האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "אצטילכולין אסטראזה - Acetylcholine esterase"

מתוך ויקירפואה

מ (קישור לוויקיתרופות)
שורה 32: שורה 32:
  
 
הגן הבודד ל-AChE מתבטא באדם בשני תוצרים כתוצאה מתהליך של mRNA splicing חלופי ויוצר באדם 2 צורות אנזים: צורת ה- T או tail, וצורת ה-H או hydrophobic:
 
הגן הבודד ל-AChE מתבטא באדם בשני תוצרים כתוצאה מתהליך של mRNA splicing חלופי ויוצר באדם 2 צורות אנזים: צורת ה- T או tail, וצורת ה-H או hydrophobic:
# (AChE(T – צורת האנזים העיקרית הנמצאת במוח, בשריר וברקמות נוספות היוצרת אוליגומרים קשורים בקשרים די-סולפידיים עם מבנים קולאגניים או עם מבנים מכילי-ליפידים. במערכת העצבים המרכזית אנזים זה כרוך במבנים הידועים כ-PRiMA או Proline Rich Membrane Anchor, לייצוב האנזים בסינפסות.
+
# (AChE(T – צורת האנזים העיקרית הנמצאת במוח, בשריר וברקמות נוספות היוצרת אוליגומרים קשורים בקשרים די-סולפידיים עם מבנים קולאגניים או עם מבנים מכילי-ליפידים. במערכת העצבים המרכזית אנזים זה כרוך במבנים הידועים כ-PRiMA או [[t:Proline|Proline]] Rich Membrane Anchor, לייצוב האנזים בסינפסות.
 
# (AChE(H – צורת האנזים הבאה לביטוי בעיקר ברקמות אריתרואידיות. צורת אנזים זו שונה מצורת (AChE(T בקצה ה-C טרמינאלי, ובכך שהיא מכילה פפטיד הידרופובי הניתן לביקוע עם נקודת עיגון PI של phosphoinositide.
 
# (AChE(H – צורת האנזים הבאה לביטוי בעיקר ברקמות אריתרואידיות. צורת אנזים זו שונה מצורת (AChE(T בקצה ה-C טרמינאלי, ובכך שהיא מכילה פפטיד הידרופובי הניתן לביקוע עם נקודת עיגון PI של phosphoinositide.
  
שורה 95: שורה 95:
 
במחלת אלצהיימר נגרם מחסור באצטיל כולין והוא גובר עם התקדמות המחלה והחמרת ליקויי הזיכרון. מחסור זה נוצר בין השאר מתמותה גבוהה של נוירונים בהיפוקמפוס המייצרים אצטילכולין. הדרך המקובלת לטיפול במחלה זו היא במתן תרופות המחזקות את המערכת הכולינרגית על ידי עיכוב פירוק האצטיל כולין שבמוח, תרופות המעכבות אצטיל כולין אסטרז. כתוצאה מכך, עולה רמת האצטיל כולין במוח, באופן המשפר לעתים את מצב הידרדרות המחלה.
 
במחלת אלצהיימר נגרם מחסור באצטיל כולין והוא גובר עם התקדמות המחלה והחמרת ליקויי הזיכרון. מחסור זה נוצר בין השאר מתמותה גבוהה של נוירונים בהיפוקמפוס המייצרים אצטילכולין. הדרך המקובלת לטיפול במחלה זו היא במתן תרופות המחזקות את המערכת הכולינרגית על ידי עיכוב פירוק האצטיל כולין שבמוח, תרופות המעכבות אצטיל כולין אסטרז. כתוצאה מכך, עולה רמת האצטיל כולין במוח, באופן המשפר לעתים את מצב הידרדרות המחלה.
  
