוק, כגון פגיעה בצמיחה, הפרעה בתפקוד בלוטת המגן, פגיעה אפשרית בתפקוד לבבי או ריאתי כמו גם סכנת ממאירות משנית (במיוחד כששדה הקרינה כולל רקמת שד).
−
במחקר CCG 5942 הושוו 4 משלבים: 6 סבבים של COPP/ABV לעומת 4 או 2 מחזורי COPP/ABV ,ARAC/VP16 ,CHOP כל אחד. ה-EFS בשלבים II, III ו-IV היה 84%, 76% ו-81%, בהתאמה. בכל הקבוצות ההבדל ב-EFS לאחר הרנדומיזציה היה גבוה והגיע ל-91% לקבוצה שהוקרנה ו-86% לקבוצה ללא קרינה. תוצאה זו נראית לכאורה משמעותית פחות לנוכח התחלואה העתידית. ההישרדות הכוללת בחיים בתת-הקבוצות היה 99%.
 
  
−
ממחקרים אלה עלה כי מחלה ניפחית, סימני B ושקיעת דם מוחשת הם סמנים פרוגנוסטיים רעים. נמצא גם כי במתן מינון יתר של כימותרפיה ניתן לוותר על קרינה, אם כי אין כל אפשרות לסמן מפורשות את קבוצת החולים שבהם ניתן לוותר באופן מוחלט על קרינה, וכי תגובה מהירה לטיפול (Rapid Early Response) היא סמן פרוגנוסטי מצוין.
+
בשנים 2015–2020 טופלו הילדים בישראל על פי פרוטוקול מחקרי EURONETPHL C2 אשר היה משותף לרוב מדינות אירופה.
  
−
==מניעת תופעות לוואי מאוחרות==
+
כחלק מהמחקר נעשתה הערכה מרכזית של הפתולוגיה בארץ, וכל ההדמיות נשלחו להערכה במרכז בגרמניה.
  
−
בנקודה זו הוויכוח כיצד לטפל בחולי הודג'קין נראה לכאורה מיותר. ההפך הוא הנכון, הוויכוח נמשך. שיעורי ההבראה הגבוהים הושגו במחיר גבוה: מרבית החולים צעירים, והם צפויים למות מטוקסיות מיידית או מאוחרת בשל הטיפול. למשל, הפרוטוקול האגרסיבי BEACOPP הוא פטלי ב-3%-2% מהמטופלים, לרוב מנזק המטוטוקסי. במעקב של כ-18 שנים אחרי השלמת טיפול בחולי מ"ה נמצא כי הסיכוי למוות מסיבות שאינן מ"ה גדול פי 6.8 מאשר באוכלוסייה הכללית {{הערה|שם=הערה11| Aleman BM, et al. Long-term cause-specific mortality of patients treated for Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2003;2:3431–3439 }}.
+
'''מטרות המחקר:'''
 +
*בדיקת בטיחות השמטת קרינה במטופלים שהגיבו טוב אחרי שני קורסים של טיפול
 +
*בדיקת שתי אפשרויות טיפוליות (COPDAC\DECOPDAC) בהקצאה אקראית (רנדומיזציה).
 +
*בדיקת בטיחות השמטת קרינה במטופלים שלא הגיבו טוב, אך קיבלו טיפול בעוצמה גבוהה יותר (DECOPDAC)
  
−
חומרים מאלקלים וקרינה נמנים עם הגורמים העיקריים בהישגי הריפוי, אך גם מיוחסות להם תופעות הלוואי המאוחרות. ממאירות משנית (Subsequent Malignant Neoplasm) כולל לוקמיה, סרטן בלוטת המגן, סרטן שד, סרקומה של רקמות רכות ושאתות מוצקות דווחו בשכיחות יתר בשורדי מ"ה.
+
המטופלים עם הודג'קין קלאסית סווגו לשלוש קבוצות סיכון Treatment Level - TL 1,2,3, זאת על פי שלב מחלה, שקיעת דם, נפח מחלה מעל 200 סמ"ק, נוכחות סימני B ומחלה אקסטרה-נודלית.
−
המינון והסוג וכן לוח זמני המתן של הכימותרפיה כנראה חשובים בקביעת הסיכון. השיעור הגבוה של סרטן שד במ"ה מספק עילה מצוינת לחפש דרכים לנפות בכלל או לצמצם קרינה בנקבות, ובכך להפחית משמעותית את שיעור הופעתו. ללא קשר למגדר, קרינה בגיל צעיר קשורה לשכיחות יתר של ממאירות שנייה כמו גם הישנות של המחלה הראשונה.
 
  
−
הפרעה בתפקוד בלוטת המגן (תת-פעילות, יתר פעילות, זפק, גושישים וסרטן) מופיעה כסיבוך מאוחר של קרינה במ"ה.  
+
כל המטופלים קיבלו שני קורסים של OEPA: פרדניזון, וינקריסטין, דוקסורוביצין, אטופוסיד.
  
