כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "ציטוקינים - Cytokines"
(←תפקוד) |
|||
| (5 גרסאות ביניים של אותו משתמש אינן מוצגות) | |||
| שורה 25: | שורה 25: | ||
}} | }} | ||
==מטרת הבדיקה== | ==מטרת הבדיקה== | ||
| − | הבנה של האטיולוגיה של מחלות | + | הבנה של האטיולוגיה של מחלות מידבקות דלקתיות כרוניות. מחקרים בהם נחוצה הערכה של תגובות ציטוקינים. |
==כללי== | ==כללי== | ||
| − | ציטוקינים הם קטגוריה רחבה ורָפוּיה של חלבונים קטנים (בערך | + | ציטוקינים הם קטגוריה רחבה ורָפוּיה של חלבונים קטנים (בערך 5–25 קילו דלטון) החשובים בסיגנלים תאיים. ציטוקינים מיוצרים על ידי מגוון רחב של תאים, הכולל תאי חיסון, תאי אנדותל, פיברובלסטים, וכן על ידי תאי רקמת חיבור. ציטוקין בודד יכול להיווצר על ידי יותר מסוג תאים אחד (Lackie ב-A Dictionary Biomed משנת 2010). ציטוקינים הם בדרך כלל גדולים מדי על מנת לחדור דרך ממברנות ולחדור לתוך תאים. הם בדרך כלל פועלים על ידי תגובה עם קולטנים ספציפיים של ציטוקינים על פני תאי המטרה. ציטוקינים כוללים כימוקינים, אינטרפרונים, אינטרלויקינים, לימפוקינים ו-tumour necrosis factors, אך לרוב אינם כוללים הורמונים או גורמי גדילה. ציטוקינים חשובים במיוחד במערכת החיסון, כולל התגובה החיסונית ודלקת. ציטוקינים אחראיים למודולציה בין תגובות חיסוניות תאיות והומוראליות, ומווסתים את הבשלות, הגדילה והתגובתיות של אוכלוסיות תאים ייחודיות. ציטוקינים אחדים מאיצים או מעכבים את פעילותם של ציטוקינים אחרים באופן מורכב. ציטוקינים בדרך כלל מופרשים בריכוזים נמוכים יותר מאשר הורמונים. תגובות חיסוניות של ציטוקינים המופרשים על ידי תא אחד, יכולים לשלוח סיגנלים לאותו תא (סיגנל אוטוקריניי), לתאים שכנים (סיגנל פאראקריני, או לתאים רחוקים ברחבי הגוף (סיגנל אנדוקריני). ציטוקינים חולקו ללימפוקינים, אינטרלויקינים וכימוקינים, בהתבסס על צורת הפרשתם, תפקודם ויעד פעולתם. המושג אינטרלויקין שימש לראשונה על ידי החוקרים עבור הציטוקינים שיעדם היו תאי-דם לבנים (לויקוציטים). הרוב הגדול של אינטרלויקינים מיוצרים על ידי T-helper cells. לימפוקינים מיוצרים על ידי לימפוציטים, ומונוקינים מיוצרים על ידי מונוציטים. גורמים שהם colony stimulating, תומכים בגדילת תאים במדיום חצי מוצק. כימוקינים מתווכים בכימוטקסיס בין תאים. |
==תפקוד== | ==תפקוד== | ||
| − | מיון מחלק את הציטוקינים לאלה המגבירים את התגובות החיסוניות התאיות type 1 כגון TNF ו-IFN-γ, ולאלה המגבירים את תגובות הנוגדנים type 2 כגון | + | מיון מחלק את הציטוקינים לאלה המגבירים את התגובות החיסוניות התאיות type 1 כגון TNF ו-IFN-γ, ולאלה המגבירים את תגובות הנוגדנים type 2 כגון TGF-β ,IL-4 ,L-10 ו-IL-13. התמקדות מפתח של עניין הייתה שציטוקינים באחד משני תת-הסוגים הללו, נוטה לעכב את ההשפעות של תת-הסוג השני. דיס-רגולציה של נטייה זו נמצאת במחקר אינטנסיבי בגלל התפקיד האפשרי של פתוגניות של מפגעים אוטו-אימוניים. מספר ציטוקינים דלקתיים מושרים על ידי עקה חמצונית (Vlahopoulos וחב' ב-Blood משנת 1999, ו-David וחב' ב-Vet Surg משנת 2007). העובדה שציטוקינים עצמם מגרים את ההפרשה של ציטוקינים אחרים (Chokkalingam וחב' ב-Lab Chip משנת 2013, Carpenter וחב' ב-BMC Infect Dis משנת 2002, ו-Tian וחב' ב-BMC Genomics משנת 2005), ומובילים לעקה חמצונית מוגברת, הופכת אותם לחשובים בדלקת כרונית, כמו גם בתגובות חיסוניות אחרות, כגון חום, והופעת חלבוני acute phase של הכבד, כגון IL-1,6,12, IFN-a. ציטוקינים משחקים גם תפקיד במסלולים אנטי-דלקתיים, ומשמשים גם לטיפול תרפויטי אפשרי במצבי כאבים פתולוגיים בגלל דלקת או נזק לעצבים היקפיים (Zhang ו-An ב-Int Anesthesiol Clin משנת 2007). |