התרופות השייכות לקבוצה זאת הן: tacrine או Cognex ,E2020 שהוא נגזר כלוריד של donepezil (שם מותג Aricept), וכן rivastigmine (שם מותג Exelon), ובמקרים של מחלת אלצהיימר מתונה שימוש ב-galantamine (שם מותג Reminyl ו-Nivalin). תכשירים אחרים הם neostigmine (שם מותג Prostigmin) ו-pyridostigmine שהם מעכבי AChE שיכולים לשפר תפקוד שרירים על ידי האטת פעילות האנזים ב-motor end plate באופן שמאפשר לאצטילכולין לשהות בסינפסה זמן ממושך יותר ולפעול על הקולטן שלו. שני התכשירים האחרונים מקובלים גם לטיפול במיאסתניה גרביס, בה חלק מהקולטנים מנוטרלים על ידי נוגדנים עצמיים הנקשרים לקולטנים של אצטילכולין.  
+
התרופות השייכות לקבוצה זאת הן: tacrine או Cognex ,E2020 שהוא נגזר כלוריד של donepezil (שם מותג Aricept), וכן rivastigmine (שם מותג Exelon), ובמקרים של מחלת אלצהיימר מתונה שימוש ב-galantamine (שם מותג [[t:רמיניל - Reminyl|Reminyl]] ו-Nivalin). תכשירים אחרים הם neostigmine (שם מותג Prostigmin) ו-pyridostigmine שהם מעכבי AChE שיכולים לשפר תפקוד שרירים על ידי האטת פעילות האנזים ב-motor end plate באופן שמאפשר לאצטילכולין לשהות בסינפסה זמן ממושך יותר ולפעול על הקולטן שלו. שני התכשירים האחרונים מקובלים גם לטיפול במיאסתניה גרביס, בה חלק מהקולטנים מנוטרלים על ידי נוגדנים עצמיים הנקשרים לקולטנים של אצטילכולין.  
  
 
===מיקומו של האנזים AChE===
 
===מיקומו של האנזים AChE===

גרסה מ־10:22, 5 באפריל 2014

     מדריך בדיקות מעבדה      
אצטילכולינאסטרזה
Acetylcholine esterase
 שמות אחרים  AChE, true cholinesterase, erythrocyte cholinesterase, cholinesterase I
מעבדה כימיה בדם וכימיה במי שפיר
תחום הערכה של חשיפה או הרעלה על ידי חומרי הדברה ממשפחת הזרחנים האורגנים, או הרעלה עם גזי עצבים. הערכה של מומים של הצינור העצבי (NTDs) בעוברים.
Covers bdikot.jpg
 
טווח ערכים תקין 6.9±3.83 יחידות לגרם המוגלובין; 111±1,070 יחידות ל-1012 תאי דם אדומים; 12.5±1.30 יחידות למ"ל כדוריות דם אדומות. ביילודים הערכים נמוכים יותר.
בבדיקת מי-שפיר, תוצאה תקינה נחשבת תוצאה שלילית בשיטת אלקטרופורזה בג'ל אקריל-אמיד; תוצאה שלילית בבדיקה בשיטת AE-2 של immunoassay; תוצאה של 5.17±2.63 מילי יחידות למיליליטר נוזל מי שפיר (הפרש במבחן העיכוב בין דגימה ללא עיכוב לבין דגימה מעוכבת).
יוצר הערך פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

מדידת רמת האנזים מתבצעת בשני תרחישים עיקריים: א. לגלות ולאבחן חשיפה למדבירי חרקים ממשפחת הזרחנים-אורגניים, או אף הרעלה על ידי חומרים אלה. בדרך כלל מתבצעת מדידת AChE באריתרוציטים במקביל למדידת פסאודוכולינאסטראזה בנסיוב. עובדים בתחומי החקלאות והדברת מזיקים, אמורים לבצע בדיקה זו במסגרת סקר רפואה תעסוקתית מדי פרקי זמן קצובים, אך לבטח במקרים של תסמינים המחשידים להרעלה כגון כאבי ראש, טשטוש, בחילות, דמעת, הזעת-יתר והזרת רוק. כאשר תהליך ההרעלה מתמשך ואף מחמיר עלולות להופיע הקאות, שלשולים, ראייה מטושטשת או אף שדה ראייה שחור בגין אישונים מכווצים, חולשת שרירים קשה, איבוד קואורדינציה, התכווצויות, קשיי נשימה, פרכוסים עד כדי תרדמת.

מדידת AChE במי השפיר מתבצעת לאבחן עובר על פגמים של התעלה העצבית כולל anencephaly, ספינה ביפידה, מומי לב, ומומים של הדופן האבדומינאלית כגון omphalocele ו-gastroschisis.

