כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "חומצה אלפא-הידרוקסיגלוטרית -Alpha-hydroxyglutaric acid"
| שורה 25: | שורה 25: | ||
==ההשפעה הטומוריגנית של 2hydroxyglutarate== | ==ההשפעה הטומוריגנית של 2hydroxyglutarate== | ||
| + | התמרה סרטנית על ידי IDHmt הודגמה על ידי מספר חוקרים. נמצא שמוטציה ב-IDH התרחשה לפני מוטציה ב-TP53 או האובדן של 1p/19q. מוטציה זו מתרחשת בשלב מוקדם של AML, ויכולה להתגלות באוכלוסייה של תאי-גזע קדם-לאוקמיים במספר מטופלים. עובדות אלו מרמזות שהמוטציה -IDH מייצגת אירוע מוקדם בגליומה-גנזה ובלאוקמו-גנזה. למרות שנראה ש-IDHmt כשלעצמו אינו מספיק להשרות טומורי-גנזה in vivo ({{כ}}Chowdhury וחב' ב-Blood משנת 2013), הוא משתף פעולה עם אונקוגנים אחרים או עם מדכאי סרטן להשרות טומוריגנזה (Chen וחב' ב-Genes Dev משנת 2013). | ||
| + | |||
| + | [[קובץ:Hydroxyglutaric acid1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|D-2HG הנובע ממוטציה ב-IDH הו מטבוליט מדכא חיסון.]] | ||
גרסה מ־21:24, 6 בדצמבר 2025
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| חומצה אלפא-הידרוקסיגלוטרית | |
|---|---|
| Alpha-hydroxyglutaric acid | |
| שמות אחרים | α-Hydroxyglutaric acid, 2-הידרוקסיגלוטראט (2-HG), 2-hydroxyglutaric acid |
| |
| מעבדה | כימיה בדם, המטולוגיה בדם. |
| תחום | תרכובת חשובה בתחום הסרטן. |
 | |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
α-Hydroxyglutaric acid היא צורת alpha hydroxy acid של חומצה גלוטרית. הנוסחה הכימית שלה היא C5H8O5, והמשקל המולקולרי שלה הוא 148 דלטון.
בבני אדם, התרכובת נוצרת על ידי hydroxyacid-oxoacid transhydrogenase,ואילו בחיידקים היא נוצרת על ידי האנזים 2hydroxyglutarate synthase. התרכובת יכולה להיות מומרת ל-α-ketoglutaric acid על ידי פעולת 2-hydroxyglutarate dehydrogenase, אשר באדם הם שני אנזימים הקרויים D2HGDH ו-L2HGDH. חסר של שני אנזימים אלה גורם למחלה המכונה 2hydroxyglutaric aciduria.
D-2-hydroxyglutarate
מוטציות באנזים isocitrate dehydrogenase (IDH1 ו-IDH2), המתרחשות לעיתים קרובות בגליומה וב-AML (Capper וחב' ב-Acta Neuropathol משנת 2009, ו-Ward וחב' ב-Cancer Cell משנת 2010), מייצרים D-2-hydroxyglutarate מ-alpha-ketoglutarate (Dang וחב' ב-Nature משנת 2010). D-2-hydroxyglutarate מצטבר לריכוזים מאוד גבוהים המעכבים את התפקוד של אנזימים התלויים ב-alpha-ketoglutarate, הכוללים את histone lysine demethylases (Chowdhury וחב' ב-EMBO Rep משנת 2011). עיכוב זה מביא למצב של היפר-מתילציה של DNA ושל היסטונים, מה שעלול לשפעל אונקוגנים ולמנוע שפעול של גנים מדכאי-סרטן. מחקרים הראו ש-2hydroxyglutarate יכול להיות מומר בחזרה ל-alpha-ketoglutarate באופן אנזימטי או לא-אנזימטי. מאידך גיסא, L-2-hydroxyglutarate נוצר בריכוזים גבוהים ובמצבים של חמצן נמוך, כולל תאים של מערכת החיסון. 2hydroxyglutaric acid היא חומצה 2hydroxydicarboxylic שהיא למעשה חומצה גלוטרית בה hydrogen alpha אחד הקשור לקבוצה קרבוקסילית מומר על ידי קבוצת הידרוקסי. היא חומצה 2hydroxycarboxylic וחומצת שומן dicarboxylic. מבחינת המבנה שלה היא קוניוגט של 2hydroxyglutarate ו-2hydroxyglutarate. חומצה 2hydroxyglutaric דווחה ב-Drosophila melanogaster, ב-Arabidopsis thaliana וב-Saccharomyces cerevisiae. Alpha-hydroxyglutarate מצטבר בדם של מטופלים עם 2-hydroxyglutaric aciduria, שהיא מפגע מטבולי של חומצה אורגנית, הנגרמת על ידי מוטציה של אחד האנזימים האחראיים להתמרה של חומצה 2-hydroxyglutaric לחומצה alpha-ketoglutaric.