| − | [[קובץ:Cytokines 1.png|מרכז| | + | [[קובץ:Cytokines 1.png|מרכז|600px]] |
==השוני מהורמונים== | ==השוני מהורמונים== | ||
| − | הורמונים קלאסיים נעים בצירקולציה | + | הורמונים קלאסיים נעים בצירקולציה בריכוזים ננומולריים (10-9 מולר) השונים בדרך כלל על ידי פחות מסדר גודל אחד. בניגוד לכך, חלק מהציטוקינים (בדרך כלל IL-6) נעים בצירקולציה בריכוזים של פיקומולר (10–12 מולר) שיכולים לגדול פי-1,000 במצבי טראומה או זיהום. הפיזור הנרחב של מקורות תאיים של ציטוקינים יכול להיות סיבה להבדלת ציטוקינים מהורמונים. למעשה, כל התאים המגורענים, אך בעיקר תאים אנדותליאליים/ אפיתליטלייפ כמו גם מקרופאגים, הם יצרנים פוטמטיים של IL-6 ,IL-1 ו-TNF ({{כ}}Boyle ב-Curr Vasc Pharmacol משנת 2005). לעומת זאת, הורמונים קלאסיים, כגון אינסולין, מופרשים מבלוטות דיסקרטיות כגון בלוטת הלבלב (Cannon ב-News Physiol Sci משנת 2000). הטרמינולוגיה הנוכחית מתייחסת לציטוקינים כאל גורמים מאפננים. גורם התורם לקושי להבדיל בין ציטוקינים להורמונים, הוא שאחדים מההשפעות האימונו-מאפננות של ציטוקינים הם סיסטמיים ולא מקומיים. לדוגמה, על מנת לנצל בדיוק את הטרמינולוגיה ההורמונלית, ציטוקינים צריכים להיות אוטוקרינים או פאראקרינים באופיים, ואחראיים לכימוטקסיס, כימוקינזיס ואנדוקרינים כמו גם פירוגנים. ציטוקינים אינם מוגבלים לסטטוס אימונו-מאפנן כמולקולות. היפוכו של דבר, הורמונים באופן אופייני משפעלים מסלולים שולחי סיגנלים שונים, כגון קולטנים הקשורים לחלבוני G. |
| + | |||
| + | [[קובץ:Cytokines 2.png|מרכז|600px]] | ||
| + | |||
| + | ==קולטנים של ציטוקינים== | ||
| + | קולטנים של ציטוקינים הפכו לבעלי עניין לחוקרים, יותר מאשר ציטוקינים עצמם, באופן חלקי בגלל תכונותיהם הייחודיות, ובאופן חלקי בגלל החסר של קולטנים של ציטוקינים שנקשר לסטטוס של חסר חיסוני מחליש. בהקשר זה עודף ופלאומורפיזם של ציטוקינים הם התוצאות של הקולטנים ההומולוגיים, כאשר חוקרים רבים סבורים שהקלסיפיקציה של קולטני ציטוקינים תהיה קלינית וניסויית יעילה. | ||
| + | |||
| + | משפחת hemopoietic Growth Factor (type 1), חבריה מכילים מספר motifs משומרים במקטע חומצות האמינו החוץ-תאיות. הקולטן של [[IL-2]] שייך לשרשרת זו, בה החסר של ה-γ-chain (המשותף למספר ציטוקינים אחרים) אחראי ישירות לצורת ה-x-linked של מספר combined Immunodeficiency (X-SCID). | ||
| + | |||
| + | משפחת [[אינטרפרון type 2]], חבריה הם קולטנים של אינטרפרון β ו-γ. | ||
| + | |||
| + | משפחת tumor necrosis factors (type 3) שחבריה במקטע חוץ-תאי עשירים בציסטאין, כוללים מספר ליגנדים לא-ציטוקיניים כגון CD27, CD40 ו-CD30, פרט לליגנדים שמשפחה זו קרויה על שמם. | ||
| + | |||
| + | משפחה של seven transmembrane helix, היא סוג הקולטן הנפוץ של ממלכת החי. כל הקולטנים הקשורים לחלבון G (של הורמונים ונוירוטרנסמיטורים) שייכים למשפחה זו. | ||