בסיס פיזיולוגי

אצטילכולין הוא נוירוטרנסמיטור של המערכת המוטורית ומערכת העצבים הפאראסימפתטית בגוף האדם, המשתחרר בכל סינפסה של תא עצב המסתיים ברקמת שריר שלד. אצטילכולין מתכוונן ל- end plates על פני תאי השריר, בהם ממוקמים קולטניו, כאשר קישור אצטיל כולין לקולטניו מביא בסופו של תהליך להתכווצות תא השריר. כנראה שאצטילכולין נוצר ומופרש מגופי Nissl בתאי העצב. אצטילכולין הוא מוליך עצבי הקשור לזיכרון ולמידה: במוחן של חולדות בסביבה מרובת גירויים נמצאו ריכוזים גבוהים שלו. על האזורים שבהם עובר האצטילכולין נמנה ההיפוקמפוס, מעבד הזיכרונות, וכנראה בשל כך אין חולי אלצהיימר, שההיפוקמפוס שלהם נפגע, מסוגלים לאחסן זיכרונות לטווח ארוך.

האנזים AChE הוא גליקופרוטאין המופיע בצורת 6 איזואנזימים מבחינת מבנהו: מונומר גלובולארי (G1), דימר (G2), טטרהמר (G4), טטרהמר בעל "זנב" (A4), טטרמר בעל "זנב" כפול (A8) ו-טטרהמר בעל "זנב" משולש (A12). צורות המונמר והדימר בעל קשרים די-סולפידים, יכולים להופיע בצורה מסיסה, או כשהם קשורים לממברנה על ידי גליקו-פוספוליפיד. צורות הטטרמר של האנזים יכולות להיות מסיסות, או קשורות לממברנה בעזרת ליפיד או קשורות לקולאגן. צורות האנזים המונומריות בדרך כלל חודרות לתוך הסינפסות של מערכת העצבים המרכזית, בעוד שב-neuromuscular junction, שלוש תת-יחידות קטליטיות של הטטרמרים קשורים לזנב קולאגן, מה שמעגן אותם ל-basal lamina במרווח הסינפטי.

אצטיל כולין הוא הנוירוטרנסמיטור הראשון שהתגלה ב-1921 ע"י הגרמני Loewi. הוא מורכב ממולקולה המיוצרת מכולין ואצטיל-קואנזים A. אצטילכולין יוצא דופן משאר הנוירו-טרנסמיטורים בכך שאינו קשור לחומצה אמינית. כולין מגיע לגוף מהתזונה, ואצטיל-קואנזים A מצוי בכל תאי הגוף, כחלק ממעגל ייצור האנרגיה. החיבור ביניהם נעשה באמצעות האנזים choline-o-acetyltransferase. תאי עצב המייצרים ומשחררים אצטילכולין נקראים תאי עצב כולינרגיים, והאנזים פעיל בסינפסה הכולינרגית ובסינפסה הנוירו-מוסקולארית.

אצטילכולין מנוטרל על ידי acetylcholinesterase המצוי בקצות העצבים. האנזים מפרק אותו לכולין ואצטאט. הכולין נספג (reuptake) על ידי תאי העצב, ומשמש לייצור אצטילכולין. עיכוב של האנזים אצטילכולין אסטראז גורם לעליה בריכוז של אצטילכולין. אצטילכולין נקשר לשתי קבוצות עיקריות של קולטנים. זיהו אותם על ידי קישור לשני חומרים ספציפיים: ניקוטין ומוסקרין. הם נקראים לכן קולטנים ניקוטיניים ומוסקריניים. כל אחד מהם נקשר לפי מנגנון מיוחד.

