כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק תרומבוציטופניה - Thrombocytopenia
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| תרומבוציטופניה | ||
|---|---|---|
| Thrombocytopenia | ||
| יוצר הערך | ד"ר תמי ברקוביץ 
|
|
תרומבוציטופניה (TP) מוגדרת כמספר טסיות מתחת לתחום התקין, בדרך כלל פחות מ- 150,000 למק"ל (מיקרוליטר, שווה למילימטר מעוקב, ממ"ק). לעתים מרחיבים את ההגדרה, לדוגמה: בירידה חדה במספר הטסיות, כמו בבקטרמיה או ב- HIT (Heparin induced thrombocytopenia) נגדיר תרומבוציטופניה גם אם הספירה תהיה מעל 150,000 למק"ל [1] . תרומבוציטופניה היא אתגר אבחנתי וטיפולי לקלינאי. בחלק מהמצבים יש חשיבות עליונה לאבחון ולטיפול מהירים, למשל ב- HIT, ובחלק - די לנו בסבלנות ובמעקב זהירים.
אפידמיולוגיה
אטיולוגיה
תרומבוציטופניה נגרמת על ידי 4 סוגי מנגנונים: (טבלה 1)
- תת-ייצור
- הרס מוגבר
- מעבר טסיות למדורים אחרים בגוף
- דילול דם
קליניקה
סימפטומים של חולים עם תרומבוציטופניה בדרך כלל כוללים שטפי דם (שט"ד) תת-עוריים המופיעים בקלות ורמות שונות של דמם מהריריות (חניכיים, אף, מערכת השתן, המין והעיכול) - לפי חומרת התרומבוציטופניה. נדיר שיש דימומים במערכת העצבים המרכזית.
בבדיקה הגופנית יש לחפש סימני פגיעה קרישתית (המוסטטית): פטכיות (Petechia) וארגמנת (Purpura) (ברוב החולים עם ספירת טסיות מעל 50,000 למק"ל לא נראה פטכיות). סימני דמם מהריריות (דמם אפי, דמם ממערכת העיכול) מצביעים על נזק קרישתי חמור יותר.
בספירת טסיות מעל 50,000 למק"ל בדרך כלל אין סימנים או תסמינים, מלבד דמם ממושך יותר במצבי טראומה משמעותיים. בספירה של 25,000 עד 50,000 למק"ל ניתן לצפות להופעת פטכיות ושט"דים תת-עוריים במצבי טראומה מינוריים.
בספירה של 10,000 עד 25,000 למק"ל ניתן לצפות לפטכיות ושט"דים ספונטניים ודימום וסתי ממושך. בספירה של פחות מ- 10,000 למק"ל - שט"דים עוריים קבועים, דמם מהריריות וסכנה לדימום מוחי. דימום בתוך שרירים, בתוך מפרקים או ברטרופריטונאום מצביע בדרך כלל על הפרעות בגורמי קרישה (Clotting factor). סימנים של חום, הגדלת בלוטות לימפה, הגדלת טחול - יכולים להצביע על זיהום, דלקת כלי דם (וסקוליטיס) או מחלה המטולוגית ממארת.
אבחנה
באנמנזה חשוב לברר את הנתונים הבאים:
- מיקום וחומרת הדמם (אם קיים)
- אם התופעה כרונית, חריפה, סירוגית (Paroxysmal) או מולדת
- הימצאות תסמינים של מחלה משנית, כמו גידול, זיהום או מחלת חיסון עצמי (אוטואימונית)
- היסטוריה של נטילת תרופות, קבלת מנות דם, שתיית אלכוהול
- גורמי סיכון לזיהומים, כמו HIV (Human immunodeficiency virus)
- סיפור משפחתי של תרומבוציטופניה
כל החולים עם תרומבוציטופניה צריכים לעבור בדיקה של ספירת דם ומשטח דם. במשטח חשוב לחפש אחר צורות לא תקינות בתאים אדומים ולבנים, לבדוק את גודל הטסיות ואם יש צברים (אגרגטים) של טסיות (ממצא המחשיד בפסאודותרומבוציטופניה, הנגרמת בד"כ עקב תגובת נוגדני טסיות לחומר השימור שבמבחנה - EDTA (Ethylenediaminetetraacetic acid).
בדיקות נוספות שנבצע הן: ANA (Anti-nuclear antibodies), סרולוגיה להפטיטיס או HIV, תרביות דם, מבחני קרישה ואפשרות לביופסיית מח עצם. בדיקת זמן דימום (Bleeding time) ותבחין אגרגציית טסיות יעזרו להגדיר את תפקוד הטסיות.