| + | הקולטנים של כימוקינים ששניים מהם משמשים חלבוני קישור של HIV (והם CD4 ו-CCR5) שייכים גם הם למשפחה זו. הקולטן IL-17R, הוא בעל הומולוגיה מעטה עם כל אחד ממשפחת קולטני ציטוקינים אחרים. Motifs מבניים משומרים בין חברי משפחה זו: מקטע דמוי פיברונקטין III, שהוא מקטע טרנס-ממברנלי ומקטע SERIF ציטופלזמי. החברים הידועים של משפחה זו הם כדלהלן: IL-17RE ,17RAD ,IL-7RC ,17RB ,IL-17RA ({{כ}}Gaffen ב־Nat Rev Immunol משנת 2009). | ||
| + | |||
| + | ==השפעות תאיות== | ||
| + | ההשפעה של ציטוקין ספציפי על תא נתון תלוי בציטוקין, בשכיחות החוץ-תאית שלו. ציטוקינים מאופיינים על ידי עודף משמעותי, בכך שציטוקינים רבים משתפים תפקודים דומים. זה נראה כפרדוקס שציטוקינים הנקשרים לנוגדנים הם בעלי השפעה חיסונית חזקה יותר מאשר ציטוקינים עצמם. עובדה זו יכול להוביל למינונים תרפויטיים נמוכים יותר. נמצא שציטוקינים דלקתיים מעכבים את ההתפשטות של תאי T התלויה ב-IL-10, ואת תפקודם של תאים אלה על ידי שדרוג של רמות PD-1 במונוציטים, הגורם ליצירת IL-10 על ידי מונוציטים לאחר קישור של PD-1 על ידי PD-L ({{כ}}Said וחב' ב-Nature Med משנת 2010). תגובות שליליות לציטוקינים מאופיינות על ידי דלקת מקומית ו/או התכייבות באתרי ההזרקה. | ||
| + | |||
| + | ==תפקודים בבריאות ובמחלה== | ||
| + | ציטוקינים חיוניים להילחם בהדבקות ובתגובות חיסוניות אחרות (Dinarello ב-Chest משנת 2000). עם זאת, הם יכולים להיות dysregulated ופתולוגיים בדלקת, בטראומה בספסיס (Zhu וחב' ב-Prog Neurobiol משנת 2019), ובשבץ על רקע דימומים. | ||
| + | |||
| + | ==התפתחות עוברית== | ||
| + | ציטוקינים מעורבים במספר תהליכים התפתחותיים במהלך ההתפתחות העוברית (Saito ב-J Reprod Immunol משנת 2001, ו-Chen ב-Fertil Steril משנת 1999). ציטוקינים מופרשים מהבלסטוציסט, ובאים לביטוי באנדומטריום, ויש להם תפקידים קריטיים בהשרשה וב-zona hatching {{כ}}Seshagiri וחב' ב-Am Reproduc Immunol משנת 2016). {{כ}}Zona hatching היא הנצה שהיא שלב בהתפתחות של כל עובר, כאשר העובר מתחלק ומבוקע מתוך המעטפת שלו, שנקראת zona pellucida. זהו שלב הכרחי לפני שהעובר יכול להשתרש. הנצה מתרחשת בדרך כלל 6 עד 10 ימים לאחר הביוץ, וניתן לבצע הנצה באופן יזום במעבדה אם יש בעיות להנצה עצמית. | ||
| + | |||
| + | השפעות שליליות: ציטוקינים נקשרו למחלות רבות כגון [[סכיזופרניה]], [[דיכאון]] (Dawlati וחב' ב-Biol Psychatr משנת 2010, [[מחלת אלצהיימר]] (Swardfager וחב' ב־Biol Psychiat משנת 2010 ו[[סרטן]] (Locksley וחב' ב-Cell משנת 2001). | ||
| + | |||
| + | ==גידולים סרטניים== | ||
| + | תאי T רגולטוריים (Tregs) וציטוקינים מעורבים ביעילות בתהליך של הימלטות תאי סרטן ממערכת החיסון, ומעכבים ביעילות תגובה חיסונית כנגד הסרטן. Forkhead box protein 3 (Foxp3) כגורם שעתוק הוא סמן מולקולרי חיוני של תאי Treg. פולימורפיזם של foxp3 יכול להיות קשור להתקדמות סרטן כגון [[סרטן הקיבה]] דרך השפעת תפקוד Tregs והפרשת ציטוקינים אימונו-מודולטוריים כגון IL-35 ,IL-10 ו-TGF-β ({{כ}}Ezzeddini וחב' ב-Cytokine משנת 2021). | ||
| + | |||
| + | ==סערת ציטוקינים== | ||
| + | הפרשת-יתר של ציטוקינים עלולה לגרום לתסמונת "סערה ציטוקינית". סערות ציטוקיניות נחשבות כסיבה עיקרית למוות במגפת השפעת הספרדית בשנת 1918. מקרי מוות היו יותר כבדים באלה עם מערכת חיסון תקינה, בגלל יכולתם לייצר תגובה חיסונית חזקה יותר, עם עליות דרמטיות ברמות ציטוקינים. דוגמה נוספת של סערת ציטוקינית נצפית בפנקראטיטיס חריפה. | ||
| + | |||
