טיפול תרופתי בחסרי האנזים G6PD - הנחיה קלינית

ערך זה הוא הנחיה קלינית סגורה לעריכה
טיפול תרופתי באנשים חסרי האנזים G6PD
[[File:|250px]]Property "Image page" (as page type) with input value "File:" contains invalid characters or is incomplete and therefore can cause unexpected results during a query or annotation process.
הוועדה המקצועית	חברי הוועדה לכתיבת ההנחיות לטיפול בחסרי האנזים G6PD
תחום	המטולוגיה, משפחה
קישור	באתר ההסתדרות הרפואית
תאריך פרסום	2003
הנחיות קליניות מתפרסמות ככלי עזר לרופא/ה ואינן באות במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון

לאור חוסר האחידות הקיימת ברשימות התרופות האסורות לשימוש במטופלים חסרי האנזים G6PD, הוקמה ועדה מטעם ההסתדרות הרפואית, אשר כללה נציגים מתחומים שונים: רפואת ילדים, רפואת משפחה, המטולוגיה ילדים, המטולוגיה מבוגרים, רפואה פנימית, פרמקולוגיה קלינית ורוקחים.

בחדש נובמבר 2001 פורסם בעיתון ״הרפואה״ קול קורא לציבור הרופאים לשתף את הועדה בניסיונם לגבי תרופות הגורמות המוליזה בחולים חסרי האנזים G6PD.

בהתבסס על סקירת ספרות רחבה ועל הדיווחים והתגובות שהתקבלו, הוכנה רשימה מעודכנת של התרופות האסורות על חולים החסרים את האנזים G6PD.

בחוברת זו הסברים מדוע תרופות מסוימות אשר היו ״מיתוסים״ הוצאו מרשימת התרופות האסורות לשימוש בחסרי האנזים G6PD והותרו לשימוש במינון רגיל ומקובל.

לדעת חברי הוועדה, דרושה אחידות לגבי המידע הנמסר להורים ולחולים בנוגע לחסר האנזים G6PD, מהותו, אופן השפעתו על חיי היומיום ודרכי ההתמודדות במצבים של המוליזה. הוועדה גיבשה דף הסבר המיועד להורים, אשר ילדם נמצא/ה חסר/ת האנזים G6PD, שיימסר בידיהם בשחרור מבית החולים לאחר הלידה.

אנו ממליצים כי דף ההסבר יופץ גם במרפאות לבריאות האם והילד, אצל רופאי המשפחה, מרפאות ילדים ומחלקות פנימיות בבתי החולים. מוצעות שתי גרסאות למכתב:

גרסה מקוצרת - בה מתומצתים הכללים עליהם יש להקפיד לגבי ילדים/מבוגרים חסרי האנזים G6PD, וגרסה מפורטת - להורים/מטופלים המעוניינים לדעת יותר על חוסר באנזים G6PD.

לבסוף, ממליצה הוועדה על הקמת מרכז לרישום ודיווח של המוליזה על רקע טיפול תרופתי באנשים חסרי האנזים G6PD.

מן הראוי לציין כי לא בכל בית־חולים נערכת בדיקת סקר לחסר האנזים G6PD. הועדה ממליצה בזאת לבצע בדיקה זו (מדם טבורי) לכל ילוד בכל בית־חולים.

מבוא

חוסר באנזים giucose-6-phosphate dehydrogenase הוא החסר האנזימטי הנפוץ ביותר בבני אדם.

חסר זה הוא, למעשה, קבוצה של פגמים תורשתיים, בעטיים פעילות האנזים G6PD בכדוריות הדם ירודה בצורה משמעותית, ולאחר חשיפה לשורה של כימיקלים ותרופות נגרמת אנמיה המוליטית על רקע הרס הכדוריות האדומות.

חסר האנזים נמצא בשכיחות הגבוהה ביותר באוכלוסיות ממוצא אפריקני, ים תיכוני ואסייתי, אך גם בתפוצה עולמית. קיימים טיפוסים רבים של האנזים הפגוע, הנבדלים זה מזה מבחינה גנטית, אלקטרופורטית וקלינית. הטיפוסים השכיחים לחסר האנזימטי הם -G6PD A, המצוי בשחורים ממוצא אפריקני, והטיפוס הים תיכוני המצוי באוכלוסייה הלבנה. הצורות הקשות יותר של חסר G6PD הן נדירות יותר, והן קשורות באנמיה המוליטית לא ספרוציטית.

בישראל נפוץ הטיפוס הים תיכוני, השכיח בארצות הים התיכון ובתת היבשת ההודית.

הגורמים ההמוליטים בחסר האנזים G6PD הם בעיקר מצבי דחק, תרופות ואכילה של גרגירי פול.

אולם, טרם נקבע גודל השפעתו של כל גורם. לכן נושא השימוש בתרופות בחולים חסרי האנזים G6PD הוא מקור לוויכוח בנוגע לחלקן בהמוליזה מבחינה איכותית וכמותית.

מטרת נייר עמדה זה היא ליצור הנחיות אחידות אשר יקלו על הרופאים המטפלים בחולים חסרי האנזים G6PD בקבלת החלטות לגבי הטיפול התרופתי, אשר יינתן להם.

תפקיד האנזים

גלוקוז־6־פוספאט־דה־הידרוגנאז הוא אנזים מפתח בתחזוקת התא ובשמירה על תפקודו וחיוניותו. תפקוד האנזים חשוב במיוחד בכדורית הדם האדומה. האנזים מזרז את השלב הראשון במסלול ההקסו־מונו פוספאט, בהפיכת גלוקוז־6־פוספאט ל־6־פוספו־גלוקונו־לקטון ומחזר את ה-NADP ל-NADPH. בכדורית האדומה מסלול זה הוא המקור היחיד ל-NADPH, אשר הנו חיוני להגנת התא מפני נזק חימצוני, אשר הכדוריות האדומות חשופות אליו במיוחד. למרות שהחסר באנזים קיים בכל התאים בגוף, ההתבטאות של החסר הינה בראש ובראשונה המוליזה כיוון שלכדוריות האדומות אין מקור אלטרנטיבי ל-NADPH. בנוסף, פעילות האנזים יורדת עם הזדקנות התא ובתאים בהם האנזים פגום הוא מגביל את אורך חיי התא.