−
קרינה עלולה לגרום לממאירות ברקמות רכות מעבר לנזקים הניווניים, מצב שעשוי להימנע ע"י צמצום המינון ושדה הקרינה.
+
אחרי שני הקורסים בוצעה הערכת התגובה לטיפול בשיטה חדשנית הנקראת quantitive PET - qPET. בשיטה זאת נבדקת הקליטה השארית בבלוטה אחרי שני קורסים של טיפול ומושווית לקליטה ממוצעת בכבד. יחס מעל 1.3 מעיד על פעילות מטבולית משמעותית בבלוטה הקשורה בפרוגנוזה טובה פחות (המשמעות הפרוגנוסטית של יחס זה הוכחה בפרוטוקול EURONET PHL C1).
  
−
בזכרים עלול להיגרם נזק גונדלי בלתי הפיך ע"י מינון מצטבר של ציקלופוספמיד העולה על 7.5 גר'/מ"ר, העולה עוד יותר בצירוף תרופה מאלקילית נוספת, דוגמת פרוקרבזין. הפחתה של מינון תכשירים מאלקלים בפרוטוקולים רב תרופתיים הביאה להפחתה משמעותית ביותר של הנזק הגונדלי, והרחקתם מהפרוטוקול גרמה לשימור התפקוד הגונדלי בזכרים ב-92% מהמטופלים. שימוש בזרע קפוא שנאסף טרום-התחלת הטיפולים הוא פתרון מוצלח ביותר לשורדים אזוספרמיים {{הערה|שם=הערה13| Ben Arush MW, Solt I, Lightman A, et al. Male gonadal function in survivors of childhood Hodgkin and non Hodgkin lymphoma. Pediatr Hematol Oncol 1993;17:239-45 }}.
+
לאחר הערכת התגובה הראשונית לטיפול, הילדים טופלו ב-COPDAC (פרדניזון, וינקריסטין, דקרבזין וציקלופוספאמיד) או DECOPDAC (פרדניזון, וינקריסטין, דקרבזין, ציקלופוספאמיד, אטופוסיד, דוקסורוביצין הידרוכלוריד) בהתאם לתוצאות הרנדומיזציה וה-TL למשך 1–4 קורסים נוספים.
−
בנקבות הסיכון להפרעה במחזור, אי ספיקה שחלתית ועקרות מתגבר ככל שגיל המטופלת עולה. גם כאן הציקלופוספמיד הוא האיום העיקרי. אף שמרב הנזק מדווח על נשים בוגרות, גם בצעירות מוצאים ירידה במספר הזקיקים עד חסר מוחלט של ביציות. סקרים אחדים הראו בבירור בלות מוקדמת אצל נשים שטופלו בגיל צעיר. השפעת קרינה לאגן כנראה מוספת לנזק הנגרם בעטיו של הטיפול הכימי, וכמובן, תלויה במינון ובגודל השדה. שימור ביציות מופרות עשוי להיות פתרון רק לחלק מהנשים, ושימור קטע שחלתי עדיין אינו בשימוש רב ולא עמד במבחן התוצאה מעבר לפעמים בודדות {{הערה|שם=הערה14| Horning SJ, Hoppe RT, Kaplan HS, et al. Female reproductive potential after treatmentfor Hodgkin’s disease. NEJM 1981;304:1377-1382 }}.
 
  
−
בעבר, דובר רבות על הנזק לשריר הלב ע"י אנטרציקלינים, נזק מיידי שאינו מסכן לרוב את החולים, ונזק מאוחר העלול להתבטא באי ספיקת לב בלתי הפיכה עקב [[קרדיומיופתיה]] או פגיעה קשה ברקמת ההולכה. גם כאן למינון המצטבר חשיבות רבה, והיום די מקובל לא לחרוג ממינון מצטבר של 300 מ"ג/מ"ר {{הערה|שם=הערה15| Nysom K, Holm K, Lipsitz SR, et al. Female sex and drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. J Clin Oncol 1998;16:545-550 }}.  
+
קרינה ניתנה רק למטופלים בהם qPET אחרי שני הקורסים הראשוניים היה מעל 1.3 והיו בזרוע הטיפול הסטנדרטית - COPDAC.
  
−
קרינה לבית החזה לחולה שטופל באנטרציקלינים מעלה משמעותית את הסיכון לנזק לבבי. דווח גם על נזק מצטבר לעורקים הכליליים ולא דוקא לשריר הלב. מעקב אקוקרדיוגרפי או מיפוי לב (MUGA) לפני הטיפול מסייע בזיהוי מוקדם של הפרעות תפקודיות, וגריעת התרופה או שימוש בתרופה הנחשבת Cardioprotector (Cardioxne) עשוי למנוע נזק למיוציטים ע"י קשירת רדיקלים חופשיים.  
+
המחקר נסגר לגיוס מטופלים בסוף דצמבר 2020, השתתפו בו 2,116 מטופלים בעולם, מתוכם 156 בארץ משבעה מרכזים.
  
−
==השתלת תאי אב ==
+
תוצאות ראשוניות של המחקר צפויות להתפרסם.
  