D-2-Hydroxyglutarate נוצרת גם דרך פעילות נורמלית של hydroxyacid-oxoacid transhydrogenase במהלך ההיפוך של 4hydroxybutyrate ל-succinate semialdehyde. התרכובת יכולה להפוך לחומצה α-ketoglutaric דרך הפעילות של 2hydroxyglutarate dehydrogenase. באדם ישנם שני אנזימים הידועים כ-D2HGDH ו-L2HGDH. ההצטברות ברקמות של כמויות גדולות של חומצה D-2-hydroxyglutaric, היא הסמל הביוכימי של המפגע התורשתי הנוירומטבולי D-2-hydroxyglutaric aciduria. בנוזלי הגוף מוצאים את שני הסטראו-איזומרים D ו-L של חומצה hydroxyglutaric. הצטברות של חומצה L-2-hydroxyglutaric, גורמת במטופלים פנוטיפ קליני של ניוון נוירולוגי מתקדם עם סימנים חוץ-פירמידליים וכאלה במוחון, לפרכוסים, ולשינויים ספונגיפורמיים בחומר הלבן. מטופלים עם הצטברות של חומצה D-2-hydroxyglutaric בשתן, מפגינים פנוטיפ משתנה הכולל פיגור מנטלי, מאקרוצפלוס עם אטרופיה צרברלית, היפוטוניה, ופרכוסים לא רצוניים. D-2-hydroxyglutarate ממחיש את הנוירו-טוקסיות שלו דרך שפעול של הקולטנים של N-methyl-D-aspartate. D-2-hydroxyglutarate דומה מבנית לחומצת האמינו המעוררת חומצה גלוטמית, ומגרה ניוון-נוירולוגי על ידי מנגנונים הידועים לגבי חומצה גלוטמית, NMDA וטוקסינים מיטוכונדריאליים.
התפקידים של α-Hydroxyglutaric acid
α-Hydroxyglutaric acid דומה מבנית ל-α-ketoglutarate, שהוא תוצר ביניים של מעגל חומצה tricarboxylic: הוא יכול להיווצר על ידי חיזור קבוצת ה-ketone של α-KG לקבוצת הידרוקסיל. המשמעות של התפקיד שמשחק 2HG הוכח בפתו-פיזיולוגיה של 2hydroxyglutaric aciduria, בגידולים עם מוטציה ב-isocitrate dehydrogenase וב-clear cell renal cell carcinoma. ההתייחסות אליו היא כמו אל אונקו-מטבוליט, מה שמושך עניין רב למנגנון המטבולי שלו. חוקרים מאשרים את תפקידו החיוני בהחלטות של תאי חיסון. כיוון שפחמן 2 הוא פחמן כיראלי, יש לו שני אננטיומרים: L-2HG ו-D-2HG. מסתבר, שפרט להתמרה של malate ל-oxaloacetate, האנזים malate dehydrogenase יכול לחזר α-KG ל-L-2HG, למרות שהיעילות הקטליטית נמוכה פי-107–108 מהריאקציה הראשונית שלו. 2Hydroxyglutarate לא משך תשומת לב רבה לאחר גילויו, זאת עד לגילוי של 2hydroxyglutaric aciduria. מדובר במחלה נדירה המאופיינת על ידי 2HG בנוזלי הגוף; התבטאות הקלינית שלה באה לביטוי בתסמינים פסיכיאטריים ונוירולוגיים כגון אפילפסיה, היפוטוניה, מאקרוצפלוס