בעת התרחשות ההמוליזה נוצרים גופיפי היינץ, שהם חלקי המוגלובין יחד עם מרכיבי משתית חלבוניים, המצריכים נוכחות חמצן ליצירתם. נראה כי התרופות מגדילות את העקה החמצונית הקיימת בכדורית הדם האדומה וכך נוצרים רדיקלים חופשיים וכן רמה נמוכה של H202, אשר גורמים לחמצון הגלוטטיון ולעליה ברמה הדי־סולפידית של הגלוטטיון (GSSG) או להתרככות ההמוגלובין עם הגלוטטיון, ליצור דיסולפיד מורכב, אשר מערער את יציבות ההמוגלובין, גורם ליצירת קשרים די־סולפידים אחרים בתוכו ולהתפרקות ההמוגלובין.

לצורך תיקון נזקי החמצון ושמירה על שלמות המבנה של הכדוריות האדומות יש צורך בגלוטטיון מחוזר בכמות מספקת, כלומר אספקה של NADPH. בחסר האנזים הכדורית לא מסוגלת לעמוד בקצב החיזור הרצוי, עולה ההעקה החמצונית בכדורית ונוצרים גופיפי היינץ. גופיפי היינץ פוגעים בגמישות הממברנה וביכולתה של הכדורית להתאים את עצמה לסביבה. לכן הכדוריות נהרסות בקלות ומוצאות מזרם הדם.

גנטיקה וביוכימיה

הגן לאנזים G6PD ממופה בכרומוזום x. האנזים G6PD מורכב, כנראה, מ־2 תת יחידות שוות. האנזים התקין, G6PD B, הוא הטיפוס הנפוץ ביותר בכל קבוצות האוכלוסייה שנבדקו. חסר בפעילות האנזימטית נובע בדרך כלל מהפחתה או חוסר ייצור, ירידה בפעילות עקב שנוי מבני (מוטאציות). הסיבות השכיחות לחסר האנזימטי הן, כנראה, עליה בפירוק האנזים בשילוב עם ירידה בפעילות האנזים, אך קיימים טיפוסים של חסר אנזימטי עם ירידה בפעילות בלבד.

בקרב האוכלוסייה ממוצא אפריקני, שכיח טיפוס אחר של האנזים הנקרא +G6PD A, אשר קיים ב־20%־40% מכרומוזומי x אך נמצא גם בקרב 11%־13% מהשחורים האמריקניים. טיפוס זה שונה מהטיפוס G6PD B הרגיל בחומצה אמינית אחת. ישנם טיפוסים רבים נוספים שהם נורמלים אך שונים מורפולוגית מטיפוס B.

מוטאציות

זוהו כ־400 מוטאציות הכרוכות בירידה בפעילות האנזים. סוגים אלו נבדלים זה מזה במגוון תכונות, כולל רמת פעילות האנזים והשארית האנזימטית הפעילה הקיימת, ניידות אלקטרופורטית, זיקה לסובסטראט ואנלוגים שלו, יציבות בחימום piH אופטימאלי. נציין את שני הסוגים החשובים ביותר לענייננו:

הסוג האפריקני G6PD A

החוסר באנזים אצל אפריקנים הוא קל יחסית, כ־10%־15% מפעילות האנזים עדיין קיים. בקרב אפרו־אמריקאים תדירות התבטאות הגן היא כ־20%. כיום ידוע כי חסר זה מצוי גם במכסיקו ודרום אירופה. לסוג זה של חסר אנזימטי חשיבות קלינית בכל הנוגע למתן תרופות מסוימות, כיוון שמרבית ארועי ההמוליזה עקב שימוש בתרופות מסוימות דווחו בחולים עם חסר מסוג -A, שאיננו קיים בישראל.

הסוג הים תיכוני

צורת החסר הנפוצה ביותר בישראל היא הצורה הים תיכונית. החסר האנזימטי נפוץ בקרב אנשים ממוצא סורי, מוצא תורכי, בקרב כ־20% מהאנשים ממוצא עיראקי, ויכולה להגיע לכדי 60% בקרב יהודים ממוצא כורדי.

מספר מחקרים אחרים מצאו בישראל סוגים נוספים של החסר:
G6PD Bnei-Brak G6PD Bat-Yam, G6PD Ashdod, G6PD Ramat-Gan, כולם קשורים לאנמיה המוליטית לא כרונית. הסוג G6PD Ltfta נמצא דומה לצורה הים תיכונית, ולבסוף, סוג Tel-Hashomer הדומה לטיפוס -A הנפוץ יותר בשחורים. יש לציין כי כל הטיפוסים הללו נבדלים בתכונותיהם הביוכימיות.

במקרה של הטיפוס -A והטיפוס הים תיכוני האנזימים מיוצרים בכמות נורמלית או קרוב לנורמלית, אבל יציבותם ירודה ביותר, וכן פעולתם ירודה יותר. לכדוריות הדם בטיפוסים אלו יש אחוז הישרדות קרוב לנורמלי. במקרה של טיפוס -A הדבר נובע מהתנגדות להשפעה המעכבת של NADPH ובמקרה של הטיפוס הים תיכוני, מדובר בזיקה גבוהה במיוחד ל-NADP ולגלוקוז־6־פוספאט.

אבחנה

אבחנה של חסר G6PD תלויה בהדגמה של פעילות אנזימטית ירודה במבחן כמותי או בבדיקת סקירה. בדיקה של פעילות האנזים נעשית על ידי מדידת חיזור NADP ל-NADPH באמצעות ספקטרופוטומטר על סגול. קיימים מבחני סקירה ויזואלים. המבחן הפלואורוסצנטי הוא מבחן הסקירה הפשוט, האמין והרגיש ביותר. במבחן זה, המבוסס על הפלואורסצנטיות של NADPH, מוסיפים NADP וגלוקוז־6־פוספאט להמוליזט של הכדוריות האדומות, ולאחר זמן קצר מטפטפים את התערובת על נייר סופג ובודקים אותו תחת אור על סגול. פלואורסצנטיות מעידה על נוכחות NADPH, שנקשר על ידי G6PD.

לעתים קיים קושי באבחון הטרוזיגוטיות מכיוון שהתאים מציגים תמונה מעורבת מבחינת פעילות האנזים, ואף באמצעות שיטות היסטוכימיות או על ידי מבחנים ביוכימיים במצע תאים, קשה להתגבר על הבעיה. שיטת בדיקה מולקולרית הינה אמינה יותר.

