סוכרת משנית למחלות אנדוקריניות - Diabetes secondary to endocrine diseases

סוכרת עלולה להופיע כביטוי ראשוני מייצג להפרעות אנדוקריניות שונות, עוד לפני התפתחות תסמינים ברורים אחרים. היא יכולה להופיע גם במהלך אותן המחלות, כביטוי מאוחר שלהן או כביטוי להחרפתן. לפיכך, יש צורך בעירנות קלינית גבוהה על מנת להגיע לאבחנה נכונה.

סוכרת עלולה להופיע משנית להפרעות אנדוקריניות שונות, שהבולטות ביניהן הן תסמונת קושינג, אקרומגליה, פאוכרומוציטומה, גלוקגונומה, היפראלדוסטרוניזם ראשוני, היפרתירואידיזם ותסמונת השחלה הפוליציסטית. פעילותם של ההורמונים השונים המעורבים במחלות אלו - כגון קורטיזול, גלוקגון והורמון הגדילה - מנוגדת לפעולת האינסולין. בתנאים רגילים, הפרשת הורמונים אלו מגינה מפני היפוגליקמיה, ואילו במצבי תחלואה שונים ישנה הפרשה עודפת העלולה לגרום לעמידות לאינסולין או לסוכרת.

סוכרת משנית לתסמונת קושינג

תסמונת קושינג לסוגיה השונים מתאפיינת בפעילות גלוקוקורטיקואידית מוגברת, בין אם היא נובעת ממחלה היפופיזרית, מחלה אדרנלית, או מתן חיצוני של סטרואידים. הפעלת יתר של הקולטנים הגלוקוקורטיקואידיים גורמת לעמידות לפעולת האינסולין. גם ההשמנה הויסצרלית תורמת לאותה עמידות לאינסולין. הנטייה להיפרגליקמיה מתעצמת באופן משני גם על ידי הגברה בתהליך הגלוקונאוגנזה, המושרה על ידי קורטיזול, וגם כתוצאה מדיכוי ישיר של הפרשת האינסולין.

מרבית החולים בתסמונת קושינג סובלים מעמידות לאינסולין והיפראינסולינמיה. סוכרת מופיעה רק בקרב 15%-10% מהחולים, בעיקר בחולים בעלי סיפור משפחתי ברור של סוכרת מסוג 2. מצב של קטואצידוזיס נדיר מאוד בתסמונת קושינג. לעומת זאת, מחלת קושינג עלולה גם "להסתתר" מאחורי השמנה דיפוזית המלווה בסוכרת, ללא סימנים קליניים "קושינגואידיים״ אופייניים נוספים. מחקר פרוספקטיבי הדגים כי 2% מתוך 200 המשתתפים בעלי עודף משקל וסוכרת מסוג 2 סבלו מתסמונת קושינג, למרות היעדר תסמינים קליניים של התסמונת.

כמו כן, סוכרת עשויה להופיע כביטוי הקליני היחיד בתסמונת Pre-Cushing. במרבית המקרים, המצב יתגלה על ידי הקלינאי תוך כדי בירור של incidentaloma אדרנלית עם ערכי קורטיזול תקינים אך היעדר יכולת דיכוי הקורטיזול באמצעות דקסמתזון. חולים אלו מצויים בסיכון קרדיווסקולרי מוגבר, ורבים מהם סובלים גם מהתסמונת המטבולית. דווח כי 30% מהם סובלים מעמידות לאינסולין, ואילו 37% מהם לוקים בסוכרת ממש.

הטיפול בסוכרת המלווה בתסמונת קושינג דומה לטיפול בסוכרת מסוג 2. השליטה בהפרשה העודפת של קורטיזול, אם באמצעות טיפול כירורגי ואם בטיפול תרופתי, משפרת את איזון הסוכרת. התסמינים הכרוכים במחלת קושינג חולפים לאחר טיפול בהדרגה, לאורך מספר חודשים עד שנה בממוצע. אי-הסבילות לסוכר משתפרת בדרך כלל, אך עלולה שלא להיעלם לחלוטין למרות הטיפול המוצלח.