| + | ציטוקינים הם אינטרגרלים ומופיעים בכל הזוויות של הקסקדה, מה שגורם להם להשתתף בתסמונת של התגובה הסיסטמית-דלקתית, ובכשל רב-איברי הכרוך בקטסטרופה תוך-בטנית (Makhija ו-Kingsnorth ב-J Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery משנת 2002). במגפת [[COVID-19]], מספר מקרי מוות מ-COVID-19 יוחסו לסערת הפרשת ציטוקינים. הנתונים מצביעים על כך שסערות ציטוקינים יכולות להיות המקור של נזק לריאות ודיס-תפקוד של קואגולציה בהדבקות של COVID-19 ({{כ}}Cascella וחב' ב-StatPearls משנת 2020). הדבקה קדם-לידתית עם SARS-COV-2 בנשים הרות קשורה לפיגור התפתחותי עם רמות גבוהות של אינטרפרון גאמא בדם של חֶבֶל הַטַּבּוּר, הקשורות לפיגור קוגניטיבי, בעוד ש-IL-8, IL-6, IL-17 ו־IL-1β קשורים לפיגור מוטורי (Kehdi וחב' ב-Pediatric Res משנת 2025). | ||
| + | |||
| + | ==שימוש רפואי ותרופות== | ||
| + | ציטוקינים אחדים פותחו לתרפויטיקה חלבונית תוך שימוש בטכנולוגיה של DNA ריקומביננטי (De Root ו-Scott ב-Trends Immunol משנת 2007). {כ}}Bone morphogenetic protein (BMP) משמש לטיפול במצבים הקשורים לעצם. [[אריתרופויאטין]] (EPO) משמש לטיפול באנמיה. Granulocyte colony-stimulating factor (או G-CSF) משמש לטיפול בחולי סרטן הסובלים מנויטרופניה. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor (או GM-CSF) משמש לטיפול בחולי סרטן עם [[נויטרופניה]] והדבקות עם פטריות. [[Interferon alfa]] משמש לטיפול ב[[הפאטיטיס C]] וב[[טרשת נפוצה]]. [[Interferon beta]] משמש לטיפול בטרשת נפוצה. IL-2 משמש לטיפול בסרטן. IL-11 משמש לטיפול בחולי סרטן עם [[תרומבוציטופניה]]. [[Interferon gamma]] משמש לטיפול במצבים של מחלה גרנולומטוטית כרונית (Woodman וחב' ב-Blood משנת 1992), וב-osteopetrosis (ל{{כ}}Key וחב' ב-N Engl J Med משנת 1995). [[אוסטיאופטרוזיס]] היא מחלה תורשתית נדירה של העצם וידועה כהתאבנות העצם. העצם שבירה מאוד והיא מאופיינת בצפיפות גבוהה מאוד של סידן, ובצילומי רנטגן העצם נראית לבנה מאוד. | ||
| + | |||
| + | ==ההיסטוריה של גילוי ציטוקינים== | ||
| + | אינטרפרון אלפא, שהוא אינטרפרון type I, התגלה בשנת 1957 כחלבון המונע רפליקציה של נגיפים. הפעילות של אינטרפרון-גאמא (שהוא החבר היחיד של interferon type II) התגלתה בשנת 1965, והוא היה התווך המזוהה הראשון ממקור של לימפוציטים (Wheelock ב-Science משנת 1965). Macrophage migration inhibitory factor (או MIF) זוהה בשנת 1966 על ידי Bloom ו-Bennett ב-Science משנת 1966, ועל ידי David ב-Proc Natl Acad Sci USA מאותה שנה). בשנת 1969, הציע Dudley Dumonde את המושג "לימפוקין" לתאר חלבונים המופרשים מלימפוציטים, ולאחר מכן חלבונים שמקורם במקרופאגים ובמונוציטים בתרבית וקרויים "מונוקינים" (Dumonde וחב' ב-Nature משנת 1969). ב-1974 היה זה Stanley Cohen שפרסם מאמר המתאר את יצירת MIF בתאי כליה מודבקים על ידי נגיף, מה שמראה שיצירתו אינה מוגבלת לתאי חיסון. | ||
| + | |||
| + | ==זיהוי== | ||
| + | כיוון שציטוקינים נעים בצירקולציה בריכוזים נמוכים מאוד, נדרשות בדיקות מאוד רגישות למדוד אותם. Immunoassays בשיטת multiplex פותחו לזהות ולכמת ציטוקינים בפלזמה ובנוזלי גוף אחרים. לדוגמה, NULISAseq Inflammation Panel 250 הוא מבדק multiplex המיועד למדוד יעדים דלקתיים הכוללים ציטוקינים, כימוקינים וגורמי גדילה כגון IL-1B ,IL-6 ,TNF ,IFN-γ ,CXCL10 ו-CCL2. | ||
| + | |||
| + | ==הוראות לביצוע הבדיקה== | ||