במצבים של אנמיה לא ספרוציטית, הזיהוי יעשה על ידי שיטות ביוכימיות בהם נקבע בתנאים הסטנדרטים ה-Km של האנזים לגבי NADP וגלוקוזה־6־פוספאט, ה־PH האופטימלי והניידות האלקטרופורטית.

התבטאות הקלינית של חוסר באנזים

מרבית הפרטים חסרי האנזים G6PD אינם מבטאים כל סימן קליני, אך בזכרים הומוזיגוטיים לחסר האנזים G6PD מהטיפוסים -A והים תיכוני, תהיה המוליזה כרונית קלה מאד. אורך חיי הכדוריות האדומות יורד ל־100ימים, וריכוז ההמוגלובין נמוך ב- 1 gr/dl, בהתאמה.

הביטוי הקליני העיקרי בחסרי האנזים G6PD הוא אנמיה המוליטית, בדרך כלל חולפת, עם היפרבילירובינמיה בלתי ישירה.

הגורמים ההמוליטים בחוסר האנזים G6PD הם שונים: אכילת פול, מתן תרופות מסוימות, מצבי דחק, בעיקר מחלות חום ומחלות זיהומיות.

• Favism - אנמיה המוליטית המתרחשת לאחר אכילת גרגירי פול(fava beans). כל החולים הסובלים מ-Favism הם חסרי האנזים, אך לא כל חסרי האנזים יסבלו favism-n כתוצאה מאכילת פול. תופעת ה-favism מתרחשת בעיקר בילדים מתחת לגיל 5 שנים וכמעט איננה מתרחשת במבוגרים. תמס הדם בשל ה-favism יכול לגרום למוות. תמס דם עלול להתרחש גם עם אכיל פולי פול קפואים. מן הראוי לציין כי תוארו מקרים בnם לא חיה תמס דם לאחר אכילה ראשונח של פול, אלא רק לאחר אכילות חוזרות.
  בישראל זו תופעה נפוצה ולעיתים שאיפת אדי הפול המתבשל או מעבר ליד שדה פול מספיקים כדי לגרום להמוליזה. זוהו שני מרכיבים בגרגירי הפול אשר קרוב לודאי גורמים להמוליזה(Gsouramii, dividne, אך המנגנון המדויק איננו ידוע עדיין. בכמות קטנה(עד 2.5 גרם) מחומצנות קבוצות תיוליות (־SH) ומדלדל מאגר הגלוטטיון המחוזר של כדוריות הדם. בכמות גדולה יותר נפגע מסלול המטבוליזם של כדורית הדם והסידן המצטבר פוגע במבנה ובגמישות של כדורית הדם.

• צהבת של היילוד - אחד מהמצבים בהם החוסר באנזים G6PD הוא מסוכן ביותר ויכול להסתיים בקראניקטרוס, במוות או בשיתוק מוחין. הקשר הנסיבתי שבין צהבת של הילוד והחסר באנזים G6PD הוכח ללא צל של ספק, אך קרוב לודאי אין מדובר בהמוליזה בלבד, אלא כנראה חוסר תפקוד האנזים בכבד הבלתי בשל של הילוד. הסיכון לפתח צהבת של הילוד שונה בין אוכלוסיות שונות ובסביבות שונות.
  הגורם החשוב ביותר הקשור בקבלת תרופות הוא השפעת מצבי דחק , בעיקר מחלות זיהומיות, המשפיעים על התפתחות האנמיה ההמוליטית בחולים חסרי G6PD:

• מחלות זיהומיות - בימים הראשונים להתפתחות מחלה זיהומית אצל חסרי G6PD יכולה להופיע אנמיה בצורה פתאומית. אנמיה המוליטית אופיינית יותר במקרים של דלקת ריאות חיידקית (1), אך גם טיפוס הבטן (2,3,4) וזיהומים הנגרמים על ידי ,Rickettsiosis Salmonella, E.Coli, Sreptococd |3 hemolytic ונגיפים כמו CMV-) EBV עלולים לגרום לאנמיה המוליטית (9-5). האנמיה ההמוליטית בעקבות זיהום היא מתונה בדרך כלל וחולפת עם נסיגת התהליך הזיהומי.

• שימוש בתרופות - אנמיה המוליטית כתוצאה משימוש בתרופות אצל חסרי G6PD מתחילה 3-1 ימים לאחר מתן התרופה, ריכוז ההמוגלובין יורד בכ־4-3 גר׳/דצל׳. בחולה מטיפוס -A ההמוגלובין יחזור לרמה נורמלית תחת המשך מתן התרופה באותם המינונים. אצל חולים עם חסר מהטיפוס הים תיכוני התהליך חמור יותר ואז יש להפסיק את מתן התרופה. יש המייחסים לאנמיה ההמוליטית הנגרמת משימוש בתרופות חלק חשוב בתחלואה הקשורה בחסר G6PD אך למעשה מחלות זיהומיות מהוות חלק חשוב יותר (10,11).

קיים קושי בהוכחת הפעילות ההמוליטית של תרופות על חולים חסרי G6PD משום שמבחנים in-vitro הקיימים כיום אינם מספקים, וטרם נמצא מודל חיה טוב לבדיקת ההשפעות ההמוליטיות של תרופות על חסרי האנזים(12).

מטרות הוועדה ואופן פעולתה

קיימת אי הסכמה בקרב החוקרים לגבי התרופות האסורות בשימוש בחסרי G6PD, ומהן התרופות בהן ניתן להשתמש ללא חשש. המקורות המצוטטים בנושא זה הם מצומצמים וישנים, ורובם מסתמכים על אותן טבלאות(13,14). היום לכל בית חולים יש רשימה פנימית השונה מזו של בית חולים האחר, הגורמת בלבול רב בקרב המטופלים והמטפלים בהם.

ועדה אשר הוקמה מטעם ההסתדרות הרפואית שמה לה למטרה לעדכן את הרשימה. לשם כך בוצעה סקירת ספרות ממוחשבת מקיפה ביותר שכללה בין היתר Medline, תוכנות שונות בנושאי תרופות, ומאגרי מידע באינטרנט.

הועדה התיעצה עם פרופסור ארנסט בויטלר (Ernest Beutier), מן המובילים בתחום, לגבי רשימות התרופות האסורות בשימוש בחסרי האנזים G6PD, ובמיוחד בהקשר שלהן לסוג החסר הקיים בישראל, הסוג הים תיכוני.