סוכרת משנית לאקרומגליה

אקרומגליה נובעת מהפרשה מוגברת של הורמון גדילה. רמות הורמון הגדילה וחלבון ה-IGF-1 בנסיוב החולים מוגברות. כ-50% מהחולים סובלים מעמידות לאינסולין, ואילו 10-25% מהם מפתחים סוכרת - המגבירה את שיעורי התחלואה והתמותה. 5-10% מהחולים המפתחים סוכרת סובלים מסוכרת קשה המצריכה טיפול באינסולין. רמות האינסולין בחולים אלו לרוב נמוכות יותר, או שהם סובלים מתגובה ירודה לאינסולין.

חשיפה כרונית לרמות מוגברות של הורמון גדילה גורמת הן לתנגודת פריפרית לאינסולין והן לתפוקת גלוקוז מוגברת בכבד, הנובעת בחלקה מפירוק מוגבר של גליקוגן. כמו כן, הניצול הפריפרי של הגלוקוז יורד בהשפעת הורמון המשבש את פעולת האינסולין במנגנון מעבר לקולטן (post-receptoral). פרט לכך, קיימות עדויות לכך שהפרשה ממושכת של הורמון גדילה גורמת להפרעה בתפקוד תאי הבטא. לחלבון ה-1-IGF, שיצירתו מושרית על ידי הורמון הגדילה, ישנן השפעות "מחקות אינסולין" כאשר הוא ניתן למתנדבים בריאים, אך תרומתו למאזן הסוכר בחולים עם אקרומגליה איננה ברורה.

הסוכרת המלווה את מחלת האקרומגליה עלולה לחקות סוכרת מסוג 2, והטיפול בה דומה לטיפול בסוכרת מסוג זה. במקרים הקשים עלולה להתפתח סוכרת הדומה יותר לסוכרת מסוג 1, המתבטאת במשברים קשים - עד כדי קטואצידוזיס קליני. במקרים אלו נחוץ טיפול אינטנסיבי באינסולין.

הטיפול באקרומגליה עצמה משפר בדרך כלל את ערכי הסוכר המוגברים, בין אם מדובר בטיפול כירורגי, קרינתי או תרופתי. טיפול כירורגי, הכולל כריתה מלאה של התהליך ההיפופיזרי ונרמול ערכי הורמון הגדילה, מביא להחלמה של הסוכרת בכ-70% מהחולים, ואילו 30% נותרים עם עמידות לאינסולין. ישנו קשר חיובי בין טיפול בקרינה (הגורם לירידה בערכי הורמון הגדילה) לשיפור המאזן המטבולי. טיפול תרופתי, הכולל אנלוגים של סומטוסטטין, גורם לשיפור של רמות הורמון הגדילה ו-IGF-1, אך אינו משפר את הסוכרת באופן אחיד כיוון שאותם אנלוגים מפעילים את הקולטנים לסומטוסטטין בתאי הבטא של הלבלב במקביל – מה שגורם לדיכוי הפרשת האינסולין. לאור זאת, חלק מהחולים המטופלים תרופתית עלולים לסבול מהחרפה של ההיפרגליקמיה.

מחקר פרוספקטיבי שבחן את השפעתם של אנלוגים של סומטוסטטין על משק הסוכר בחולים עם אקרומגליה, מצא כי 20% מהחולים פיתחו עמידות לאינסולין ו-29% פיתחו סוכרת בזמן הטיפול. עם זאת, על סמך הניסיון הקליני הרב שהצטבר בשימוש בתכשירים אלו באקרומגליה, ניתן לומר כי תופעת לוואי זו של הטיפול אינה מאוד שכיחה. אנלוגים של סומטוסטטין מדכאים גם את הפרשת הגלוקגון, ועלולים לגרום להיפוגליקמיה ממושכת בחולים עם אקרומגליה המטופלים באינסולין.

טיפול נוסף באקרומגליה הוא בנוגדי הקולטן להורמון הגדילה - תרופה הנקראת פגביסומנט [Pegvisomant, (Somavert)]. התרופה אינו גורמת להפרעה במטבוליזם הגלוקוז בשימוש למשך שנה, ולמעשה אף משפרת את העמידות לאינסולין.