מבנה האנזים ופעילותו הקטליטית

הגן הבודד ל-AChE מתבטא באדם בשני תוצרים כתוצאה מתהליך של mRNA splicing חלופי ויוצר באדם 2 צורות אנזים: צורת ה- T או tail, וצורת ה-H או hydrophobic:

  1. (AChE(T – צורת האנזים העיקרית הנמצאת במוח, בשריר וברקמות נוספות היוצרת אוליגומרים קשורים בקשרים די-סולפידיים עם מבנים קולאגניים או עם מבנים מכילי-ליפידים. במערכת העצבים המרכזית אנזים זה כרוך במבנים הידועים כ-PRiMA או Proline Rich Membrane Anchor, לייצוב האנזים בסינפסות.
  2. (AChE(H – צורת האנזים הבאה לביטוי בעיקר ברקמות אריתרואידיות. צורת אנזים זו שונה מצורת (AChE(T בקצה ה-C טרמינאלי, ובכך שהיא מכילה פפטיד הידרופובי הניתן לביקוע עם נקודת עיגון PI של phosphoinositide.

המבנה התלת ממדי של AChE פוענח לראשונה על ידי יואל זוסמן וקבוצתו במכון ויצמן בשנת 1991, תוך שימוש באנזים שהופק מהדג החשמלי השטוח Torpedo californica. המבנה של האזור הקטליטי של האנזים ממקור אדם, עכבר והדג האמור בהחלט דומה. AChE הוא serine protease השייך למשפחת ה-carboxylestrase type B, ותפקידו הביולוגי העיקרי הוא לפרק את הנוירוטרנסמיטור אצטיל כולין. יש לאנזים מבנה אליפסואידי שממדיו 45X60X60אנגסרום, והוא מורכב מ-12 גדילי β sheets מעורבים, המוקפים על ידי 14 גדילי α helix. האנזים מונומרי במבנהו ומשקלו המולקולארי כ-60,000 דלטון.

לאנזים AChE יש קיבולת קטליטית גדולה במיוחד, כאשר כל מולקולת אנזים יכולה לפרק בין 5,000-25,000 מולקולות אצטילכולין בשנייה אחת. האתר הפעיל של האנזים מכיל 2 תת-יחידות, האניונית והאסטרית. תת היחידה האניונית, קולטת את האמין הרביעוני החיובי של אצטילכולין אך גם את המצע והמעכבים האחרים הטעונים חיובית. המצעים הקטיוניים אינם נקשרים על ידי חומצות אמינו טעונות שלילית בתת היחידה האניונית, אלא על ידי תגובה עם 14 שיירים ארומטיים לאורך תעלה (gorge) שאורכה בערך 20 אנגסטרום, המוליכה לאתר הפעיל של האנזים. כל 14 חומצות האמינו הארומטיות שמורות היטב באנזים זה בעולם החי. תת היחידה האניונית מוגדרת על ידי שלוש חומצות האמינו הארומטיות Trp 84, Phe 330 ו-Phe 331, שתפקידן לכוונן את החלק הטעון של המצע אצטילכולין החודר לאתר הפעיל. ביניהן, Trp 84 בעל תפקיד קריטי, ואמנם כאשר ממירים אותו בשייר אלנין, פוחתת פעילות האנזים פי-3,000. האתר הפעיל של AChE ממוקם במרחק 4 אנגסטרום מתחתית מולקולת האנזים. תת היחידה האסטרית, בה עובר אצטילכולין הידרוליזה לכולין ולאצטאט, מכילה את שלושת חומצות האמינו הקריטיות לפעילות האנזים: Ser 200, His 440 ו-Glu 327. שלישייה זו דומה לזו שמופיע באתר הפעיל של סרין פרוטאזות אחרות, פרט לכך שכאן מופיע היסטידין כחבר שלישי לעומת חומצה אספרטית בדרך כלל.

כאשר אצטיל כולין נקשר על ידי AChE, ההידרוליזה שלו מתרחשת בתת היחידה האסטרית של האנזים. כאן נשבר הקשר האסטרי של אצטילכולין, ומשתחררים כולין ואצטאט. הכולין יכול להילכד באופן זמני בקפלי ה-endplate של השריר, או שהוא נלקח באופן מיידי לכיוון הממברנה הקדם-סינפטית. לעומת זאת, אצטאט נקשר קו-ולנטית לשיירים של serine בתוך תת היחידה האסטרית של האנזים, ליצירה של צורת ביניים acetylated של האנזים. בשלב זה מולקולת מים מגיבה עם תוצר ביניים זה, תוך שהיא משחררת את שייר האצטאט, שעובר דיפוזיה לנוזלי התווך. כך נותרת הצורה הפעילה של האנזים, המוכנה להגיב כעת עם מולקולה חדשה של אצטילכולין.