בחדש נובמבר 2001 פורסם מכתב אל ציבור הרופאים (נספח לעיתון הרפואה, נובמבר 2001, כרך 40) ובו רשימת התרופות האסורות אל מול רשימה של תרופות אשר בדעתנו להוציא מן הרשימה האסורה ולהתירן לשימוש.

ביקשנו מציבור הרופאים לשתף אותנו בניסיונם עם מקרי אנמיה המוליטית על רקע שימוש בתרופות בחולים חסרי G6PD. יש לציין את שיתוף הפעולה, ומספר התגובות החיוביות שהגיעו.

כיוון שהתעוררה סוגיית בטיחות השימוש ב-Trimethoprim/Sulfamethoxazole (רספרים, ספטרין, סולפהטרים, דיספטיל), נערך סקר בקרב ההמטולוגים בישראל לגבי ניסיונם. תוצאות ומסקנות הסקר מובאות בהמשך.

במסקנותינו נעזרנו גם בעבודתו המקיפה של ד״ר שפריץ מנור, שנערכה בהנחיתו של ד״ר איין כהן.

מסקנות הוועדה

תרופות אשר הוצאו מרשימת התרופות האסורות לשימוש בחולים חסרי G6PD

תרופות שהוצאו מהרשימה כיוון שאינן מצויות בארץ

• Acetanilid
• Furazolidine
• Niridazole

תרופות שהוצאו מן הרשימה ומצויות בארץ

• Aspirin) Salicylate) - נראה כי מינון גבוה במיוחד של אספירין מביא לקיצור לא משמעותי באורך חיי הכדורית האדומה בחסרי G6PD. במחקרים רבים נטען כי ההמוליזה המתרחשת(אם בכלל) תוך שימוש במינון רגיל של אספירין(עד 50 מ״ג לק״ג משקל גוף ביום) נובעת מהמחלה הזיהומית והחום, ולא על רקע השימוש בתרופה (16). בניסוי שבו ניתנה התרופה לנבדקים שקיבלו כדוריות אדומות מסומנות חסרות G6PD מן הטיפוסים -A והים תיכוני, לא נמצא הרס של הכדוריות האדומות(17). בעבודה אחרת, ניתן אספירין במינונים של 50 מ״ג לק״ג במשך 4 ימים לחסרי G6PD בריאים שחורים ולבנים(לא צוינו הטיפוסים של האנזים החסר, רק שהנבדקים אינם לוקים בהמוליזה כרונית), ולא נצפתה אצלם המוליזה. המחברים מסיקים, שלגבי הטיפוסים השכיחים של חסר G6PD, שאינם קשורים באנמיה המוליטית כרונית, אין לאספירין השפעה המוליטית(10). אולם, בעבודה אחרת נמצא, שכאשר הדגירו כדוריות אדומות חסרות G6PD בנוכחות אספירין או H202 בנפרד, לא נצפתה המוליזה, אך בשילוב של שניהם, נצפה הרס של הכדוריות האדומות ביחס ישר לריכוז האספירין. המחברים הסיקו, כי במצב חימצוני, כמו למשל בזמן זיהום חד, תהיה לאספירין השפעה המוליטית על חסרי G6PD‏(18).
  לגבי השימוש באספירין במינון נמוך לאורך זמן, כטיפול אנטיתרומבוטי, נבדקה ההשפעה של מתן אספירין במינון של 250 מ״ג ליום במשך שלושה חודשים ל־44 חסרי G6PD מן הטיפוס הים תיכוני, ובכל מהלך אותו זמן לא נמצאה אצלם כל עדות להמוליזה. שני נבדקים חלו במהלך התקופה במחלת חום דמוית שפעת, והמשיכו את הטיפול באספירין, וגם במקרים אלה לא נצפתה המוליזה. מכאן, שאספירין הוא בטוח לחסרי 19) G6PD).

• Chloramphenicol - כדוריות מסומנות חסרות G6PD מטיפוס -A שנתנו לנבדקים לא הושפעו מתרופה זו(20). אולם היו מספר דיווחים על אנמיה בחולים חסרי האנזים G6PD, בעיקר מהטיפוס הים תיכוני, אשר קיבלו מנות טיפוליות של כלורמפניקול. רוב הדיווחים היו בחולים אשר קיבלו את התרופה על רקע של טיפוס הבטן או מחלת חום, אשר יכולות להיות הגורם להמוליזה בפני עצמן(2). במחקר שבוצע על חולים עם חסר אנזימטי חמור מהטיפוס הקנטוני והסיני, הראו כי כדוריות דם של חולים אשר חלו בטיפוס הבטן ולא טופלו, היו בעלות אורך חיים קצר מהרגיל. לעומת זאת, כדוריות דם אצל אותם חולים עם טיפוס הבטן אשר טופלו בכלורמפניקול, היו בעלות אורך חיים נורמלי(3,21,22). כלומר, לפי עבודות אלו ולפי מאמרו של 11) Beutier) אפשר לתת כלורמפניקול במינון טיפולי לאנשים חסרי האנזים G6PD.

• Chloroquine - תכשיר אנטי מלריה, ממשפחת ה־4־אמינוקווינולונים, שנמצא, בניסויים עם כדוריות אדומות מסומנות חסרות G6PD, שאינו גורם לאנמיה המוליטית אצל חסרי G6PD מן הטיפוסים - A, ים תיכוני, ו-Canton‏(20,21,23).

• Doxorubicin - התרופה עלולה לגרום המוליזה לכלל האוכלוסייה, ללא קשר לחסר באנזים G6PD. לא קיימים דיווחים ב-Mediine על המוליזה בחסרי האנזים G6PD שקיבלו את התרופה. במקרה של התוויה למתן אין הוראת נגד לשימוש בתרופה.

• Dipyrone - איננו מופיע באף רשימה, אך בעלון לרופא מופיעה אזהרה לגבי שימוש בתרופה באנשים חסרי G6PD. נמצא דיווח בודד על אנמיה המוליטית כתוצאה משימוש בתרופה (24). בסקירה מקפת שנערכה ומתוך התגובות שקיבלנו, לא נמצא קשר ודאי בין התרופה להמוליזה(16), ולכן אין איסור להשתמש בתרופה, במינון הרגיל המקובל, באנשים חסרי האנזים G6PD.