סוכרת משנית לגלוקגונומה וסומטוסטטינומה

גלוקגונומה היא גידול לבלבי שמקורו בתאים המפרישים גלוקגון. להורמון זה השפעות מנוגדות לאלה של האינסולין: הוא מגביר את הגלוקונאוגנזה, מונע פירוק של גלוקוז ובניית גליקוגן, ומגביר את פירוק הגליקוגן. כל אלה תורמים, במקובץ, להפרעה במשק הסוכר במחלה זו.

הסימנים הקליניים של המחלה כוללים תפרחת עורית נקרוליטית נודדת, גלוסיטיס, שלשולים, ירידה במשקל, נטייה לפקקת ורידית וסוכרת. יש צורך בעירנות גבוהה של הרופא המטפל על מנת לאבחן את המחלה בשלב מוקדם, טרם הופעת גרורות. סוכרת מופיעה ב-75-90% מהחולים, וחומרתה לרוב מתונה יחסית, עם ערכי המוגלובין A1C בין 8-9%.

השליטה בסוכרת לרוב מושגת בקלות על ידי דיאטה, תכשירים פומיים או אינסולין. מצב של קטואצידוזיס מתרחש רק לעתים נדירות, היות ותאי הבטא שמורים ואינם נפגעים, והפרשת האינסולין תקינה.

מכיוון שההסתמנות הקלינית אינה ספציפית, גילוי המחלה נעשה לרוב בשלב מאוחר, לאחר התקדמות התהליך הגידולי. עם זאת, כיוון שהתהליך צומח לאט, גם כריתה חלקית מאריכה את ההישרדות. תסמיני המחלה, כולל הסוכרת, עשויים להשתפר גם כתוצאה משימוש באנלוגים של סומטוסטטין.

גידול נוסף שמקורו בתאי הלבלב, סומטוסטטינומה, גורם לתסמונת הכוללת סוכרת, אבני כיס מרה, ושלשולים המלווים בסטאטוריאה. הסוכרת נגרמת בשל דיכוי הפרשת אינסולין, הנובע משפעול קולטנים לסומטוסטטין בתאי הבטא. ברוב המקרים התסמינים הקליניים המתוארים אינם מופיעים, והמחלה מגיעה לביטוי קליני רק בעת הופעת אפקט המסה של התהליך הגידולי.

ביבליוגרפיה

1. Catargi B, Rigalleau V, Poussin A, et al. Occult Cushing's syndrome in type-2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2003;88;5808-5813.

2. Tauchmanov L, Rossi R, Biondi B, et al. Patients with subclinical Cushing's syndrome due to adrenal adenoma have increased cardiovascular risk. J Clin Endocrinol Metab, 2002;87:4872-4878.

3. Colao A, Merola B, Ferone D, et al. Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab, 1997;82:2777-2781.

4. Adamson U. On the diabetogenic effect of growth hormone in man: effects of growth hormone on glucagon and insulin secretion. Eur J Clin Invest, 1981;11(2 Suppl. 1):115-119.

5. Rizza RA, Mandarino LJ, Gerich JE. Effects of growth hormone on insulin action in man. Mechanisms of insulin resistance, impaired suppression of glucose production, and impaired stimulation of glucose utilization. Diabetes, 1982;31:663-669.

6. Gama R, Teale JD, Wright J, et al. Hyperproinsulinaemia in acromegaly: Evidence for abnormal pancreatic beta-cell function? Ann Clin Biochem, 1997;34:627-631.

7. Roelfsema F, Frolich M. Glucose tolerance and plasma immunoreactive insulin levels in acromegalics before and after selective transsphenoidal surgery. Clin Endocrinol (Oxf), 1985;22:531-537.

8. Barrande G, Pittino-Lungo M, Coste J, et al. Hormonal and metabolic effects of radiotherapy in acromegaly: Long-term results in 128 patients followed in a single center. J Clin Endocrinol Metab, 2002;85:3779-3785.

9. Tamburrano G, Durante C, Baldelli R. Therapy of diabetes and dyslipidemia in acromegaly. Pituitary, 2002;5:27-31.

10. Ezzat S, Snyder PJ, Young WF, et al. Octreotide treatment of acromegaly: A randomized multicenter study. Ann Int Med, 1992;117:711-718.

11. Colao A, Pivonello R, Auriemma RS, et al. Efficacy of 12-month treatment with the GH receptor antagonist pegvisomant in patients with acromegaly resistant to long-term, high-dose somatostatin analog treatment: effect on IGF-I levels, tumor mass, hypertension and glucose tolerance. Eur J Endocrinol, 2006;154:467-477.

