אימונוגלובולין - Immunoglobulin - D

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
אימונוגלובולין D
Immunoglobulin D
מעבדה	אימונולוגיה/כימיה בדם
תחום	זיהוי קבוצת אימונוגלובולינים מסוג D
יחידות מדידה	מיליגרם לדציליטר
טווח ערכים תקין	בדם עוברי - מעל 0.02 ב-5-8% מהנבדקים, כאשר באחרים לא נמצאו עקבות IgD בשיטת RID או radial immunodiffusion בג'ל. לעומת זאת בשיטת RIA הרדיואקטיבית נמצא בדם עוברי IgD בריכוז ממוצע של פחות מ-0.01 ב-97% מהדגימות; ביילודים - בשיטת RIA הריכוז הממוצע הוא 0.008 מיליגרם לדציליטר; לילדים ומבוגרים - פחות מ-8.0 מיליגרם לדציליטר בממוצע, אם כי תחום הנורמה האמיתי נע בין כמות זעירה מתחת לסף הגילוי עד 40 מיליגרם לדציליטר (ראו בפרק "ריכוזי IgD בדם של מבוגרים וילדים").
יוצר הערך	פרופ' בן עמי סלע

הבסיס הפיזיולוגי

IgD הוא אחד מחמשת האיזוטיפים של אימונוגלובולינים, המהווה בערך 1% מהחלבונים על ממברנת לימפוציטים לא-בשלים מסוג B, מקום בו הם מתבטאים ביחד עם‏ IgM . בשנת 1972 נמצא ש-IgD מהווה קולטן עיקרי לאנטיגנים על פני רוב תאי B בדם, לעומת מיעוט של תאי פלזמה המכילים על פניהם IgD בקשרי לימפה, בטחול או ברקמה לימפואידית במעיים. מולקולות IgD מופרשות בצורה מסיסה לפלזמה בה הם נמצאות בריכוזים זעירים בהשוואה לארבעת האימונוגלובולינים האחרים. מולקולות IgD מופרשות לפלזמה כמונומרים במשקל מולקולארי של 180,000 דלטון, עם 2 שרשראות כבדות מסוג δ, ו-2 שרשראות קלות מסוג λ או κ. ניתן לזהות IgD מופרש המופיע גם בהפרשות ריריות, ועל פני ממברנות של תאים בזופילים במערכת החיסון הקמאית (innate). אימונוגלובולין IgD מהווה 0.25% מכלל האימונוגלובולינים בנסיוב, ותקופת מחצית החיים שלו בדם היא 2.8 ימים בדומה ל-IgE.

למולקולת IgD יש קטע hinge ארוך יחסית בו הקצה ה-N טרמינאלי עשיר בשיירי אלנין ותראונין, ולעומתו הקצה ה-C טרמינאלי עשיר בשיירי ליזין, ארגינין וחומצה גלוטמית. ה-hinge הוא הקטע בין Fab ל-Fc, והיותו ארוך יחסית הופך את המולקולה של IgD למאוד רגישה לביקוע פרואוליטי (בעיקר על ידי האנזים plasmin, ויצירת מקטעים חופשיים של Fab ו-Fc, אך יחד עם זאת תכונה זו מגבירה את יכולת הקישור של IgD לאנטיגן. IgD באדם הוא בעל שלושה אזורים (domains) קבועים מה שמגביר את נגישות האנזימים הפרוטאוליטיים. IgD אינו נקשר ללימפוציטים נורמאליים, לניטרופילים או למונוציטים, וכן הוא אינו חוצה את השלייה ואינו משפעל את מרכיבי המשלים (complement). שתי השרשראות הכבדות של IgD קשורות ביניהן קו-ולנטית על ידי קשר דיסולפידי בודד, בסמוך לקצה הקרבוקסילי של שרשראות אלה, מה שמאפשר ל-IgD דרגת חופש גבוהה יותר באזור הקושר אנטיגנים, זאת בהשוואה לאימונוגלובולינים אחרים.