| + | את הדם יש לדגום למבחנת ספירת דם (EDTA) פקק בצבע סגלגל. יש לשמור את המבחנה בקירור. יש לסרכז את המבחנה בקירור למשך 10 דקות במהירות 1,500Xg, ולהעביר את הנוזל העליון (פלזמה) למבחנת פלסטיק לצורך העברה למעבדה. יש להקפיא את הפלזמה תוך שעתיים מנטילת הדם. | ||
| + | |||
| + | יציבות הדגימה הקפואה 21 יום. | ||
| + | |||
| + | שיטת הבדיקה: Bead-Based Multiplex Immunoassay. | ||
| + | |||
| + | ==ראו גם== | ||
| + | * [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]] | ||
| + | * [[אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים|בדיקות מעבדה - אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים]] | ||
| + | |||
| + | {{ייחוס בן עמי}} | ||
| + | |||
| + | [[קטגוריה:בדיקות מעבדה - אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים]] | ||
| + | [[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]] | ||
גרסה אחרונה מ־13:40, 2 ביולי 2026
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| ציטוקינים | |
|---|---|
| Cytokines | |
 | |
אינטרלויקין 16 הוא דוגמה לציטוקין
| |
| מעבדה | כימיה בפלזמה |
| תחום | ציטוקינים הם חלבונים שתאים מייצרים כאשר הם רוצים לתקשר זה עם זה. חלבונים אלה במשקל מולקולרי נמוך פועלים באמצעות אינטראקציות מורכבות בין סוגים שונים של תאים. |
 | |
| טווח ערכים תקין |
|
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
מטרת הבדיקה
הבנה של האטיולוגיה של מחלות מידבקות דלקתיות כרוניות. מחקרים בהם נחוצה הערכה של תגובות ציטוקינים.
כללי
ציטוקינים הם קטגוריה רחבה ורָפוּיה של חלבונים קטנים (בערך 5–25 קילו דלטון) החשובים בסיגנלים תאיים. ציטוקינים מיוצרים על ידי מגוון רחב של תאים, הכולל תאי חיסון, תאי אנדותל, פיברובלסטים, וכן על ידי תאי רקמת חיבור. ציטוקין בודד יכול להיווצר על ידי יותר מסוג תאים אחד (Lackie ב-A Dictionary Biomed משנת 2010). ציטוקינים הם בדרך כלל גדולים מדי על מנת לחדור דרך ממברנות ולחדור לתוך תאים. הם בדרך כלל פועלים על ידי תגובה עם קולטנים ספציפיים של ציטוקינים על פני תאי המטרה. ציטוקינים כוללים כימוקינים, אינטרפרונים, אינטרלויקינים, לימפוקינים ו-tumour necrosis factors, אך לרוב אינם כוללים הורמונים או גורמי גדילה. ציטוקינים חשובים במיוחד במערכת החיסון, כולל התגובה החיסונית ודלקת. ציטוקינים אחראיים למודולציה בין תגובות חיסוניות תאיות והומוראליות, ומווסתים את הבשלות, הגדילה והתגובתיות של אוכלוסיות תאים ייחודיות. ציטוקינים אחדים מאיצים או מעכבים את פעילותם של ציטוקינים אחרים באופן מורכב. ציטוקינים בדרך כלל מופרשים בריכוזים נמוכים יותר מאשר הורמונים. תגובות חיסוניות של ציטוקינים המופרשים על ידי תא אחד, יכולים לשלוח סיגנלים לאותו תא (סיגנל אוטוקריניי), לתאים שכנים (סיגנל פאראקריני, או לתאים רחוקים ברחבי הגוף (סיגנל אנדוקריני). ציטוקינים חולקו ללימפוקינים, אינטרלויקינים וכימוקינים, בהתבסס על צורת הפרשתם, תפקודם ויעד פעולתם. המושג אינטרלויקין שימש לראשונה על ידי החוקרים עבור הציטוקינים שיעדם היו תאי-דם לבנים (לויקוציטים). הרוב הגדול של אינטרלויקינים מיוצרים על ידי T-helper cells. לימפוקינים מיוצרים על ידי לימפוציטים, ומונוקינים מיוצרים על ידי מונוציטים. גורמים שהם colony stimulating, תומכים בגדילת תאים במדיום חצי מוצק. כימוקינים מתווכים בכימוטקסיס בין תאים.