אצטילכולין1.jpg אצטילכולין2.jpg
מנגנון הפעולה של אצטילכולין אסטרזה

כתוצאה מהגיוון הרב במבנה האנזים, מספר צורות של AChE הן הידרופוביות, בעוד שאחרות הידרופיליות. הצורות ההידרופוביות פועלות בעיקר במרווח הסינפטי או בצומת הנוירו-מוסקולרית להפסקת פעילות אצטילכולין. צורות האנזים ההידרופיליות פועלות בעיקר בתוך תאים כדי להפחית רמה תוך תאית של אצטילכולין.

קישוריות בין תאי עצב

גירוי עצבי עובר בין תאי עצב באמצעות מרכיבים כימיים הנקראים נוירוטרנסמיטורים. ההעברה מתרחשת בסינפסה, בזרימה חד כיוונית, מהטרמינל של האקסון הקדם-סינפטי אל הטרמינל הבתר-סינפטי. האקסון יכול להתקשר לכל מקום לאורך התא איתו הוא מתחבר, לדנדריטים, לגוף התא או לאקסון. כשהגירוי העצבי מגיע לקצה של אקסון קדם-סינפטי, משתחררים ממנו נוירוטרנסמיטורים המתפזרים במרווח שבין שני תאי עצב. הנוירוטרנסמיטור עובר עם האקסון אל התא הבתר-סינפטי שם הוא גורם לשינוי בפוטנציאל החשמלי, שמעורר את ההעברה החשמלית של הגירוי בתוך התא.

הנוירוטרנסמיטורים מצויים בתוך שלפוחיות (vesicles) בתא הקדם-סינפטי. הוסיקולות נודדות לכוון הממברנה שבקצה התא הקדם-סינפטי, מתמזגות עם הממברנה, שנפתחת באזור המיזוג, והנוירוטרנסמיטורים נשפכים אל הסינפסה. עם סיום הפעולה מתקיים מחזור של הוסיקולות. יוני סידן מתווכים בין הריאקציה החשמלית והכימית, כאשר ריכוזם מחוץ לתאים גבוה יותר, ותעלות הסידן נפתחות, בהגיע פוטנציאל הפעולה לאזור הקדם-סינפטי. אז יחדרו יוני סידן אל תוך הטרמינל, וישפיעו על חלבונים, על תנועת הוסיקולות ועל הנוירוטרנסמיטורים.

הנוירוטרנסמיטורים שהשתחררו מתא העצב נקשרים לקולטנים על פני השטח של התא הבתר-סינפטי. לכל הקולטנים יש תת-טיפוסים רבים הספציפיים לכל נוירוטרנסמיטור. קולטנים מצויים גם בתא העצב הקדם-סינפטי, ופעולתם בעיקר בעיכוב שחרור של נוירוטרנסמיטורים נוספים. התקשרות הנוירוטרנסמיטור לקולטן קצרה ונמשכת מספר אלפיות שנייה, ולאחריה הינתקות מיידית באופן שהקולטן פנוי לקליטת מולקולות חדשות. הסילוק המהיר של הנוירוטרנסמיטור נעשה בעיקר על ידי ספיגה מחדש- reuptake, כאשר הוא נשאב לתוך הטרמינל הקדם-סינפטי.

השפעה של אצטילכולין: אצטילכולין הוא הנוירוטרנסמיטור העיקרי בהיקף הגוף, והוא משפיע על התקשורת שבין מערכת העצבים והשרירים. הוא שולט בכיוון התנועה של כל אחד מהשרירים. כל תנועה מחייבת שחרור של אצטילכולין, שהוא המתווך העיקרי להעברת אינפורמציה אל השרירים. אצטילכולין מצוי במוח בכמה צברים של תאים. הוא אינו מפוזר בכל תאי המוח. הוא משפיע על הזיכרון, כושר הלימוד, ויסות הטמפרטורה, השינה, התיאבון, והנטייה לתוקפנות.