רוב מולקולות IgD הקשורות לתאי B הן מסוג κ כאשר 90% ממולקולות IgD בנסיוב הן מסוג λ. נראה ש-IgD נקשר לחיידקים באופן לא ספציפי, דרך ה-Fc, ולדוגמה הוא נקשר חזק לחיידקי נייסריה והמופילוס, אך נקשר חלש לסטרפטוקוקוס מסוג A ,C ו-G. בספרות מתוארים מקרים של קישור IgD לטירוגלובולין בנבדקים עם מחלת תירואיד, קישור לאינסולין בחולי סוכרת, קישור לאנטיגן מחיטה בחולי צליאק, וקישור ל-core antigen של הפאטיטיס B.

ההשתמרות האבולוציונית של IgD

בתחילה היו סבורים ש-IgD הוא סוג אימונוגלובולין צעיר יחסית באבולוציה, כיוון שהיה ידוע על מציאותו רק בפרימאטים, בעכברים, חולדות וכלבים, אך לא בחזירי ים, חזירים, בקר, כבשים, וצפרדעים. אך כאשר החלו מופיעים הנתונים הגנומיים של בעלי חיים שונים, התגלה קיומו של IgD בזני יונקים נוספים, וכן בדגים סחוסיים, עופות גרמיים, צפרדעים ולטאות. דגים סחוסיים הם הפרימיטיביים ביותר שהופיעו כבר לפני 500 מיליון שנה במקביל להופעת בעלי חוליות עם לסתות, כל זאת ביחד עם ההתבטאות הראשונה של מערכת החיסון האדפטיבית. נראה איפוא ש-IgD הוא אימונוגלובולין קדום, שהשתמר בבעלי חוליות בעלי לסתות, ונראה שלאורך האבולוציה הוא השתמר בגין תפקיד חיסוני חיוני שהעניק יתרון קיומי ליצורים אלה. זאת למרות ש-Rowe ו-Fahey דווחו עליו לראשונה במאמרם רק בשנת 1965 ב-Journal of Experimental Medicine.

ריכוזי IgD בדם של מבוגרים וילדים

ריכוז IgD בדמם של ילדים ומבוגרים הוא תלוי-גיל, ומראה שוֹנוּת גדולה אפילו בפרטים בני אותו גיל, מריכוז בלתי ניתן לגילוי ועד ריכוז של 40 מיליגרם לדציליטר. ברוב המקרים לא נמצא הבדל בריכוזי IgD בין הגילים 19 עד 59 שנה. קיימת הסכמה שריכוזי IgD בדם מראים פיזור גדול משמעותית מאשר ריכוזי כל אחד מהאימונגלובולינים האחרים. מחקרים אחדים הציעו ש-10-14% מהפרטים הנבדקים הם בעלי רמות מאוד נמוכות של IgD, של פחות מ-0.3 מיליגרם לדציליטר, ואילו 10% מהפרטים הם בעלי רמות של מעל 10 מיליגרם לדציליטר. יש השערה שרמות IgD מושפעות מגורמים גנטיים. במחקרים לא נמצא כל מתאם בין רמת IgD בנסיוב לבין כמות ה-IgD שנמצאה על תאי B. לעומת זאת, כן נמצא מתאם חיובי בין רמת gD לבין רמות IgA ו-IgE, וכן מתאם טוב לספירה של לויקוציטים, וספירת לימפוציטים מסוג +CD4 ו-+CD25. בנשים הייתה נטייה לרמות מוגברות בעת הריון ולאחר הלידה. בשתן לא ניתן למצוא IgD, וכמויות זעירות שלו מופיעות ב-CSF.בריכוזים של 0.5 מיליגרם לדציליטר.