−
השתלה עצמית של תאי אב בחולים שמחלתם נשנתה, הפכה לטיפול סטנדרטי מקובל. שני מחקרים עם רנדומיזציה הראו יתרון משמעותי בריפוי ובמניעת התלקחות נוספת על פני כימותרפיה קונבנציונלית, וההמלצות שנגזרו מתוצאות המחקר הן שהשתלה עצמית מומלצת גם לחולים ה-Favorable ביותר. התוצאות של חולים רפרקטורים ראשונים גרועות ביותר, והאלטרנטיבה של השתלה אלוגנאית עם טיפול כימותרפי מתון נראה פתרון מעט טוב יותר. עדיין גישה זו נחשבת ניסויית{{הערה|שם=הערה16| Sureda A, Robinson S, Canals C, et al. Reduced intensity conditioning compared with conventional allogeneicstem cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’slymphoma”an analysis fromthe lymphoma working party of the Europeangroup for blood and marrow transplantation. J Clin Oncol 2008;26:455-462 }}.  
+
==חזרת מחלה==
 +
למרות יעילות הטיפולים והתגובה הטובה של מרבית הילדים, כ-15-10 אחוזים יחוו חזרת מחלה - רילפס (relapse). בחשד לרילפס יש לבצע ביופסיה על מנת לוודא שאכן מדובר בחזרת מחלה ולא בהופעה של לימפומה אחרת או תהליך אחר.
  
−
==טיפול עתידי==
+
גורמים פרוגנוסטיים בחזרת מחלה הם מועד החזרה, הטיפול שניתן קודם (תרופות +\- קרינה) ושלב המחלה בחזרה.
  
−
שתי סוגיות על הפרק חייבות למצוא מענה בעתיד כדי להפחית את הרעילות של הטיפול, מחד גיסא, ולהגביר היוותרות בחיים לטווח ארוך, מאידך גיסא.  
+
האפשרויות הטיפוליות הן משלב תרופות אחר מהתרופות בהן הילד טופל באבחנה הראשונית, קרינה, השתלת מח עצם עצמית ואף השתלה מתורם זר - השתלה אלוגנאית.
  
−
הראשונה היא זיהוי החולים עם פרוגנוזה טובה שיכולים ליהנות מדה-אסקלציה של הטיפול, ובדומה זיהוי מי מהחולים הם בסיכון לרעילות יתר. מחקרים פרמקוגנומיים מנסים ליצור מדד ניבוי טוקסיות, ומצד שני להצביע על החולה הזקוק להגברת הטיפול לחיסול התאים הממאירים.
+
קיימים משלבים שונים של טיפולים כימיים, בהם ICE, DHAP, GV, mini BEAM. שיעורי התגובה נעים בין 60 אחוזים ל-85 אחוזים, ושיעורי ההפוגה (רמיסיה, CR) כ-30 אחוזים{{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Daw S, Hasenclever D, Mascarin M, et al. Risk and response adapted treatment guidelines for managing first relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma in children and young people. Recommendations from the EuroNet Pediatric Hodgkin Lymphoma Group. Hemasphere. 2020 Jan 10;4(1):e329.}}.
  
−
הסוגיה השנייה היא מציאת תרופות לא טוקסיות הפועלות באופן מונחה נגד תהליכים בסיסיים בתא, כדוגמת Imatinib, המעכב טירוזין קינז בלויקמיה מיילואידית כרונית עם Bcr-abl חיובי.  
+
נוספו תרופות ביולוגיות שיעילותן נבדקה בחולים עם מחלה עמידה או מחלה שחזרה.
  
−
ידוע כי תאי ריד-שטרנברג ותאי הודג'קין מקורם במרכז הנבט הגרמינלי הפרי-אפופטוטי, והם מתחמקים מהסלקציה השלילית ע"י רכישת פנוטיפ יציב אפופטוזיס. גורם השיעתוק NFkB המשופעל קונסטיטוטיבית בתאים אלה, הוא רגולטור חשוב של התנגודת לאפופטוזיס. פגיעה בגורם זה עשויה לנטרל את פעילותו. גם השתקה של מסלול MEK/ERK או PI3-K/AKT מנטרלת את התנגודת לאפופטוזיס. דווחו ניסויים במולקולות קטנות הפוגעות ב-XIAP או במעכבי היסטון דאצטילז שעשו Down Regulation של cFLIP, חלבון אנטי-אפופטוטי פעיל בתאי הודג'קין ותאי ריד-שטרנברג.
+
[[brentuximab vedotin]] (אדסטריס{{הערה|שם=או}}) שייכת למשפחת התרופות בהן נוגדן מוצמד לתרופה (antibody drug conjugate). היא מורכבת מנוגדן מונוקלונלי כנגד 30 CD המחובר לתרופה ציטוטוקסית בשם [[Monomethyl Aurastatin E]] {{כ}}(MMAE). כאשר התרופה מתחברת ל-30 CD שעל גבי תאי ריד שטרנברג היא מוכנסת לתא. המולקולה הטוקסית משתחררת ופוגעת במיקרוטובולי וכך נגרמת הפסקת הגדילה של התא ומותו (apoptosis). מכאן שברנטוקסימאב ודוטין פוגעת סלקטיבית בתאים שהם + 30 CD.
−
לסיכום, לכאורה מיצינו את יכולתנו לשיפור נוסף של שיעור ההבראה, אך בוודאי לא הגענו לזרי הדפנה במניעת תופעות הלוואי המאוחרות. ההתפתחויות המהירות בתחום הפרמקוגנטיקה וה-Proteinomics וסינתוז מולקולות קטנות בעלות פעילות ספציפית באתרי קשירה של גנים וחלבוני מטרה, ללא ספק יתרמו רבות להצלחה המיידית וכמו כן המאוחרת בטיפול במ"ה ובממאירויות אחרות.
 