האנזים מבצע פרוק מהיר של הנוירוטרנסמיטור אצטיל כולין, ועל ידי כך מסיים את העברה העצבית בסינפסה. AChE הוא אנזים המופרש מהשרירים אל הנוזל החוץ תאי ומפרק באמצעות הידרוליזה את האצטיל כולין לאצטאט וכולין, ובכך מונע הצטברות יתר לא רצויה של אצטיל כולין שעלולה לגרום לפתיחת יתר של תעלות ניקוטיניות.

מעכבים של AChE

כדי שתא עצב כולינרגי יוכל לקלוט גירוי עצבי נוסף, חייבת מולקולת אצטילכולין להשתחרר מתאחיזתה בקולטן של נוירוטנסמיטור זה. תרחיש זה מתאפשר כאשר הריכוז של אצטילכולין במרווח (cleft) הסינפטי חייב להיות מאוד נמוך. עיכוב האנזים עלול לגרום להצטברות של אצטילכולין במרווח הסינפטי מה שישבש את תהליך האיתות העצבי (neural transmission).

מעכבים בלתי הפיכים של AChE עלולים לגרום לשיתוק שרירים, פרכוסים, כיווץ סמפונות הריאה, ומוות בתשניק. זרחנים אורגניים (organophosphates) שהם אסטרים של חומצה זרחתית, הם קבוצה של מעכבי AChE הפיכים ובלתי הפיכים. ביקוע של זרחן אורגני על ידי האנזים AChE, מותיר שייר phosphoryl בתת היחידה האסטרית של האנזים, אשר ההידרוליזה שלה איטית (סדר גודל של ימים אחדים), והיא נותרת קשורה קו-ולנטית לאנזים.

מעעכי AChE בלתי הפיכים משמשים בתרסיסי הדברה לחרקים (כגון malathion, פרתיון), ובגזי עצבים ללוחמה כימית (כגון Sarin, tabun, VX ו-Soman). גזי עצבים משבשים את העברת המסרים מתאי העצב לתאי השריר. כתוצאה מכך אצטילכולין יצטבר ובעיקר יגרום לפעילות יתרה של הרצפטורים המוסקריניים במערכת הנשימה (סכנה ממשית שעלולה לגרום לשיתוק מערכת הנשימה ולמוות). פעילות בלתי נשלטת של אצטיל כולין, מתבטאת בהתכווצות מתמדת של כלל השרירים בגוף.

חומר נוסף fasciculin II המעכב את פעולתו של AChE נמצא בארס של הנחש Green Mamba האפריקאי. ארס זה קטלני בכך שהוא חוסם באופן הפיך את האתר הפעיל של האנזים.

טיפול בהרעלת זרחן אורגאני

אטרופין אינו אנטידוט להרעלת זרחן אורגני, אך הוא חוסם את קולטני אצטילכולין המוסקרניים, לכן תכשיר זה יעיל לטיפול במקרים של הרעלת זרחן אורגני והרעלת גזי עצבים, כגון Tabun סארין, Soman ו- VX. מזרקים אוטומטיים של אטרופין ושל Obidoxime מאפשרים החדרה מהירה של אטרופין אל מחזור הדם, תוך הזרקתו אל שריר הירך. אטרופין ניתן כחלק מטיפול בתסמינים הנגרמים בהרעלת זרחן אורגאני, כהפרשת ריר, דמעת, הזעת יתר, הקאה ואי שליטה בסוגרים. הזרקת אטרופין לנפגע גז עצבים גורמת לכך שחלק מהקולטנים על השריר ייתפסו ע"י האטרופין במקום האצטיל-כולין, בכך יתרפה השריר שכווץ על-ידי האצטיל - כולין.

מייד לאחר תחילת החשיפה לתרכובות של זרחנים אורגניים, רמת AChE עלולה לרדת בערך ב-20% לעומת רמת הבסיס של האנזים, לפני הופעת תסמינים כלשהם, אך רמה זו תרד ב-60% עם הופעת תסמינים מתונים. בחשיפה חמורה עד כדי הרעלה, ירידה ניכרת בפעילות AChE יכולה להתרחש תוך דקות או שעות מעטות לאחר החשיפה. בעוד שרמת פסאודוכוליאסטרזה בנסיוב יכולה לחזור לתקנה תוך ימים עד שבועות, רמת AChE באריתרוציטים תישאר נמוכה חודש עד שלושה חודשים. זאת כיוון שפסאודוכולינאסטרזה מיוצר בכבד עם תקופת מחצית חיים של כשבועיים, ואילו AChE מיוצר בכדוריות האדומות שאורך חייהן 120 יום.