תפקוד
מיון מחלק את הציטוקינים לאלה המגבירים את התגובות החיסוניות התאיות type 1 כגון TNF ו-IFN-γ, ולאלה המגבירים את תגובות הנוגדנים type 2 כגון TGF-β ,IL-4 ,L-10 ו-IL-13. התמקדות מפתח של עניין הייתה שציטוקינים באחד משני תת-הסוגים הללו, נוטה לעכב את ההשפעות של תת-הסוג השני. דיס-רגולציה של נטייה זו נמצאת במחקר אינטנסיבי בגלל התפקיד האפשרי של פתוגניות של מפגעים אוטו-אימוניים. מספר ציטוקינים דלקתיים מושרים על ידי עקה חמצונית (Vlahopoulos וחב' ב-Blood משנת 1999, ו-David וחב' ב-Vet Surg משנת 2007). העובדה שציטוקינים עצמם מגרים את ההפרשה של ציטוקינים אחרים (Chokkalingam וחב' ב-Lab Chip משנת 2013, Carpenter וחב' ב-BMC Infect Dis משנת 2002, ו-Tian וחב' ב-BMC Genomics משנת 2005), ומובילים לעקה חמצונית מוגברת, הופכת אותם לחשובים בדלקת כרונית, כמו גם בתגובות חיסוניות אחרות, כגון חום, והופעת חלבוני acute phase של הכבד, כגון IL-1,6,12, IFN-a. ציטוקינים משחקים גם תפקיד במסלולים אנטי-דלקתיים, ומשמשים גם לטיפול תרפויטי אפשרי במצבי כאבים פתולוגיים בגלל דלקת או נזק לעצבים היקפיים (Zhang ו-An ב-Int Anesthesiol Clin משנת 2007).
השוני מהורמונים
הורמונים קלאסיים נעים בצירקולציה בריכוזים ננומולריים (10-9 מולר) השונים בדרך כלל על ידי פחות מסדר גודל אחד. בניגוד לכך, חלק מהציטוקינים (בדרך כלל IL-6) נעים בצירקולציה בריכוזים של פיקומולר (10–12 מולר) שיכולים לגדול פי-1,000 במצבי טראומה או זיהום. הפיזור הנרחב של מקורות תאיים של ציטוקינים יכול להיות סיבה להבדלת ציטוקינים מהורמונים. למעשה, כל התאים המגורענים, אך בעיקר תאים אנדותליאליים/ אפיתליטלייפ כמו גם מקרופאגים, הם יצרנים פוטמטיים של IL-6 ,IL-1 ו-TNF (Boyle ב-Curr Vasc Pharmacol משנת 2005). לעומת זאת, הורמונים קלאסיים, כגון אינסולין, מופרשים מבלוטות דיסקרטיות כגון בלוטת הלבלב (Cannon ב-News Physiol Sci משנת 2000). הטרמינולוגיה הנוכחית מתייחסת לציטוקינים כאל גורמים מאפננים. גורם התורם לקושי להבדיל בין ציטוקינים להורמונים, הוא שאחדים מההשפעות האימונו-מאפננות של ציטוקינים הם סיסטמיים ולא מקומיים. לדוגמה, על מנת לנצל בדיוק את הטרמינולוגיה ההורמונלית, ציטוקינים צריכים להיות אוטוקרינים או פאראקרינים באופיים, ואחראיים לכימוטקסיס, כימוקינזיס ואנדוקרינים כמו גם פירוגנים. ציטוקינים אינם מוגבלים לסטטוס אימונו-מאפנן כמולקולות. היפוכו של דבר, הורמונים באופן אופייני משפעלים מסלולים שולחי סיגנלים שונים, כגון קולטנים הקשורים לחלבוני G.
קולטנים של ציטוקינים
קולטנים של ציטוקינים הפכו לבעלי עניין לחוקרים, יותר מאשר ציטוקינים עצמם, באופן חלקי בגלל תכונותיהם הייחודיות, ובאופן חלקי בגלל החסר של קולטנים של ציטוקינים שנקשר לסטטוס של חסר חיסוני מחליש. בהקשר זה עודף ופלאומורפיזם של ציטוקינים הם התוצאות של הקולטנים ההומולוגיים, כאשר חוקרים רבים סבורים שהקלסיפיקציה של קולטני ציטוקינים תהיה קלינית וניסויית יעילה.
משפחת hemopoietic Growth Factor (type 1), חבריה מכילים מספר motifs משומרים במקטע חומצות האמינו החוץ-תאיות. הקולטן של IL-2 שייך לשרשרת זו, בה החסר של ה-γ-chain (המשותף למספר ציטוקינים אחרים) אחראי ישירות לצורת ה-x-linked של מספר combined Immunodeficiency (X-SCID).
משפחת אינטרפרון type 2, חבריה הם קולטנים של אינטרפרון β ו-γ.
משפחת tumor necrosis factors (type 3) שחבריה במקטע חוץ-תאי עשירים בציסטאין, כוללים מספר ליגנדים לא-ציטוקיניים כגון CD27, CD40 ו-CD30, פרט לליגנדים שמשפחה זו קרויה על שמם.