12. Wermers RA, Fatourechi V, Wynne AG, et al. The glucagonoma syndrome. Clinical and pathologic features in 21 patients. Medicine, 1996;75:53-63.

13. Stacpoole PW. The glucagonoma syndrome: Clinical features, diagnosis, and treatment. Endocr Rev,1981;2:347-361.

14. Jensen RT, Norton JA. Endocrine neoplasem of the pancreas, In: Textbook of Gastroentrology, Yamada T (Ed), JB Lippncott Co, Philadelphia 1995,2131.

15. Cryer PE. Catecholamines, pheochromocytoma and diabetes. Diabetes Reviews, 1993;1:309.

16. Wiesner TD, Bl her M, Windgassen M, et al. Improvement of insulin sensitivity after adrenalectomy in patients with pheochromocytoma .J Clin Endocrinol Metab, 2003;88:3632-3626.

17. Corry DB, Tuck ML. The effect of aldosterone on glucose metabolism. Curr Hypertens Rep, 2003;5:106-109.

18. trauch BJ, Widimsky J, indelka G, et al. Does the treatment of primary hyperaldosteronism influence glucose tolerance? Physiol Res, 2003;52:503-506.

19. Reasner CA. Autoimmune thyroid disease and type 1 diabetes. Diabetes Reviews, 1993;1:343.

20. Weekes TE. Influence of experimental hyperthyroidism on insulin action in growing sheep. Metabolism, 1992;41:246-252.

21. Sol E, Morillas C, Garz n S, et al. Association between diabetic ketoacidosis and thyrotoxicosis. Acta Diabetol, 2002;39:235-237.

22. Venkatesan AM, Dunaif A, Corbould A. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome: progress and paradoxes. Recent Prog Horm Res, 2001;56:295-308.

23. Ehrmann DA, Sturis J, Byrne MM, et al. Insulin secretory defects in polycystic ovary syndrome. Relationship to insulin sensitivity and family history of non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest, 1995;96:520-527.

24. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, et al. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care, 1999;22:141-146.

25. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, et al. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab, 1999;84:165-169.

26. Palmert MR, Gordon CM, Kartashov AI, et al. Screening for abnormal glucose tolerance in adolescents with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2002;87:1017-1023.

27. Ovalle F, Azziz R. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome, and type 2 diabetes mellitus. Fertil Steril, 2002;77:1095-1005.

28. Pasquali R, Gambineri A, Biscotti D, et al. Effect of long-term treatment with metformin added to hypocaloric diet on body composition, fat distribution, and androgen and insulin levels in abdominally obese women with and without the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2000;85:2767-2774.

29. Sepilian V, Nagamani M. Effects of rosiglitazone in obese women with polycystic ovary syndrome and severe insulin resistance. J Clin Endocrinol and Metab, 2005;90:60-65.

30. Susmeeta T, Sharma MBBS. Prevention of diabetes and cardiovascular disease in women with PCOS: Treatment with insulin sensitizers. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2006;20:245-260.

31. Dunaif A, Green G, Futterweit W, et al. Suppression of hyperandrogenism does not improve peripheral or hepatic insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol Metab, 1990;70:699-704.

32. Diamanti-Kandarakis E, Baillargeon JP, Iuorno MJ, et al. A modern medical quandary: polycystic ovary syndrome, insulin resistance, and oral contraceptive pills. J Clin Endocrinol Metab, 2003;88:1927-1932.

33. Pasquali R, Gambineri A, Anconetani B, et al. The natural history of the metabolic syndrome in young women with the polycystic ovary syndrome and the effect of long-term oestrogen-progestagen treatment. Clin Endocrinol (Oxf), 1997;50:517-527.

34. Schwarz PE, Towers GW, Fischer S, et al. Hypoadiponectinemia is associated with progression toward type 2 diabetes and genetic variation in the ADIPOQ gene promoter. Diabetes Care, 2006;29:1645-1650.

35. Yildiz BO, Haznedaroglu IC. Rethinking leptin and insulin action: therapeutic opportunities for diabetes. Int J Biochem Cell Biol, 2006;38:820-830.