פירוט בנוגע לאטיולוגיות השונות לתרומבוציטופניה
ארגמנת תרומבוציטופנית אידיופתית (ITP; Chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura)
הגדרת ITP שנויה במחלוקת: המונח ITP אמור לייצג מצבים משניים לפגיעת נוגדנים בטסיות, אולם כיום רבים משתמשים בשם זה להגדרת מצבים גם חיסוניים (אימוניים), גם חיסון עצמי (אוטואימוניים) וגם אידיופתיים [2]. מהלך המחלה מוגדר ככרוני. ITP חריף היא הפרעה קצרה יותר (פחות מ- 6 חודשים), כמעט תמיד בילדים (פירוט בהמשך).
אפידמיולוגיה
ITP היא הפרעה שכיחה יחסית. בילדים בצפון אמריקה שכיחות של 7.2/100,000 ובמבוגרים 1.6-9.5/100,000 (הבדל שכיחות ITP בעבודות שונות נובעים בחלקם מהשוני בהגדרת ITP במקומות שונים) [2]. ניתן לצפות בהשפעה גאוגרפית ועונתית על ITP. בילדים נראה שקיים שיא בהיארעות המחלה בחורף ותחילת האביב ועונתיות התלויה בארץ המוצא. משערים שהעונתיות משקפת את התרומה של המחלות הוויראליות להשראת ה- ITP. בפחות מ-8% מהמקרים התופעה נצפית אחרי מתן חיסונים [2].
אטיולוגיה
הסיבה הראשונית הגורמת לתגובה חיסונית נגד אנטיגנים עצמיים של הטסיות אינה ברורה. מעורבים בכך תאי T ותאי B, נוגדנים המיוצרים על ידי תאי הטחול, הדם ומח העצם. הטסיות המצופות בנוגדנים נהרסות על ידי פגוציטוזיס או מפורקות על ידי מערכת המשלים. יש גם עדות לפעילות נוגדנים נגד מגקריוציטים (Megakaryocytes) ומכאן גם פגיעה בייצור הטסיות. כמן כן, ידוע גם על הרס טסיות באמצעות תאי T ציטוטוקסיים.
ITP ו- H. Pylori
מחקרים מאיטליה ומיפן מדווחים על שכיחות גבוהה יותר של חיידק H. Pylori בחולי ITP והפוגה (רמיסיה) מלאה או חלקית לאחר השמדה (Eradication) של החיידק. מחקר פרוספקטיבי בארה"ב לא הראה עלייה בשכיחות ITP בנשאי החיידק H. Pylori או תגובת טסיות להשמדה. לפיכך, כיום אין המלצה לבדיקה שגרתית של H. Pylori או טיפול בחיידק במקרה של ITP[3].
קליניקה
בדרך כלל החולים מבחינים בפטכיות ואכימוזות. במקרים חמורים יותר מופיע דמם מהריריות.
אבחנה
אבחנת ה- ITP נעשית על דרך השלילה ומבוססת על הנחיות ה- ASH (American society of hematology).
התועלת מבדיקת נוגדנים נגד טסיות נותרה שנויה במחלוקת. תשובה חיובית של נוגדנים נגד הגליקופרוטאינים שעל שטח פני הטסיות, מחזקת את האבחנה של ITP, אך תשובה שלילית אינה שוללת את האבחנה (רגישות של 66%-49% וספציפיות של 93%-78%) [3].
את הבדיקות הנ"ל ניתן לבצע רק בחלק קטן מבתי החולים בארץ ובתוספת לעובדה שחיוניותן לאבחנה היא נמוכה - בדיקות אלה כמעט לא נמצאות בשימוש.
טיפול
מטרת הטיפול ב- ITP היא להעלות את רמת הטסיות ולהפחית סיכון לדמם תוך מזעור תופעות הלוואי. ככלל, חולים עם ספירת טסיות מעל 30,000 למק"ל ללא דמם משמעותי וללא סיכון מוגבר לדמם אינם זקוקים בדרך כלל לטיפול. ההמלצה היא להתחיל טיפול כשרמת הטסיות נמוכה מ- 20,000 למק"ל וכשהיא מלווה בתופעות של דמם מהריריות, מהעור או מהמערכת הכללית (סיסטמית).
הטיפול ב- ITP לרוב מורכב מ- 2 שלבים: הטיפול הדחוף והטיפול לטווח הרחוק, אך לעתים קרובות הטיפולים ניתנים במקביל.
הטיפול הראשוני הוא בסטרואידים במינון גבוה. את הסטרואידים נותנים במינון של 1 מ"ג/ק"ג למשך 4-3 שבועות. לאחר מכן יש לרדת במינון באיטיות רבה, אם יש תגובה של הטסיות.
70%-60% יגיבו בדרך כלל לטיפול זה ו- 20%-10% ייכנסו להפוגה מוחלטת. שיעורי התגובה גבוהים יותר בילדים.