IgD במצבים פתולוגיים שונים

המשמעות של רמות שונות של IgD בנסיוב אינה ברורה. במצבי הידבקות בפתוגנים שונים, נוגדני IgD מתנהגים כמו IgM, בשלבי ההדבקה המוקדמים על ידי Mycobacterium pneumoniae, ונוגדני IgD ספציפיים נמצאו בנבדקים עם הדבקת Rubella, וכן נמצאו נוגדני IgD לנגיפי חצבת בחולים עם Subacute sclerosing panencephalitis, וכן היו דיווחים על מציאות נוגדני IgD לרעלן דיפטריה, לסטרפטוליזין O ולנגיף Coxsackie. אך גם בהדבקות כרוניות נמצאה עלייה ברמת IgD בנסיוב, וזאת בנבדקים עם צרעת, שחפת, סלמונלוזיס, הפאטיטיס ומלריה. ברבים-אם כי לא בכולם-מאלה עם הדבקות חוזרות בסטאפילוקוקוס, נמצאו רמות מוגרות של IgD, וכן באחוז מסוים של מודבקים עם נגיפים שונים.

רמת IgD נמצאה מוגברת בנבדקים עם מחלות אוטואימוניות בהם נמצאו גם רמות מוגברות של IgA, IgG ו-IgM. רמה מוגברת של IgD נמצאה בחלק מאלה עם דלקת מפרקים שגרונתית, תסמונת Sjögren, תירואידיטיס אוטואימונית, וכן נמצאו נוגדני IgD כנגד מרכיבים גרעיניים בנבדקים עם SLE. נוגדנים עצמיים של IgD נמצאו בחלק מהמאובחנים עם סקלרודרמה וכן עם Atopic dermatitis.

עלייה משמעותית ברמת IgD בנסיוב נמצאה במאובחנים עם מחלת הודג'קין, חודשים אחדים לאחר שעברו כריתת טחול, כאשר בפרטים אלה נרשמה רמה ממוצעת של 28.4 מיליגרם לדציליטר. במטופלים עם לימפומה שעברו טיפולי הקרנה נרשמה ירידה בריכוז IgD, אך ירידה כזו לא נצפתה לאחר טיפולים כימותרפיים. בילדים עם Henoch-Schönlein purpura נרשמה רמה כפולה של IgD בנסיוב בהשוואה לילדים בריאים (1.67 לעומת 0.91 מיליגרם לדציליטר). במטופלים עם שאתות במערכת העצבים המרכזית נמצאה רמה מוגברת של IgD בנסיוב וכן נמצאו אצלם פסים אוליגוקלונאליים של IgD ב-CSF, מה שמרמז לכך שיצירה סיסטמית של IgD בנבדקים אלה מתרחשת באופן בלתי תלוי ב-IgG.

IgD חד שבטי (monoclonal)

מדידת IgD בנסיוב חשובה באבחון וניטור של IgD myeloma או של מחלת δ heavy chain. ‏מיאלומה מסוג IgD מהווה כ-1.5% מכלל מקרי מיאלומה, והיא דווקא מתאפיינת במהלך אגרסיבי, לעתים קרובות עם מעורבות חוץ-מֶדולארית, עמילואידוזיס, לימפאדנופתיה, טחול מוגדל, אנמיה קשה, אזוטמיה, ב-90% מהמקרים פרוטאינוריה מסוג Bence-Jones, ומשך הישרדות מוגבל יחסית. במקרים של מיאלומה מסוג IgD נרשמו רמות IgD בנסיוב של 80 עד 6,600 (!!) מיליגרם לדציליטר, כאשר 60-90% ממקרי מיאלומה זו הם מסוג λ.

תסמונת של IgD מוגבר-HIDS ‏(Hyper-IgD syndrome)

תוארה לראשונה ב-1984 בהולנד. מתבטאת בהתקפי חום מוגבר מחזוריים, ומחלת מפרקים כמו גם רמה מוגברת של IgD בנסיוב. מרבית המקרים דווחו במדינות מערב אירופה, אך מקרים בודדים נמצאו בארה"ב בפרטים ממוצא מערב אירופי. התסמינים של פרקי חום חוזרים הראו דמיון לקדחת משפחתית ים-תיכונית (FMF), או לתסמונת כרונית של תסמינים נוירולוגיים, עוריים, ארטיקולאריים עם התרחשות גם בילדים. ב-80% ממקרי HIDS יש התבטאות עורית, אם כי זו לא הייתה בהתאמה עם רמת IgD בנסיוב. יחד עם זאת בפאזה של הופעת חום באלה עם HIDS רמת IgD הייתה מעל 6.0 מיליגרם לדציליטר בכל המקרים. הועלתה השערה שההפרעות הנצפות ב-HIDS משקפות בעיה ברגולציה של תאי T המביאה ליצירה מוגברת של IgD בעיקר מסוג κ.