  
−
==דגלים אדומים==
+
יעילות התרופה נבדקה והוכחה במבוגרים לטיפול בחזרת מחלה, מחלה עמידה, כטיפול בודד או בשילוב עם תרופות כימיות שונות ואף כטיפול אחזקה לאחר השתלת מח עצם עצמית. מחקרים בודקים שילוב של התרופה באבחנה כקו ראשון{{הערה|שם=הערה5|Vassilakopoulos TP, Chatzidimitriou C, Asimakopoulos JV, et al. Immunotherapy in Hodgkin lymphoma: present status and future strategies. Cancers (Basel). 2019 Jul 29;11(8):1071.}}.
  
−
==ביבליוגרפיה==
+
קבוצה נוספת של תרופות יעילות בטיפול בלימפומה מסוג הודג'קין הן מהקבוצה של מעכבי נקודות בקרה (checkpoint inhibitors):
 +
*[[pembrolizumab]] (קיטרודה{{הערה|שם=או}})
 +
*[[nivolumab]] (אופדיבו{{הערה|שם=או}})
 +
 
 +
הנוגדנים נקשרים ל- PD1 על גבי תאי T, פוגעים בקישור שלהם ל- PD-L1 ובכך משיבים לתאי ה-T את היכולת לזהות את התאים הסרטניים כזרים ולהשמידם. פעילות התרופות מקבוצה זו הוכחה כטיפול בודד, בשילוב עם כימותרפיה, ברנטוקסימאב ודוטין (BV) ואף בשילוב עם קרינה.
 +
גם תרופות אלו נבדקות כקו ראשון בשילוב עם כימותרפיה{{הערה|שם=הערה6|Salik B, Smyth MJ, Nakamura K. Targeting immune checkpoints in hematological malignancies. J Hematol Oncol. 2020 Aug 12;13(1):1-19.}}.
 +
 
 +
==סיכום==
 +
במחלה עם שיעורי ריפוי גבוהים ואפשרויות טיפוליות מרובות, האתגר הוא השילוב האופטימלי. הצורך בפרוטוקולים מיוחדים לילדים נובע מהרצון למזער ככל הניתן תופעות לוואי לטווח ארוך. שילוב התרופות הביולוגיות עם כימותרפיה, צמצום הקרינה (מינון ושדות), סוג הקרינה ובחינת המקום של השתלת מח עצם עצמית או אלוגנאית, מעסיק את כל המטפלים במחלה ייחודית זו.
  
−
<blockquote>
+
הכיוונים הנבדקים:
−
<div style="text-align: left; direction: ltr">
+
*יכולת לנטר סימני מחלה גם בדם פריפרי על ידי זיהוי מקטעי cDNA - DNA ומיקרו RNA{{כ}} (micro RNA). סמנים אלו יוכלו לחסוך ביופסיות ויאפשרו ניטור צמוד יותר{{הערה|שם=הערה7|Spina V, Bruscaggin A, Cuccaro A, et al. Circulating tumor DNA reveals genetics, clonal evolution, and residual disease in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2018 May 31;131(22):2413-25. Epub 2018 Feb 15.}}
−
* HancockSL, Cox RS, McDougall IR. Thyroid disease after treatment of  iHodgkin’s disease. NEJM 1991;325(9)599-605
+
*שילוב הטיפולים הביולוגיים כקו ראשון - מתוך מטרה לצמצם רעילות של טיפולים כימיים
−
{{הערות שוליים}}
+
*בדיקת סוג וטכניקות קרינה שונות - לצמצום פגיעה באיברים סמוכים. לדוגמה קרינת פרוטונים, קרינה בנשימה עמוקה - deep inspiration breath hold{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Aznar MC, Maraldo MV, Schut DA, et al. Minimizing late effects for patients with mediastinal Hodgkin lymphoma: eep inspiration breath-hold, IMRT, or both? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 May 1;92(1):169-74. Epub 2015 Mar 5.}}
 +
*בחירת פרוטוקולים אגרסיביים פחות כהכנה להשתלת מח עצם אלוגנאית (reduced intensity)
 +
*טיפול ב-CAR-T cell נגד 30 CD במצבי חזרת מחלה אחרי מיצוי הטיפולים המקובלים
  
−
</div>
+
==ביבליוגרפיה==
 +
<blockquote>
 +
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
 
</blockquote>
 
</blockquote>
  
 
==קישורים חיצוניים==
 
==קישורים חיצוניים==
−
 
 
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3125&sheetid=182  לימפומה ע"ש הודג'קין בילדים], מדיקל מדיה
 
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3125&sheetid=182  לימפומה ע"ש הודג'קין בילדים], מדיקל מדיה
  
 +
{{ייחוס|ד"ר גלי אברהמי - המערך ההמטולוגי-אונקולוגי, מרכז שניידר לרפואת ילדים, פתח תקווה}}
  
−
{{ייחוס| פרופ' חיים קפלינסקי }}
+
<center>'''פורסם בכתב העת "במה", אוגוסט 2021, גיליון מס' 24, [[האגודה למלחמה בסרטן]]'''</center>
−
 