משפחה של seven transmembrane helix, היא סוג הקולטן הנפוץ של ממלכת החי. כל הקולטנים הקשורים לחלבון G (של הורמונים ונוירוטרנסמיטורים) שייכים למשפחה זו. הקולטנים של כימוקינים ששניים מהם משמשים חלבוני קישור של HIV (והם CD4 ו-CCR5) שייכים גם הם למשפחה זו. הקולטן IL-17R, הוא בעל הומולוגיה מעטה עם כל אחד ממשפחת קולטני ציטוקינים אחרים. Motifs מבניים משומרים בין חברי משפחה זו: מקטע דמוי פיברונקטין III, שהוא מקטע טרנס-ממברנלי ומקטע SERIF ציטופלזמי. החברים הידועים של משפחה זו הם כדלהלן: IL-17RE ,17RAD ,IL-7RC ,17RB ,IL-17RA (Gaffen ב־Nat Rev Immunol משנת 2009).
השפעות תאיות
ההשפעה של ציטוקין ספציפי על תא נתון תלוי בציטוקין, בשכיחות החוץ-תאית שלו. ציטוקינים מאופיינים על ידי עודף משמעותי, בכך שציטוקינים רבים משתפים תפקודים דומים. זה נראה כפרדוקס שציטוקינים הנקשרים לנוגדנים הם בעלי השפעה חיסונית חזקה יותר מאשר ציטוקינים עצמם. עובדה זו יכול להוביל למינונים תרפויטיים נמוכים יותר. נמצא שציטוקינים דלקתיים מעכבים את ההתפשטות של תאי T התלויה ב-IL-10, ואת תפקודם של תאים אלה על ידי שדרוג של רמות PD-1 במונוציטים, הגורם ליצירת IL-10 על ידי מונוציטים לאחר קישור של PD-1 על ידי PD-L (Said וחב' ב-Nature Med משנת 2010). תגובות שליליות לציטוקינים מאופיינות על ידי דלקת מקומית ו/או התכייבות באתרי ההזרקה.
תפקודים בבריאות ובמחלה
ציטוקינים חיוניים להילחם בהדבקות ובתגובות חיסוניות אחרות (Dinarello ב-Chest משנת 2000). עם זאת, הם יכולים להיות dysregulated ופתולוגיים בדלקת, בטראומה בספסיס (Zhu וחב' ב-Prog Neurobiol משנת 2019), ובשבץ על רקע דימומים.
התפתחות עוברית
ציטוקינים מעורבים במספר תהליכים התפתחותיים במהלך ההתפתחות העוברית (Saito ב-J Reprod Immunol משנת 2001, ו-Chen ב-Fertil Steril משנת 1999). ציטוקינים מופרשים מהבלסטוציסט, ובאים לביטוי באנדומטריום, ויש להם תפקידים קריטיים בהשרשה וב-zona hatching Seshagiri וחב' ב-Am Reproduc Immunol משנת 2016). Zona hatching היא הנצה שהיא שלב בהתפתחות של כל עובר, כאשר העובר מתחלק ומבוקע מתוך המעטפת שלו, שנקראת zona pellucida. זהו שלב הכרחי לפני שהעובר יכול להשתרש. הנצה מתרחשת בדרך כלל 6 עד 10 ימים לאחר הביוץ, וניתן לבצע הנצה באופן יזום במעבדה אם יש בעיות להנצה עצמית.
השפעות שליליות: ציטוקינים נקשרו למחלות רבות כגון סכיזופרניה, דיכאון (Dawlati וחב' ב-Biol Psychatr משנת 2010, מחלת אלצהיימר (Swardfager וחב' ב־Biol Psychiat משנת 2010 וסרטן (Locksley וחב' ב-Cell משנת 2001).
גידולים סרטניים
תאי T רגולטוריים (Tregs) וציטוקינים מעורבים ביעילות בתהליך של הימלטות תאי סרטן ממערכת החיסון, ומעכבים ביעילות תגובה חיסונית כנגד הסרטן. Forkhead box protein 3 (Foxp3) כגורם שעתוק הוא סמן מולקולרי חיוני של תאי Treg. פולימורפיזם של foxp3 יכול להיות קשור להתקדמות סרטן כגון סרטן הקיבה דרך השפעת תפקוד Tregs והפרשת ציטוקינים אימונו-מודולטוריים כגון IL-35 ,IL-10 ו-TGF-β (Ezzeddini וחב' ב-Cytokine משנת 2021).
סערת ציטוקינים
הפרשת-יתר של ציטוקינים עלולה לגרום לתסמונת "סערה ציטוקינית". סערות ציטוקיניות נחשבות כסיבה עיקרית למוות במגפת השפעת הספרדית בשנת 1918. מקרי מוות היו יותר כבדים באלה עם מערכת חיסון תקינה, בגלל יכולתם לייצר תגובה חיסונית חזקה יותר, עם עליות דרמטיות ברמות ציטוקינים. דוגמה נוספת של סערת ציטוקינית נצפית בפנקראטיטיס חריפה.