מעכבי AChE למטרות רפואיות

קרבמאטים (carbamates) שהם אסטרים של N-methyl carbamic acid, הם מעכבי AChE שעוברים הידרוליזה תוך שעות ומשמשים למטרות רפואיות (לדוגמה physostigmine המשמש לטיפול בגלאוקומה). מעכבים הפיכים של AChE חוסמים את האתר האסטרי של האנזים לפרקי זמן קצרים של דקות או שניות, ומשתמשים בהם לטיפול במגוון של מפגעים במערכת העצבים המרכזית.

מעכבי AChE אחרים הם donepezil ו- tetrohydroaminoacridine או THA, שאושרו על ידי ה-FDA לשפר תפקוד קוגניטיבי בחולי אלצהיימר. גם rivastigmine ו-galantamin משמשות לטיפול במחלת אלצהיימר, ולעומת זאת נגזר ברומיד של pyridostigmine משמש לטיפול במיאסתניה גרביס.


נמצא שגם מרכיב עיקרי בחשיש (cannabis), ה-THC או tetrahydrocannibinol, הוא מעכב תחרותי של AChE. לאנזים זה קיים בנוירונים מעכב אנדוגני הידוע כ-Mir-132 micro RNA, המסוגל להפחית דלקת במוח. קיים ב-Mir-132 micro RNA רצף שניתן למצוא ב-mRNA של AChE. על ידי "השתקה" של ביטוי AChE, עולה רמת אצטילכולין הגורם לעיכוב תהליכי דלקת היקפיים.

סמים מסוימים, המשפיעים על אצטילכולין, יכולים לגרום לשיתוק שרירים: רעל הבוטוליזם, חוסם את שחרור האצטילכולין בסינפסות של עצבים ושרירים ויכול לגרום למוות על ידי שיתוק העצבים המשמשים בנשימה.

במחלת אלצהיימר נגרם מחסור באצטיל כולין והוא גובר עם התקדמות המחלה והחמרת ליקויי הזיכרון. מחסור זה נוצר בין השאר מתמותה גבוהה של נוירונים בהיפוקמפוס המייצרים אצטילכולין. הדרך המקובלת לטיפול במחלה זו היא במתן תרופות המחזקות את המערכת הכולינרגית על ידי עיכוב פירוק האצטיל כולין שבמוח, תרופות המעכבות אצטיל כולין אסטרז. כתוצאה מכך, עולה רמת האצטיל כולין במוח, באופן המשפר לעתים את מצב הידרדרות המחלה.

התרופות השייכות לקבוצה זאת הן: tacrine או Cognex ,E2020 שהוא נגזר כלוריד של donepezil (שם מותג Aricept), וכן rivastigmine (שם מותג Exelon), ובמקרים של מחלת אלצהיימר מתונה שימוש ב-galantamine (שם מותג Reminyl ו-Nivalin). תכשירים אחרים הם neostigmine (שם מותג Prostigmin) ו-pyridostigmine שהם מעכבי AChE שיכולים לשפר תפקוד שרירים על ידי האטת פעילות האנזים ב-motor end plate באופן שמאפשר לאצטילכולין לשהות בסינפסה זמן ממושך יותר ולפעול על הקולטן שלו. שני התכשירים האחרונים מקובלים גם לטיפול במיאסתניה גרביס, בה חלק מהקולטנים מנוטרלים על ידי נוגדנים עצמיים הנקשרים לקולטנים של אצטילכולין.

מיקומו של האנזים AChE

AChE מופיע בריכוזים גבוהים ברקמות כמו עצב ושריר, ברקמות מרכזיות והיקפיות, בסיבי נוירונים מוטורים ותחושתיים (סנסוריים) כאשר פעילותו גבוהה יותר בנוירונים מוטוריים מאשר בנוירונים סנסוריים. האנזים פעיל בסיבים כולינריים וכאלה שאינם כולינרגיים, ובאופן כלל בנקודות מפגש של עצב שריר.