 
−
 
 
−
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, פברואר 2010, גיליון מס' 71, מדיקל מדיה'''</center>
 
  
−
[[קטגוריה: המטולוגיה]]
+
[[קטגוריה:המטו-אונקולוגיה ילדים]]
−
[[קטגוריה: ילדים]]
 
−
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, לימפומהעל]]
 

גרסה אחרונה מ־08:38, 26 באוגוסט 2023

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


לימפומה על שם הודג'קין בילדים
Hodgkin's lymphoma in children
ICD-10 Chapter C81 {{{2}}}.{{{3}}}
ICD-9 201
MeSH D006689
יוצר הערך ד"ר גלי אברהמי
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לימפומה מסוג הודג'קין

מבוא

לימפומה מסוג הודג'קין (Hodgkin's - HL Lymphoma) היא ממאירות של בלוטות הלימפה, אשר תוארה לראשונה על ידי תומאס הודג'קין בשנת 1832. עם השנים חלה התקדמות בהבנת האתיולוגיה של המחלה, הפתוגנזה, ההתנהגות הקלינית ודרכי הטיפול. התקדמות זו הביאה לשיעורי ריפוי גבוהים ביותר (מעל 90 אחוזים). מכאן, שבטיפול, ובמיוחד בילדים, יש לאזן בין הצורך לשמר ואף לשפר שיעורי ריפוי אלו ובין תופעות לוואי לטווח הארוך.

ביולוגיה

התאים הממאירים הם תאי ריד שטרנברג (Reed-Sternberg Cells - RSC). מקורם בלימפוציטים מסוג B, והם מהווים עד 5 אחוזים מהתאים בבלוטה המעורבת. תאים אלו עוברים שינויים גנטיים שונים הגורמים לשינוי בביטוי החלבונים על גבי התאים (לדוגמה ביטוי של 30-CD), איבוד היכולת לייצר אימונו-גלובולינים והפעלת מסלולים המאריכים את "חיי התא". אחד השינויים הבולטים הוא אמפליפיקציה באזור 9p24.1 הגורמת לביטוי יתר של ligands ‏(Death 1 Programmed Cell PD-L1).

ביטוי יתר זה מאפשר לתאי ריד שטרנברג ל"התחמק" מהתגובה החיסונית של הגוף המתווכת על ידי תאי T. הבנת שינויים אלו הביאה לפיתוח תרופות ספציפיות - שידונו בהמשך.

שאר התאים בבלוטה הם תאים תגובתיים מסוגים שונים, כגון לימפוציטים, אאוזינופילים, מקרופגים, פיברובלסטים, תאי פלזמה.

אפידמיולוגיה

לימפומה פוגעת בילדים ובמבוגרים. הגיל הממוצע הוא 30. ההתנהגות הביולוגית והקלינית דומה בשתי קבוצות הגיל, כך שניתן ללמוד מהניסיון שנצבר במבוגרים ולהתאימו לטיפול בילדים. בילדים הלימפומה מהווה כ-7 אחוזים מכלל הממאירויות - נדירה בגיל הצעיר (מתחת לגיל 5 שנים) ושכיחה יותר בגיל ההתבגרות ובבנים לעומת בנות.

גורמי סיכון

קיים קשר לזיהום קודם בנגיף אפשטיין בר (Epstein-Barr Virus - EBV), במיוחד בהודג'קין בילדים צעירים. ניתן למצוא הוכחות לקשר זה על ידי סרולוגיה, ואף הימצאות הגנום של הנגיף בחתכים היסטולוגיים של הבלוטה המעורבת.

ישנן עדויות לנטייה גנטית: שכיחות יתר בקרובי משפחה ובתאומים זהים, קשר ל-HLA B5.

לימפומה זו שכיחה יותר גם במצבי דיכוי חיסוני ראשוני, כגון אטקסיה טלגקטזיה (ataxia telangiectasia) או משני לטיפולים, זיהום בנגיף HIV‏[1].

פתולוגיה

האבחנה מבוצעת בביופסיה פתוחה או בעזרת ביופסיית מחט עבה (Tru-Cut biopsy) מבלוטה החשודה כמעורבת. חשוב שיהיה מספיק חומר כדי לאפיין את המראה ההיסטולוגי, לאתר את תאי ריד שטרנברג הנדירים ולבצע את הצביעות הנדרשות. הללו חשובים לאבחון, לשלילת לימפומות אחרות ולאבחנה בין המחלה הקלאסית HL - cHL ובין הווריאנט HL - NLPHL‏nodular lymphocytic predominant.

ההבדל בין שני תתי-הסוגים קשור למאפייני התאים ולהתנהגות ביולוגית וקלינית, ובהתאם גם לדרכי הטיפול. בסקירה זו נתייחס ללימפומה הקלאסית.

קיימים ארבעה תתי-סוג היסטולוגיים הנבדלים במראה, בכמות רקמת החיבור ובמאפייני התאים התגובתיים:

  1. nodular sclerosis
  2. mixed cellularity
  3. lymphocyte rich
  4. lymphocyte depleted

לאבחנה בין תתי-סוג אלו הייתה בעבר משמעות פרוגנוסטית חזקה יותר מאשר היום.