• Nalidixic acid - התרופה עלולה לגרום המוליזה לכלל האוכלוסייה. דווח על מספר מקרים בודדים: דווח על המוליזה קשה אצל ילד ממוצא הודי שקיבל את התרופה(25). עוד דווח על חולה עם חסר אנזימטי מסוג -A, שקיבל את התרופה, ופיתח אנמיה המוליטית, ועל מקרה של יילוד, שינק בתקופה שאמו הייתה מטופלת ב-Nalidixic atid, ופיתח אנמיה המוליטית(26), אך התברר לאחר מכן, שאותו יילוד לא היה כלל חסר G6PD. כמו כן, דווח על אדם ממוצא איטלקי חסר G6PD, שנחשף במהלך עבודתו לאבקה שהכילה Nalidixic acid, בזמן שחילק אותה לתוך קופסאות, וכתוצאה מכך פיתח אנמיה המוליטית קלה (ריכוז ההמוגלובין הנמוך ביותר בדמו הגיע ל־27) &ng/d112). מכאן, שאין התווית נגד במינונים מקובלים של התרופה.

• Pamaquine - מופיע דיווח אחד בלבד ב-Mediine‏(28).

• Sulphadiazine (סילברול©) - לא נמצאה בעבודות מבוקרות כתרופה המוליטית. דווח על מקרה של חייל חסר G6PD, יהודי ממוצא כורדיסטני, שטופל בצורה מקומית, עקב כוויות בדרגות ראשונה ושניה על פניו ועל גפיו, בקרם 1% saver Sulphadiazine (סילברול©), ולאחר 4 ימים מתחילת מתן התרופה נתגלתה אנמיה המוליטית. לאחר שלילת סיבות אחרות, ומכיוון שהאנמיה הייתה חמורה מזו שניתן לצפות במקרה של אדם שנכווה, המחברים הסיקו שהגורם להמוליזה הייתה התרופה, שנספגה לדם דרך העור הפגוע. לאחר הפסקת התרופה, ומתן דם, נעצר התהליך ההמוליטי. המחברים מודים, שזהו המקרה הראשון הידוע להם על אנמיה המוליטית בחסר G6PD הקשורה לתרופה זו(29).
  לאור העובדה שקיים דווח רק על מקרה אחד של שימוש ב-(®Sulphadiazine (Siiveroi ומכיוון שלא נמצאו דיווחים נוספים, ובהסתמך על עבודות אחרות כמו זו של Beutier‏(11), החליטה הוועדה להתיר את השימוש ב-®silverol באנשים חסרי G6PD.

• Sulfacetamide - קיים בישראל בתכשירים למתן עיני. לא נמצאו דיווחים לגבי השפעתו על חולים חסרי G6PD. מותר לתת לאנשים חסרי האנזים G6PD.

• Sulfamethoxypyridazine - נמצא כלא המוליטי במינונים תרפויטיים אצל חסרי G6PD מטיפוס -A, אך נמצאה אנמיה המוליטית אצל תינוקות, שאימותיהם נטלו את התרופה סמוך ללידה(30) הדבר כנראה נובע מקצב הפינוי הנמוך של תרופה זו אצל תינוקות. אין איסור על שימוש בתרופה בחסרי G6PD.

• Sulfasalazine - תכשיר הכולל בתוכו 2 מרכיבים: Suifapyridine ,5-aminosaiicyiic acid. נמצאה השפעה המוליטית על חסרי G6PD מטיפוס - A‏(28,31). אולם בעבודות אחרות, כולל עבודה מישראל, מדווחים מקרים של אנמיה עם יצירת גופיפי היינץ אצל מטופלים שאינם חסרי G6PD, וההשערה הייתה, שלתרופה יכולת לפגוע גם במערכת האנזימטית הנורמלית(32). כמו כן, המינון, בו נמצאה פגיעה המוליטית משמעותית בכדוריות האדומות החסרות G6PD היה קרוב למינון הטוקסי של התרופה, ובמינונים התרפויטיים לא נצפתה המוליזה בחסרי G6PD מטיפוס -A‏(28). מוסכם, של-Suifapyridine השפעה המוליטית על חסרי G6PD, אולם לגבי מינון תרפויטי של Sulfasalazine, כנראה שאין השפעה המוליטית, לפחות לא על חסרי G6PD מטיפוס -A. לא קיימת אזהרה לגבי התרופה 1-Micromedex. קיימים מספר דיווחים(31,32,33), אך נראה כי במינונים טיפוליים מקובלים אין השפעה המוליטית, לפחות לא בסדר גודל השונה מזה הקיים באוכלוסייה הרגילה.

• Vitamin C - גורם לירידה של רמות ה-GSH בכדוריות אדומות חסרות G6PD, ובעל השפעה מחמצנת על המוגלובין וחלבונים אחרים. אולם, במינונים תרפויטיים אין סכנה במתן ויטמין c לחסרי G6PD. דיווחים על המוליזה נצפו רק לאחר צריכת כמויות גדולות של ויטמין c‏(20,34,35).

• Vitamin K ונגזרותיו - הניחו שהן יכולות לגרום לאנמיה המוליטית ^kernicterus אצל פגים בשל דיווחים על מספר מקרים קטן. אולם, בעבודה על 30 תינוקות עם חסר G6PD מטיפוס -A, נמצא, שלא קיים הבדל ברמות הבילירובין בין קבוצה שלא קיבלה ויטמין K, לבין קבוצה שקיבלה מינונים של בין 1 מ״ג ל־18.75 מ״ג ויטמין K, ביממה הראשונה לחיים. לגבי נגזרות של ויטמין Menandione Sodium Bisuiphate ,K, חומר שלגביו התפרסם תיאור מקרה אחד של אנמיה המוליטית, לא הצליח לגרום להרס כדוריות חסרות G6PD מטיפוס Canton או -A, וכמו כן, מתן 1 מ״ג של Menaphthone לתינוקות ניגריים חסרי G6PD לא הביא אצלם לעליה בשכיחות צהבת של היילוד(14).