"הפרדוקס של IgD"

ב-IgD יש העדפה להתחברות של שרשראות כבדות מסוג δ עם שרשראות קלות מסוג λ, בתאים מפרישי IgD. התחברות זו באה לביטוי בגוף האדם, אך גם בתנאי מבחנה, ונראה שיש לה קשר לכך שהתגובה החיסונית בה נוצרות מולקולות IgD היא תגובה מאוד "מוגבלת" בטווח הפעילות שלה, המבטאת דרגה גבוהה של סגוליות, וממילא יש פיקוח בלתי אורתודוקסי של סינתזת השרשראות הקלות של IgD. תאי B סרטניים באדם המבטאים על פניהם אימונוגלובולינים מסוג λ, מפרישים לעתים קרובות IgD לדם, בעוד תאי B המבטאים על פניהם אימונוגלובולינים מסוג κ, אינם מפרישים IgD אלא מקבעים אותם בממברנת תאי B.

רמת IgD בנסיוב נחשבה כמדד מוקדם של שפעול תאי B, כאשר ל-IgD עשוי להיות תפקיד רגולטור, דהיינו להגביר את התגובה בצירה של IgM, IgGו-IgA. אפשרות נוספת היא ש-IgD עשוי להשתתף ביצירה ובשימור של ה"זיכרון האימונולוגי" של תאי. בנוסף, IgD הוא משרה משמעותי ליצירת TNFα, כמו גם של IL-1β, IL-6, IL-10 על ידי מונוציטים שהם התאים העיקריים המייצרים ציטוקינים בנוכחות IgD.

אינטראקציה של IgD עם תאים בזופילים

כללית, השכיחות הרבה של תאי B מטיפוס +IgM- IgD ברירית של דרכי הנשימה העליונים, והעובדה ש-IgD מופרש לדם קושר פקטורים שמפרישים של חיידקים פתוגניים, נקשר כמו כן לחיידקים ונגיפים בדרי הנשימה העליונים, מרמזים לכך ש-IgD מסייע לחסינות בריריות של דרכי האוויר. בהתאם, מטופלים הסובלים מחסר בררני של IgA, מכילים כמויות גדולות במיוחד של תאי B המייצרים IgD, ברירית דרכי הנשימה. המעורבות האפשרית של IgD בתגובות אלרגיות, משתמעת כנראה מהממצא שאימונוגלובולין זה נקשר לתאי פיטום (mast cells) ולבזופילים, ובכמות קטנה יותר למונוציטים, ניטרופילים ולתאים דנדריטים מייאלואידיים.

הקישור של IgD לבזופילים, גורם לצילוב (cross linking) של הקולטנים ל-IgD על פני הבזופילים, מה שמשרה בתאים אלה יצירה של ציטוקינים המשפעלים את התגובה החיסונית כגון הפרשת IL-4, IL-13 ו-BAFF, וכן הפרשה של ציטוקינים קדם-דלקתיים כגון TNF ו-IL-1β, כמו גם הפרשה של כמוקינים כגון IL-8. יש לציין שיצירה על ידי בזופילים של BAFF (שהוא גורם הישרדות מנדטורי של תאי B), וכן יצירת IL-4 המביא ליצירת IgE, בתגובה לקישור IgD, תואם את החסר הנוצר של תאי B בדם ההיקפי, והירידה ברמות IgE בנסיוב של עכברים טרנסגניים החסרים IgD. עוד חשוב לציין שכאשר נקשר IgD לבזופילים, הוא משרה בהם הפרשה של חומרים אנטי-מיקרוביאליים כגון Cathelicidin, מה שמרמז לכך ש-IgD מסייע לבזופילים להשתתף ישירות בחסינות נגד חיידקים.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן עמי סלע