הצביעות האופייניות חיוביות ל-5 CD 30, CD 15, PAX, ושליליות לסמנים של תאי B בשלים, כגון 19 CD 20, CD 79, CD.

קליניקה

התבטאות בהגדלת בלוטות לימפה, בדרך כלל ללא כאבים. שכיח בצוואר, אזור סופרה-קלוויקולרי, בית חזה-מדיאסטינום. תיתכן מעורבות בלוטות בבתי שחי ומתחת לסרעפת.

מעורבות של איברים שאינם חלק ממערכת הלימפה (כגון ריאות, כבד, עצמות או מח עצם) היא נדירה יותר ומהווה סמן פרוגנוסטי רע. ב-30 אחוזים מהמקרים המחלה מלווה בסימנים סיסטמיים, כגון חום, ירידה במשקל, הזעות לילה וגרד.

סימנים אלו נקראים סימפטומים B‏ (A=ללא סימנים אלו) ונגרמים על ידי שחרור ציטוקינים מתאי ריד שטרנברג. הם מעידים בדרך כלל על מחלה מפושטת יותר וצורך בטיפול אינטנסיבי יותר.

לעיתים המחלה מלווה בגרד ממושך, ואף תוארו כאבים בבלוטות לימפה אחרי שתיית אלכוהול. הגדלת הבלוטות יכולה להיות א-סימפטומטית או לגרום ללחץ על האיברים הסמוכים ובהתאם הקליניקה.

שני מצבים מהווים סיכון ממשי ומצריכים התערבות מיידית:

  1. תסמונת סופריור ונה-קאבה (SVCS - ‏Superior Vena Cava Syndrome): נפיחות בפנים, שיעול, קשיי נשימה וכאבי ראש הנובעים מלחץ של הבלוטות הצוואריות והמדיאסטינליות על כלי הדם
  2. שיעול וקשיי נשימה המוחמרים בשכיבה: נובעים מלחץ של הבלוטות על דרכי הנשימה

בדיקות דם

לעיתים קרובות בדיקות הדם תקינות, ואם יש שינויים הם אינם ספציפיים. בין שינויים אלו ניתן לראות ש"ד גבוהה, עלייה ב-CRP, פריטין גבוה, אלבומין נמוך, אנמיה עם מאפיינים של מחלה כרונית, לויקוציטוזיס ולימפופניה.

דרגת מפושטות המחלה (staging)

דרגת המחלה נקבעת על ידי בדיקה פיזית, צילום חזה, אולטרה-סאונד צוואר בטן ואגן, PET-CT או PET-MRI.

MRI נדרש רק במקרים גבוליים בהם יש קושי באבחון מעורבות איבר מסוים (למשל עצם).

PET-CT אמין ביותר בקביעת מפושטות המחלה וכן בקביעת מעורבות מח עצם, לכן אין צורך בביצוע בדיקת ביופסיית מח עצם באופן שגרתי.

דירוג אן ארבור - Ann Arbor staging:

שיטה המוכרת משנות ה-70 של המאה ה-20 ומבוססת על מיקום הבלוטות, מספרן, מעורבות מעל ומתחת לסרעפת, ומעורבות איברים שאינם חלק ממערכת הלימפה.

E,S,B הם פרמטרים נוספים עבור כל שלב.

  • שלב 1 - מעורבות אזור בלוטות אחד
  • שלב 2 - מעורבות של שניים או יותר אזורים בצד אחד של הסרעפת
  • שלב 3 - מעורבות משני צדי הסרעפת
  • שלב 4 - מעורבות מפושטת של איבר אחד או יותר שאינו חלק מהמערכת הלימפטית
  • E - מעורבות של איבר שאינו חלק ממערכת הלימפה
  • S - מעורבות הטחול
  • B - נוכחות אחד או יותר מהסימנים הסיסטמיים - חום מעל 38 מעלות במשך שלושה ימים ויותר ללא סיבה אחרת, הזעות לילה, ירידה במשקל מעל 10 אחוזים במהלך חצי שנה

המטופלים מחולקים לקבוצות סיכון נמוך, בינוני וגבוה בהתאם לשלב המחלה, נוכחות סימני B, מעורבות מחוץ למערכת הלימפה, נפח ומספר האזורים המעורבים. קיימים הבדלים בין פרוטוקולים שונים בחלוקה לפי קבוצות הסיכון.

אחרי אבחנה ולפני תחילת הטיפול מתבצעת הערכה, כולל תפקוד לבבי, ריאתי, מחלות רקע היכולות להשפיע על הטיפול ובחינת האפשרות לשימור פוריות[2][3].

טיפול

טיפול כימי

הטיפול הראשוני מבוסס על משלב של תרופות כימיות. התרופות המקובלות המופיעות במשלבים שונים הן: prednisolone‏, vincristine (אונקובין[4]), vinblastine (וולבה, וולבן[4]), doxorubicin hydrochloride (אדריאמיצין[4]), dacarbazine (דקרבזין-דצין/מדאק[4]), etoposide (ופסיד[4]), bleomycin, ‏cyclophosphamide (אנדוקסן[4]).