רוב ה-AChE נמצא ממוקם בממברנות של אקסונים, ופעילות האנזים נמצאה הן באקסונים שעברו מיאלינציה אך גם בסיבי עצב החסרים מיאלין, כאשר ריכוז האנזים גבוה יותר בסיבים ללא מיאלין. בחומר הלבן של המוח יש הרבה פחות AChE מאשר בחומר האפור. תאי גליה מכילים AChE בריכוזים משתנים. אנזים זה גם נמצא על פני הממברנה החיצונית של אריתרוציטים, שם הוא מהווה חלק מקבוצת הדם Yt. פעילות AChE גבוהה יותר באריתרוציטים צעירים, והיא דועכת מהר עם גיל הכדורית האדומה.

פעילויות נוספות של AChE

מלבד הפעילות העיקרית של האנזים בפירוק של אצטילכולין, מחקרים מראים שיש לו כנראה תפקידים פיזיולוגיים נוספים. אחד מהם המסתבר ביתר שאת בשנים האחרונות, הוא הקשר של האנזים לצמיחה של נויריטים (neurite growth), ואמנם נמצא שצורות של AChE הגורמות להידרוליזה של אצטילכולין, אך חסרות את החלק הקרבוקסי-טרמינאלי האחראי לפעילות הנויריטוגנית של האנזים, אינן מצליחות לעודד הנצה של הנויריטים מתאי עצב.

בנוסף הוצע ש-AChE משחק תפקידים באמבריוגנזה, ולכך שמשו דגי Zebra מערכת מודל טובה. נמצאה מוטציית missence בגן ל-AChE בדגי Zebra, שאמנם שוללת מהאנזים הנוצר את יכולת ההידרוליזה של אצטילכולין, אך מותירה את הקצה הקרבוקסי-טרמינאלי הנויריטוגני שלם. בחינת עוברים של דגי Zebra אלה, הראתה אמנם פגיעה בהתפתחות סיבי שריר, אך יחד עם זאת לא נפגע תהליך צמיחת הדנדריטים.

תרחישים קליניים בהם רמת AChE בדם מוגברת

אנמיה חרמשית (sickle cell), מצבים המוליטיים כמו thalassemia, ספרוציטוזיס, hemoglobin SS, ואמניה המוליטית נרכשת.

תרחישים קליניים בהם רמת AChE בדם מופחתת: הרעלה על ידי זרחנים אורגניים, paroxysmal nocturnal hemoglubinuria, בתקופות משבר (relapse) של אנמיה מגלובלסטית, בשעת טיפול ב-pyridostigmine במטופלים עם מיאסתניה גראביס.

רמת AChE בנוזל מי השפיר מוגברת במפגעים של צינור עצבי פתוח.

רמת AChE באריתרוציטים מתאוששת לאט יותר מאשר רמתו בנסיוב לאחר הרעלה עם זרחנים אורגניים, לכן מדידת הרמה באריתרוציטים נחשבת מדד רגיש יותר של הרעלה זו.

הוראות לביצוע הבדיקה

הבדיקה מתבצעת בהמוליזאט של כדוריות דם אדומות שטופות. יש ליטול דגימת דם במבחנות המונעות קרישת דם (ציטראט, ספירת דם-EDTA או הפארין). הדגימה יציבה למשך 20 יום בקירור במבחנות ציטראט, למשך 6 ימים בקירור במבחנות ספירת דם-EDTA או במבחנות הפארין. בטמפרטורת החדר הדגימות יציבות משך 5 ימים במבחנת ציטראט, או למשך יומיים במבחנות ספירת דם-EDTA או הפארין. בדגימות דם הנלקחות מנבדק שנחשף לאחרונה באופן לא ממוגן לחומרי הדברה על בסיס זרחניים אורגניים, צפויות רמות אנזים נמוכות משמעותית.

כאשר מתבצעת הבדיקה בנוזל מי-שפיר, אין להקפיא את הנוזל, ויש להקפיד שלא יהיה המוליטי.


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע


ראו גם