ותסמינים חוץ-פירמידליים, ביחד עם שינויים neuroimaging (Rodrigues משנת 2017, ו-Kranendijk משנת 2012). ההשפעה הנוירו-טוקסית של 2HG יוצרת את הבסיס הפתו-פיזיולוגי של 2hydroxyglutaric aciduria, כיוון שההצטברות של שני האננטיומרים פוגע בפעילות של creatine kinase, הדבר גורם לעקה חמצונית ולקליטה גדולה יותר של חומצה גלוטמית לתוך הסינפטוזומים ולתוך האברונים הסינפטיים (Junqueira וחב' ב-Metab Brain Dis משנת 2003). שני רצפים גנומיים שפורסמו ב-2008 וב-2009 גילו את שיעור המוטציות הגבוה של IDH1 בגליובלסטומה ובלויקמיה מיאלואידית חריפה (AML), בהתאמה (Parsons וחב' ב-Science משנת 2008, ו-Mardis וחב' ב-N Engl J Med משנת 2009). סדרה של חוקרים הדגימה לאחר מכן את המציאות של IDH1/2mt ב-70-80% ממקרי גליומה שלב II/III ובגליובלסטומה שניונית, ובערך ב-20% ממקרי AML (Yan וחב' ב-N Engl J Med משנת 2009, ו-Medeiros וחב' ב-Leukemia משנת 2017). פרט לכך, מוטציית IDH1/2 אותרה גם ב-chondrosarcoma, ב-osteosarcoma, ב-cholangiocarcinoma וכן בסרטן הערמונית (Gagné וחב' ב-Trends Cell Biol משנת 2017). מוטציות אלו מופיעו בעיקר ב-R132 של IDH1 וב-R172 של IDH2. משערים ש-D-2HG מחיש אונקוגנזה על ידי שינוי במתווה המתילציה של DNA ושל היסטון, ובביטוי של פעילות חלבונים המתקנים DNA ובבשלות של קולאגן (Reiter-Brennan וחב' ב-Contemp. Oncol משנת 2018). Hydroxyglutarate מפורסם מהיותו כרוך בטומוריגניות; עם זאת, עובדה זו רק מייצגת את ההשפעה הפתולוגית שלו. ידוע גם ש-L-2HG מצטבר בהיפוקסיה או ב-pH חומצי (Harris ב-Cell Metab משנת 2015), ויש גם חוקרים המאששים את המשמעות של התפקיד שמשחק 2HG בהחלטות של פעילות תאי חיסון. נראה שיש ל-2HG תפקידים פיזיולוגיים מעבר להיותו אונקו-מטבוליט.
ההשפעה הטומוריגנית של 2hydroxyglutarate
התמרה סרטנית על ידי IDHmt הודגמה על ידי מספר חוקרים. נמצא שמוטציה ב-IDH התרחשה לפני מוטציה ב-TP53 או האובדן של 1p/19q. מוטציה זו מתרחשת בשלב מוקדם של AML, ויכולה להתגלות באוכלוסייה של תאי-גזע קדם-לאוקמיים במספר מטופלים. עובדות אלו מרמזות שהמוטציה -IDH מייצגת אירוע מוקדם בגליומה-גנזה ובלאוקמו-גנזה. למרות שנראה ש-IDHmt כשלעצמו אינו מספיק להשרות טומורי-גנזה in vivo (Chowdhury וחב' ב-Blood משנת 2013), הוא משתף פעולה עם אונקוגנים אחרים או עם מדכאי סרטן להשרות טומוריגנזה (Chen וחב' ב-Genes Dev משנת 2013).