דוגמאות לפרוטוקולים המקובלים בילדים: ABVD, ABVE, COPP, COPDAC + OEPA, BEACOPP ,EscBECOPP.

אחרי שני קורסים של טיפול מבוצעת הערכת התגובה לטיפול על ידי שימוש ב-PET-CT והשוואתו ל-PET בתחילת הטיפול. לתגובה זאת משמעות פרוגנוסטית. למטופלים שלא הגיבו טוב יש להעלות את עוצמת הטיפול על ידי תוספת קורסים, שינוי המשלב או תוספת קרינה.

קרינה

טיפול בקרינה שמור למקרים בהם התגובה לטיפול לא הייתה טובה או במקרים של חזרת מחלה.

המאמץ להימנע מקרינה או לצמצמה נובע מתופעות הלוואי האפשריות לטווח הרחוק, כגון פגיעה בצמיחה, הפרעה בתפקוד בלוטת המגן, פגיעה אפשרית בתפקוד לבבי או ריאתי כמו גם סכנת ממאירות משנית (במיוחד כששדה הקרינה כולל רקמת שד).

בשנים 2015–2020 טופלו הילדים בישראל על פי פרוטוקול מחקרי EURONETPHL C2 אשר היה משותף לרוב מדינות אירופה.

כחלק מהמחקר נעשתה הערכה מרכזית של הפתולוגיה בארץ, וכל ההדמיות נשלחו להערכה במרכז בגרמניה.

מטרות המחקר:

  • בדיקת בטיחות השמטת קרינה במטופלים שהגיבו טוב אחרי שני קורסים של טיפול
  • בדיקת שתי אפשרויות טיפוליות (COPDAC\DECOPDAC) בהקצאה אקראית (רנדומיזציה).
  • בדיקת בטיחות השמטת קרינה במטופלים שלא הגיבו טוב, אך קיבלו טיפול בעוצמה גבוהה יותר (DECOPDAC)

המטופלים עם הודג'קין קלאסית סווגו לשלוש קבוצות סיכון Treatment Level - TL 1,2,3, זאת על פי שלב מחלה, שקיעת דם, נפח מחלה מעל 200 סמ"ק, נוכחות סימני B ומחלה אקסטרה-נודלית.

כל המטופלים קיבלו שני קורסים של OEPA: פרדניזון, וינקריסטין, דוקסורוביצין, אטופוסיד.

אחרי שני הקורסים בוצעה הערכת התגובה לטיפול בשיטה חדשנית הנקראת quantitive PET - qPET. בשיטה זאת נבדקת הקליטה השארית בבלוטה אחרי שני קורסים של טיפול ומושווית לקליטה ממוצעת בכבד. יחס מעל 1.3 מעיד על פעילות מטבולית משמעותית בבלוטה הקשורה בפרוגנוזה טובה פחות (המשמעות הפרוגנוסטית של יחס זה הוכחה בפרוטוקול EURONET PHL C1).

לאחר הערכת התגובה הראשונית לטיפול, הילדים טופלו ב-COPDAC (פרדניזון, וינקריסטין, דקרבזין וציקלופוספאמיד) או DECOPDAC (פרדניזון, וינקריסטין, דקרבזין, ציקלופוספאמיד, אטופוסיד, דוקסורוביצין הידרוכלוריד) בהתאם לתוצאות הרנדומיזציה וה-TL למשך 1–4 קורסים נוספים.

קרינה ניתנה רק למטופלים בהם qPET אחרי שני הקורסים הראשוניים היה מעל 1.3 והיו בזרוע הטיפול הסטנדרטית - COPDAC.

המחקר נסגר לגיוס מטופלים בסוף דצמבר 2020, השתתפו בו 2,116 מטופלים בעולם, מתוכם 156 בארץ משבעה מרכזים.

תוצאות ראשוניות של המחקר צפויות להתפרסם.

חזרת מחלה

למרות יעילות הטיפולים והתגובה הטובה של מרבית הילדים, כ-15-10 אחוזים יחוו חזרת מחלה - רילפס (relapse). בחשד לרילפס יש לבצע ביופסיה על מנת לוודא שאכן מדובר בחזרת מחלה ולא בהופעה של לימפומה אחרת או תהליך אחר.

גורמים פרוגנוסטיים בחזרת מחלה הם מועד החזרה, הטיפול שניתן קודם (תרופות +\- קרינה) ושלב המחלה בחזרה.

האפשרויות הטיפוליות הן משלב תרופות אחר מהתרופות בהן הילד טופל באבחנה הראשונית, קרינה, השתלת מח עצם עצמית ואף השתלה מתורם זר - השתלה אלוגנאית.

קיימים משלבים שונים של טיפולים כימיים, בהם ICE, DHAP, GV, mini BEAM. שיעורי התגובה נעים בין 60 אחוזים ל-85 אחוזים, ושיעורי ההפוגה (רמיסיה, CR) כ-30 אחוזים‏[5].