ציטוקינים הם אינטרגרלים ומופיעים בכל הזוויות של הקסקדה, מה שגורם להם להשתתף בתסמונת של התגובה הסיסטמית-דלקתית, ובכשל רב-איברי הכרוך בקטסטרופה תוך-בטנית (Makhija ו-Kingsnorth ב-J Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery משנת 2002). במגפת COVID-19, מספר מקרי מוות מ-COVID-19 יוחסו לסערת הפרשת ציטוקינים. הנתונים מצביעים על כך שסערות ציטוקינים יכולות להיות המקור של נזק לריאות ודיס-תפקוד של קואגולציה בהדבקות של COVID-19 (Cascella וחב' ב-StatPearls משנת 2020). הדבקה קדם-לידתית עם SARS-COV-2 בנשים הרות קשורה לפיגור התפתחותי עם רמות גבוהות של אינטרפרון גאמא בדם של חֶבֶל הַטַּבּוּר, הקשורות לפיגור קוגניטיבי, בעוד ש-IL-8, IL-6, IL-17 ו־IL-1β קשורים לפיגור מוטורי (Kehdi וחב' ב-Pediatric Res משנת 2025).
שימוש רפואי ותרופות
ציטוקינים אחדים פותחו לתרפויטיקה חלבונית תוך שימוש בטכנולוגיה של DNA ריקומביננטי (De Root ו-Scott ב-Trends Immunol משנת 2007). {כ}}Bone morphogenetic protein (BMP) משמש לטיפול במצבים הקשורים לעצם. אריתרופויאטין (EPO) משמש לטיפול באנמיה. Granulocyte colony-stimulating factor (או G-CSF) משמש לטיפול בחולי סרטן הסובלים מנויטרופניה. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor (או GM-CSF) משמש לטיפול בחולי סרטן עם נויטרופניה והדבקות עם פטריות. Interferon alfa משמש לטיפול בהפאטיטיס C ובטרשת נפוצה. Interferon beta משמש לטיפול בטרשת נפוצה. IL-2 משמש לטיפול בסרטן. IL-11 משמש לטיפול בחולי סרטן עם תרומבוציטופניה. Interferon gamma משמש לטיפול במצבים של מחלה גרנולומטוטית כרונית (Woodman וחב' ב-Blood משנת 1992), וב-osteopetrosis (לKey וחב' ב-N Engl J Med משנת 1995). אוסטיאופטרוזיס היא מחלה תורשתית נדירה של העצם וידועה כהתאבנות העצם. העצם שבירה מאוד והיא מאופיינת בצפיפות גבוהה מאוד של סידן, ובצילומי רנטגן העצם נראית לבנה מאוד.
ההיסטוריה של גילוי ציטוקינים
אינטרפרון אלפא, שהוא אינטרפרון type I, התגלה בשנת 1957 כחלבון המונע רפליקציה של נגיפים. הפעילות של אינטרפרון-גאמא (שהוא החבר היחיד של interferon type II) התגלתה בשנת 1965, והוא היה התווך המזוהה הראשון ממקור של לימפוציטים (Wheelock ב-Science משנת 1965). Macrophage migration inhibitory factor (או MIF) זוהה בשנת 1966 על ידי Bloom ו-Bennett ב-Science משנת 1966, ועל ידי David ב-Proc Natl Acad Sci USA מאותה שנה). בשנת 1969, הציע Dudley Dumonde את המושג "לימפוקין" לתאר חלבונים המופרשים מלימפוציטים, ולאחר מכן חלבונים שמקורם במקרופאגים ובמונוציטים בתרבית וקרויים "מונוקינים" (Dumonde וחב' ב-Nature משנת 1969). ב-1974 היה זה Stanley Cohen שפרסם מאמר המתאר את יצירת MIF בתאי כליה מודבקים על ידי נגיף, מה שמראה שיצירתו אינה מוגבלת לתאי חיסון.
זיהוי
כיוון שציטוקינים נעים בצירקולציה בריכוזים נמוכים מאוד, נדרשות בדיקות מאוד רגישות למדוד אותם. Immunoassays בשיטת multiplex פותחו לזהות ולכמת ציטוקינים בפלזמה ובנוזלי גוף אחרים. לדוגמה, NULISAseq Inflammation Panel 250 הוא מבדק multiplex המיועד למדוד יעדים דלקתיים הכוללים ציטוקינים, כימוקינים וגורמי גדילה כגון IL-1B ,IL-6 ,TNF ,IFN-γ ,CXCL10 ו-CCL2.
הוראות לביצוע הבדיקה
את הדם יש לדגום למבחנת ספירת דם (EDTA) פקק בצבע סגלגל. יש לשמור את המבחנה בקירור. יש לסרכז את המבחנה בקירור למשך 10 דקות במהירות 1,500Xg, ולהעביר את הנוזל העליון (פלזמה) למבחנת פלסטיק לצורך העברה למעבדה. יש להקפיא את הפלזמה תוך שעתיים מנטילת הדם.
יציבות הדגימה הקפואה 21 יום.
שיטת הבדיקה: Bead-Based Multiplex Immunoassay.
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)