• Trimethoprim/Sulfamethoxazole - לא נמצאו דיווחים חד משמעיים לגבי השפעת התרופה בחולים חסרי G6PD. השפעות ההמוליטיות שנצפו היו במינונים הגבוהים מן המקובל, אך במינונים מקובלים לא נצפתה המוליזה. כמו כן ההמוליזה שהתרחשה בנוכחות התרופה יכולה היתה להיות על רקע מחלות זיהומיות בעטיין ניתן הטיפול. מחקר אשר בדק האם ניתן לתת את התרופה Cotrimoxazoie במינונים רגילים(בילדים עד 40 מ״ג לק״ג ליום ובמבוגרים עד 800 מ״ג Sulfamethoxazole ליום) מצא כי שיעור התרחשות האנמיה ההמוליטית בחולים חסרי G6PD היה זהה לזה של האוכלוסייה הרגילה(38-36). לפי עבודות אלו אין להימנע מטיפול בתרופה זו בחולים חסרי האנזים G6PD. יש לציין כי במקרים של זיהום Pneumocystis caring זוהי תרופת הבחירה בילדים (כאשר החלופה Dapsone גם הוא בעייתי בחולים חסרי G6PD).
  לאור המכתב שנשלח לרופאים בחדש נובמבר 2001, התעוררו סמני שאלה לגבי בטיחות השימוש בתרופות המכילות Trimethoprim/Sulfamethoxazole בחולים חסרי האנזים G6PD. לכן, החליטה הוועדה לשלוח שאלון להמטולוגים בישראל על מנת לקבל מהם דיווח על הניסיון הטיפולי שלהם עם Trimethoprim/Sulfamethoxazole בחולים חסרי האנזים G6PD.

תוצאות סקר ההמטולוגים

להלן תוצאות סקר ההמטולוגים, יוני 2002

נשלחו שאלונים ל־185 המטולוגים מבוגרים ו־62 המטולוגים ילדים.

סך הכל ענו לשאלון 56 המטולוגים (כ־60% המטולוגים מבוגרים וכ־40% המטולוגים ילדים. סך הכל 23% הענות).

התפלגות התשובות היתה כדלקמן:

כלומר, נתקבלו דיווחים אקראיים של המוליזה בחולים חסרי האנזים G6PD שקיבלו טרימטופרים/סולפאמטוקסזול, ללא הוכחת קשר נסיבתי. לאור זאת, החליטה הוועדה כי אין התווית נגד לשימוש בתרופה בחולים חסרי האנזים G6PD. עם זאת, רצוי להעדיף טיפול חלופי. בחולים עם מחלות ממאירות בהם נדרש מניעת זיהום על ידי Pneumocystis carina, ניתן לשקול שימוש בתרופה תוך זהירות מתאימה.

להלן רשימה מעודכנת של ההמלצות לגבי שימוש בתרופות בחוסר האנזים G6PD

1. תרופות האסורות בחולים חסרי G6PD:
   1. Avlosulfon®) Dapsone).
   2. Methylene Blue
   3. Macrodantin®, Uvamin®) Nitrofurantoin)
   4. Sedural®) Phenazopyridine)
   5. Primaquine®) Primaquine)
   • Septrin® ,Resprim®, Diseptyl®, Sulfatrim® — Trimethoprim/Sulfamethoxazole.
   • אין התווית נגד לשימוש בתרופה בחולים חסרי האנזים G6PD. עם זאת, רצוי להעדיף טיפול חלופי. בחולים עם מחלות ממאירות בהם נדרש מניעת זיהום על ידי Pneumocystis carina, ניתן לשקול שימוש בתרופה תוך זהירות מתאימה.
2. תרופות המותרות לשימושי בחולים חסרי G6PD במינון רגיל ומקובל:
   
   
3. חומרים כימיים האסורים בקרבת חולים חסרי G6PD:
   1. Naphthalene
   2. TNT

הצעות לדפי הסבר

הצעה לדף הסבר עבור הורים לתינוק חסר האנזים G6PD, שיימסר לידיהם בבתי החולים

לדעת חברי הוועדה, דרושה אחידות לגבי המידע הנמסר להורים ולחולים בנוגע לחסר האנזים G6PD, מהותו, אופן השפעתו על חיי היומיום ודרכי ההתמודדות במצבים של המוליזה. חוסר האחידות ברשימות הניתנות בכל אחד מבתי החולים בארץ גורם לבלבול רב וחוסר וודאות מצד ההורים לילדים חסרי האנזים.

לפיכך, גיבשה הועדה דף הסבר המיועד להורים, אשר ילדם נמצא/ה חסר/ת האנזים G6PD, שימסר בידיהם עם צאתם מבית החולים לאחר הולדת הילד/ה. לדעתנו, רצוי כי הדף יופץ גם בטיפות החלב, אצל רופאי המשפחה, מרפאות ילדים ומחלקות פנימיות בבתי החולים.

לדף הסבר שתי גרסאות:

• גרסה מקוצרת - בה מתומצתים הכללים עליהם יש להקפיד לגבי ילדים חסרי האנזים G6PD.
• גרסה מפורטת - להורים המעונינים לדעת יותר לגבי חוסר באנזים G6PD.

קריאה לדיווחים נוספים

הוועדה החליטה על הקמת מאגר רישום ודיווח בנושא של המוליזה על רקע טיפול תרופתי כלשהו במטופלים חסרי האנזים G6PD.
אנו פונים בזאת לציבור הרופאים/ות בארץ לדווח על תופעות של המוליזה על רקע טיפול תרופתי כלשהו במטופלים חסרי האנזים G6PD.
את הדיווחים יש להפנות למרכז לייעוץ תרופתי בבי"ח ״אסף הרופא״, טלפון 08-9779309, פקס׳ 08-9779138.

הצעה לדף הסבר מקוצר להורים

הורה יקר/ה,
בבדיקת הדם שנערכה לבנכם/בתכם נמצא חסר באנזים G6PD (גלוקוז־6־פוספאט דה־הידרוגנאז). באופן כללי אין כל השפעה על חיי היום־יום בשל החוסר באנזים G6PD, פרט למספר הגבלות שיש להקפיד עליהן:

• אסור לבנכם/בתכם פול - במידה והילד/ה אכל/ה(או בא/ה במגע עם פול) יש לפנות מיד לרופא. מומלץ להימנע מאחסון ואכילת פול בבית בו אחד מבני המשפחה חסר את האנזים G6PD.
• אסור לבנכם/בתכם לבוא במגע עם Naphthalenee - נפטלין, חומר נגד עש הבגד.
• ישנן מספר תרופות שלבנכם/בתכם אסור לקחת:
  1. Aviosuifon) Dapsone) - (דפסון־אבלוסולפון) - תרופה נדירה לזיהומים מיוחדים.
  2. Methylene Blue - (מתילן בלו) - תרופה הניתנת רק באשפוז למצבים מאד מיוחדים.
  3. Macrodantin, uvamin) Nitrofurantoin) (ניטרופורנטוין־מקרודנטין, יובאמין) - תרופה אנטיביוטית לטיפול בדלקות בדרכי שתן.
  4. Sedurai) Phenazopyridine) - (פנזופירידין־סדורל) - תרופה הניתנת במצבים של דלקת בדרכי השתן לשם הקלת הכאב.
  5. Primaquine) Primaquine) - (פרימקווין) - תרופה הניתנת לטיפול ומניעת מלריה.
• Septrin ,Resprim, Diseptyl, Sulfatrim) — Trimethoprim/Sulfamethoxazole) — (סולפטרים,

דיספטיל, רספרים, ספטרין) - אנטיביוטיקה בשימוש במצבים שונים.