נוספו תרופות ביולוגיות שיעילותן נבדקה בחולים עם מחלה עמידה או מחלה שחזרה.

brentuximab vedotin (אדסטריס[4]) שייכת למשפחת התרופות בהן נוגדן מוצמד לתרופה (antibody drug conjugate). היא מורכבת מנוגדן מונוקלונלי כנגד 30 CD המחובר לתרופה ציטוטוקסית בשם Monomethyl Aurastatin E ‏(MMAE). כאשר התרופה מתחברת ל-30 CD שעל גבי תאי ריד שטרנברג היא מוכנסת לתא. המולקולה הטוקסית משתחררת ופוגעת במיקרוטובולי וכך נגרמת הפסקת הגדילה של התא ומותו (apoptosis). מכאן שברנטוקסימאב ודוטין פוגעת סלקטיבית בתאים שהם + 30 CD.

יעילות התרופה נבדקה והוכחה במבוגרים לטיפול בחזרת מחלה, מחלה עמידה, כטיפול בודד או בשילוב עם תרופות כימיות שונות ואף כטיפול אחזקה לאחר השתלת מח עצם עצמית. מחקרים בודקים שילוב של התרופה באבחנה כקו ראשון[6].

קבוצה נוספת של תרופות יעילות בטיפול בלימפומה מסוג הודג'קין הן מהקבוצה של מעכבי נקודות בקרה (checkpoint inhibitors):

הנוגדנים נקשרים ל- PD1 על גבי תאי T, פוגעים בקישור שלהם ל- PD-L1 ובכך משיבים לתאי ה-T את היכולת לזהות את התאים הסרטניים כזרים ולהשמידם. פעילות התרופות מקבוצה זו הוכחה כטיפול בודד, בשילוב עם כימותרפיה, ברנטוקסימאב ודוטין (BV) ואף בשילוב עם קרינה. גם תרופות אלו נבדקות כקו ראשון בשילוב עם כימותרפיה[7].

סיכום

במחלה עם שיעורי ריפוי גבוהים ואפשרויות טיפוליות מרובות, האתגר הוא השילוב האופטימלי. הצורך בפרוטוקולים מיוחדים לילדים נובע מהרצון למזער ככל הניתן תופעות לוואי לטווח ארוך. שילוב התרופות הביולוגיות עם כימותרפיה, צמצום הקרינה (מינון ושדות), סוג הקרינה ובחינת המקום של השתלת מח עצם עצמית או אלוגנאית, מעסיק את כל המטפלים במחלה ייחודית זו.

הכיוונים הנבדקים:

  • יכולת לנטר סימני מחלה גם בדם פריפרי על ידי זיהוי מקטעי cDNA - DNA ומיקרו RNA‏ (micro RNA). סמנים אלו יוכלו לחסוך ביופסיות ויאפשרו ניטור צמוד יותר[8]
  • שילוב הטיפולים הביולוגיים כקו ראשון - מתוך מטרה לצמצם רעילות של טיפולים כימיים
  • בדיקת סוג וטכניקות קרינה שונות - לצמצום פגיעה באיברים סמוכים. לדוגמה קרינת פרוטונים, קרינה בנשימה עמוקה - deep inspiration breath hold‏[9]
  • בחירת פרוטוקולים אגרסיביים פחות כהכנה להשתלת מח עצם אלוגנאית (reduced intensity)
  • טיפול ב-CAR-T cell נגד 30 CD במצבי חזרת מחלה אחרי מיצוי הטיפולים המקובלים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Blaney SM, Helman LJ, Adamson PC. Pizzo and Poplack’s Pediatric Oncology. 8th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2020.
  2. ↑ Mauz-Korholz C, Metzger ML, Kelly KM, et al. Pediatric Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2015 Sep 20;33(27):2975-85. Epub 2015 Aug 24.
  3. ↑ Lo AC, Dieckmann K, Pelz T, et al. Pediatric classical Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer. 2021 May;68 Suppl 2:e28562.
  4. ↑ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 או תרופות המכילות חומר פעיל דומה או זהה בעלות שמות מסחריים אחרים.
  5. ↑ Daw S, Hasenclever D, Mascarin M, et al. Risk and response adapted treatment guidelines for managing first relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma in children and young people. Recommendations from the EuroNet Pediatric Hodgkin Lymphoma Group. Hemasphere. 2020 Jan 10;4(1):e329.
  6. ↑ Vassilakopoulos TP, Chatzidimitriou C, Asimakopoulos JV, et al. Immunotherapy in Hodgkin lymphoma: present status and future strategies. Cancers (Basel). 2019 Jul 29;11(8):1071.
  7. ↑ Salik B, Smyth MJ, Nakamura K. Targeting immune checkpoints in hematological malignancies. J Hematol Oncol. 2020 Aug 12;13(1):1-19.
  8. ↑ Spina V, Bruscaggin A, Cuccaro A, et al. Circulating tumor DNA reveals genetics, clonal evolution, and residual disease in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2018 May 31;131(22):2413-25. Epub 2018 Feb 15.
  9. ↑ Aznar MC, Maraldo MV, Schut DA, et al. Minimizing late effects for patients with mediastinal Hodgkin lymphoma: eep inspiration breath-hold, IMRT, or both? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 May 1;92(1):169-74. Epub 2015 Mar 5.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר גלי אברהמי - המערך ההמטולוגי-אונקולוגי, מרכז שניידר לרפואת ילדים, פתח תקווה


פורסם בכתב העת "במה", אוגוסט 2021, גיליון מס' 24, האגודה למלחמה בסרטן