• אין התווית נגד לשימוש ב־Trimethoprim/Sulfamethoxazole בחולים חסרי האנזים G6PD. עם זאת, רצוי להעדיף טיפול חלופי. בחולים עם מחלות ממאירות ניתן לשקול שימוש בתרופה תוך זהירות מתאימה.

האם קיימת מגבלה במידה והאם מניקה ולילד/ה יש חסר באנזים G6PD?

ההגבלות על האם המיניקה במצב זה הן מועטות.

1. במידה ולילדך חסר באנזים G6PD - לא לאכול פול כל תקופת ההנקה.
2. לא להיניק תינוק חסר האנזים G6PD במידה והנך נוטלת את אחת התרופות שהוזכרו למעלה מכיוון שהן עלולות לעבור לתוך חלב האם ולגרום לאנמיה אצל התינוק היונק.
3. במידה ולילדך חסר באנזים G6PD - מומלץ לא לאכול פול בהריון הבא.

הצעה לדף הסבר מפורט להורים

הורה יקר/ה,
בבדיקת הדם שנערכה לבנכם/בתכם נמצא חסר באנזים G6PD (גלוקוז־6 פוספאט־דה־הידרוגנאז).

מהו אנזים ה־G6PD?

אנזים ה-G6PD נמצא בכל תאי הגוף ושומר עליהם מפני נזקי החמצון, הנגרמים כתוצאה מחילוף חומרים. אנזים זה חשוב במיוחד לתפקוד התקין של כדוריות הדם האדומות. כאשר קיים חוסר באנזים G6PD, והכדורית האדומה נחשפת למצב של חמצון יתר(העלולים לקרות במחלות עם חום גבוה או בעת נטילת תרופות מסוימות שיפורטו להלן), קשה לכדורית הדם לבצע את חילוף החומרים כיאות, דבר המסב לה נזק. במצבים בהם נדרש תפקוד מוגבר של האנזים, כמו במחלות חום או בשימוש במספר תרופות, אין לכדורית האדומה יכולת להתמודד עם נזקי החמצון, והיא מתפרקת. קיימים מספר סוגים של חוסר באנזים G6PD. בארץ נפוץ מאד חוסר אנזים G6PD, הקרוי גם ״הטיפוס הים תיכוני״.

כיצד בא לידי ביטוי חסר באנזים G6PD?

חוסר באנזים G6PD אינו מסוכן ואינו גורם נזק כל עוד מתנהגים נכון. מרבית החולים אינם סובלים מחסר דם כרוני. בעת לקיחת תרופות מסוימות או בזמן מחלה זיהומית חריפה עלול להופיע חסר דם(אנמיה, ירידת ערך ההמוגלובין) עם חולשה קיצונית, הופעת צהבת ושתן כהה. כל אלה יכולים להיות סימנים לפירוק מהיר של כדוריות דם אדומות וירידה חדה ברמת ההמוגלובין. פירוק מהיר של כדוריות דם אדומות יכול גם להתרחש אצל תינוקות מיד לאחר הלידה ומתבטא בצהבת של הילוד.

כיצד מטפלים באנמיה ובפירוק כדוריות הדם האדומות?

ברב המקרים האנמיה איננה חמורה ולא יידרש כל טיפול. באם האנמיה הופיעה לאחר חשיפה לתרופה, הרופא המטפל ישקול את הקשר לתרופה ואת הצורך להפסיקה. לעיתים רחוקות קצב פירוק כדוריות הדם האדומות מהיר ויש צורך במתן עירוי דם.

אז מה עושים ביומיום?

החוסר באנזים ה־G6PD אינו מסוכן אם מקפידים על מספר כללים:

• אסור לילדכם לאכול פול - במידה והילד/ה אכל/ה(או בא/ה במגע עם פול) יש לפנות מיד לרופא. מומלץ להימנע מאחסון ואכילת פול בבית בו אחד מבני המשפחה חסר את האנזים .G6PD
• אסור לילדכם לבוא במגע עם נפטלין(חומר המשמש נגד עש הבגד).
• אסור לילדכם ליטול את התרופות הבאות:
  1. Aviosuifon) Dapsone) - (דפסון־אבלוסולפון) - תרופה נדירה לזיהומים מיוחדים.
  2. Methylene Blue - (מתילן בלו) - תרופה הניתנת רק באשפוז למצבים מאד מיוחדים.
  3. Macrodantin, uvamin) Nitrofurantoin) (ניטרופורנטוין־מקרודנטין, יובאמין) - תרופה אנטיביוטית לטיפול בדלקת בדרכי השתן.
  4. Sedurai) Phenazopyridine) - (פנזופירידין־סדורל) - תרופה הניתנת במצבים של דלקת בדרכי השתן לשם הקלת הכאב.
  5. Primaquine) Primaquine) - (פרימקווין) - תרופה הניתנת לטיפול ומניעת מלריה.
• Septrin ,Resprim, Diseptyl, Sulfatrim) — Trimethoprim/Sulfamethoxazole) — (סולפטרים, דיספטיל, רספרים, ספטרין) - אנטיביוטיקה בשימוש במצבים שונים.
• אין התווית נגד לשימוש ב-Trimethoprim/Sulfamethoxazole בחולים חסרי האנזים G6PD. עם זאת, רצוי להעדיף בזיהומים רגילים טיפול אנטיביוטי חלופי. בחולים עם מחלות ממאירות או במצבים של כשל חיסוני, בהם נדרשת מניעת זהום מיוחד בריאות (הנגרם על־ידי Pneumocystis carinii), השימוש ברספרים נחשב למקובל על ידי חלק מהרופאים. אך מומלץ לבצע בדיקות מעקב על ספירת הדם כעבור 24 או 48 שעות לאחר התחלת הטיפול (כדי לבדוק אם התרופה גרמה לחוסר דם).
• בכל טיפול רפואי (כולל טיפול שיניים, מתן זריקה, חיסון או כל טיפול אחד) יש ליידע את הרופא המטפל על העובדה שלילדכם חוסר באנזים G6PD.

האם קיימת מגבלה במידה והאם מניקה ולילד/ה יש חסר באנזים G6PD?

ההגבלות על האם המיניקה במצב זה הן מועטות.

1. במידה ולילדך חסר באנזים G6PD - לא לאכול פול בכל תקופת ההנקה.
2. לא להיניק תינוק חסר האנזים G6PD במידה והנך נוטלת את אחת התרופות שהוזכרו למעלה מכיוון שהן עלולות לעבור לתוך חלב האם ולגרום לאנמיה אצל התינוק היונק.
3. במידה ולילדך חסר באנזים G6PD - מומלץ לא לאכול פול בהריון הבא.

חשוב מאוד!

הצעה לדף הסבר לבוגר עם חסר האנזים G6PD

מטופל/ת יקר/ה,
בבדיקת הדם שנערכה לך נמצא חסר באנזים G6PD (גלוקוז־6־פוספאט־דה־הידרוגנאז).

מהו אנזים ה־G6PD?

אנזים ה-G6PD נמצא בכל תאי הגוף ושומר עליהם מפני נזקי החמצון, הנגרמים כתוצאה מחילוף חומרים. אנזים זה חשוב במיוחד לתפקוד התקין של כדוריות הדם האדומות. כאשר קיים חוסר באנזים G6PD, והכדורית האדומה נחשפת למצב של חמצון יתר(העלולים לקרות במחלות עם חום גבוה או בעת נטילת תרופות מסוימות שיפורטו להלן), קשה לכדורית הדם לבצע את חילוף החומרים כיאות, דבר המסב לה נזק. במצבים בהם נדרש תפקוד מוגבר של האנזים, כמו במחלות חום או בשימוש במספר תרופות, אין לכדורית האדומה יכולת להתמודד עם נזקי החמצון, והיא מתפרקת. קיימים מספר סוגים של חוסר באנזים G6PD. בארץ נפוץ מאד חוסר אנזים G6PD, הקרוי גם ״הטיפוס הים תיכוני״.

כיצד בא לידי ביטוי חסר באנזים G6PD?

חוסר באנזים G6PD אינו מסוכן ואינו גורם נזק כל עוד מתנהגים נכון. מרבית החולים אינם סובלים מחסר דם כרוני. בעת לקיחת תרופות מסוימות או בזמן מחלה זיהומית חריפה עלול להופיע חסר דם(אנמיה, ירידת ערך ההמוגלובין) עם חולשה קיצונית, הופעת צהבת ושתן כהה. כל אלה יכולים להיות סימנים לפירוק מהיר של כדוריות דם אדומות וירידה חדה ברמת ההמוגלובין.

כיצד מטפלים באנמיה ובפירוק כדוריות הדם האדומות?

ברב המקרים האנמיה איננה חמורה ולא יידרש כל טיפול. באם האנמיה הופיעה לאחר חשיפה לתרופה, הרופא המטפל ישקול את הקשר לתרופה ואת הצורך להפסיקה. לעיתים רחוקות קצב פירוק כדוריות הדם האדומות מהיר ויש צורך במתן עירוי דם.

אז מה עושים ביומיום?

החוסר באנזים ה־G6PD אינו מסוכן אם מקפידים על מספר כללים:

• יש להימנע מאכילת פול. מומלץ להימנע מאחסון ואכילת פול בבית בו אחד מבני המשפחה חסר את האנזים G6PD.
• להימנע ממגע עם נפטלין(חומר המשמש נגד עש הבגד).
• יש להימנע מנטילת התרופות הבאות:
  1. Aviosuifon) Dapsone) - (דפסון־אבלוסולפון) - תרופה נדירה לזיהומים מיוחדים.
  2. Methylene Blue - (מתילן בלו) - תרופה הניתנת רק באשפוז למצבים מאד מיוחדים.
  3. Macrodantin, uvamin) Nitrofurantoin) (ניטרופורנטוין־מקרודנטין, יובאמין) - תרופה אנטיביוטית לטיפול בדלקת בדרכי השתן.
  4. Sedurai) Phenazopyridine) - (פנזופירידין־סדורל) - תרופה הניתנת במצבים של דלקת בדרכי השתן לשם הקלת הכאב.
  5. Primaquine) Primaquine) - (פרימקווין) - תרופה הניתנת לטיפול ומניעת מלריה.
• Septrin ,Resprim, Diseptyl, Sulfatrim) — Trimethoprim/Sulfamethoxazole) — (סולפטרים, דיספטיל, רספרים, ספטרין) - אנטיביוטיקה בשימוש במצבים שונים.
• אין התווית נגד לשימוש ב-Trimethoprim/Sulfamethoxazole בחולים חסרי האנזים G6PD. עם זאת, רצוי להעדיף בזיהומים רגילים טיפול אנטיביוטי חלופי. בחולים עם מחלות ממאירות או במצבים של כשל חיסוני, בהם נדרשת מניעת זהום מיוחד בריאות (הנגרם על־ידי Pneumocystis carinii), השימוש ברספרים נחשב למקובל על ידי חלק מהרופאים. אך מומלץ לבצע בדיקות מעקב על ספירת הדם כעבור 24 או 48 שעות לאחר התחלת הטיפול (כדי לבדוק אם התרופה גרמה לחוסר דם).
• בכל טיפול רפואי (כולל טיפול שיניים, מתן זריקה, חיסון או כל טיפול אחד) יש ליידע את הרופא המטפל לעובדה כי קיים אצלך חוסר באנזים G6PD.

האם קיימת מגבלה בהנקת ילד/ה עם חסר באנזים G6PD?

ההגבלות על האם המיניקה במצב זה הן מועטות.

1. במידה ולילדך חסר באנזים G6PD - לא לאכול פול בכל תקופת ההנקה.
2. לא להיניק תינוק חסר האנזים G6PD במידה והנך נוטלת את אחת התרופות שהוזכרו למעלה מכיוון שהן עלולות לעבור לתוך חלב האם ולגרום לאנמיה אצל התינוק היונק.
3. במידה ולילדך חסר באנזים G6PD - מומלץ לא לאכול פול בהריון הבא.

חשוב מאוד!