במצבים שבהם ספירת הטסיות בזמן האבחנה היא נמוכה ביותר (פחות מ- 10,000 למק"ל) ומלווה בדמם, יש צורך במתן טיפול תוך-ורידי באימונוגלובולינים (IVIG; Intravenous immunoglobulin), במינון כולל של 2 גר'/ק"ג.
באנשים בעלי גורם רזוס (Rh+) שאינם מגיבים לסטרואידים או לאימונוגלובולינים, או כאלה שאי אפשר לתת להם מנות גבוהות של סטרואידים, ניתן להוסיף טיפול ב- Anti-D. הטיפול אמור להימשך 12-6 חודשים. אם אין תגובה לסטרואידים או ל- Anti-D או ל- IVIG, יש לשקול שוב את האבחנה ולבצע ביופסיית מח עצם, אם לא בוצעה קודם.
המגמה כיום היא להימנע ככל שניתן מכריתת טחול, ולנקוט בגישה תרופתית. לעתים יש צורך בטיפול בשילוב של התרופות שצוינו, דהיינו שילוב של סטרואידים, אימונוגלובולינים, נוגדנים מונוקלונליים וכדומה. לעתים התגובה לטיפול היא איטית ויש להתאזר בסבלנות רבה.
כריתת טחול
אינדיקציות לכריתת טחול:
- לא ניתן להגיע בטיפול תרופתי לרמה נדרשת של טסיות.
- אין הפוגה יציבה בזמן הפסקת התרופה, תוך 12 חודשים.
- יש תופעות לוואי חמורות לטיפול התרופתי.
- הטיפולים הקודמים תובעניים מדי לחולה.
שבועיים לפני ניתוח כריתת הטחול יש לחסן נגד פנואומוקוק, המופילוס אינפלואנזה ומנינגוקוק.
85%-75% מהחולים מגיבים טוב לכריתת טחול. מתוכם 20%-10% חווים חזרה של המחלה תוך 10-5 שנים [3].
המגמה כיום היא לבצע את כריתת הטחול בעזרת לפרוסוקופיה, לצמצם את שיעור הסיבוכים ולקצר את משך ההחלמה לאחר הניתוח.
חולים עמידים לטיפול
חולים עמידים מוגדרים כאלה שעברו כריתת טחול ורמת הטסיות לאחר הניתוח עדיין דורשת התערבות טיפולית.
החולים שרמת הטסיות שלהם לאחר כריתת הטחול נמוכה מ- 25,000 למק"ל יטופלו כקו ראשון ב- Prednisone, Mabthera (Rituximab) ו- Danol (Danazol). קו שני של הטיפול יכלול Azathioprine או Cyclophosphamide. חולים שעוברים טיפולים אלה, בדרך כלל מגיבים לאט, עם תחלואה גבוהה (עקב תופעות לוואי) ושיעור של 16%-10% תמותה [3]. טיפולי הקו השלישי כרוכים לרוב בתופעות לוואי חמורות ושמורים לאנשים שלא הגיבו לאף אחד מהטיפולים שהוזכרו לעיל ושנוסף על כך סובלים מרמת טסיות נמוכה מ- 10,000 למק"ל או מתסמינים מסכני חיים. אלו יטופלו ב- Cyclophosphamide במינון גבוה או בשילוב של כימותרפיה.
טיפולים חדשים
אגוניסטים לתרומבופויטין (Thrombopoietin receptor agonists): תרומבופוטין הוא ציטוקין חשוב בתהליך ייצור המגקריוציטים. בשנים האחרונות פותחו תרופות שהן אגוניסטיות לקולטן של התרומבופויטין. הדור הראשון של התרופות הנ"ל לא אושר לשימוש, מכיוון שגרם לתגובת חיסון עצמית נגד התרומבופויטין האנדוגני ולהחמרת התרומבוציטופניה. ב- 2008 אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי (Food and drug administration, FDA) שתי תרופות מהדור השני שאינן מעוררות תגובה חיסונית (לא אימונוגניות) לטיפול ב- ITP כרוני, עמיד לטיפול (Nplate (Romiplostim), Revolade (Eltrombopag). תרופות אלו עשויות לחסוך לחלק מהחולים כריתת טחול, אולם תופעות הלוואי שלהן לטווח הרחוק עדיין לא ידועות [4].
השתלת מוח עצם עצמית (Autologous bone marrow transplantation) נוסתה במספר מקרי ITP עמידים לטיפול, ובמחציתן דווח על הפוגה יציבה, אבל זהו טיפול יקר עם שיעור גבוה של תחלואה וסיכון מוגבר לתמותה.
ITP חריף
תופעה זמנית, בד"כ לאחר זיהום, המתאפיינת בהרס מוגבר של טסיות, כמעט תמיד בילדים, בעיקר בגילאי 5-2 שנים. חלקם ממשיכים והופכים למצב כרוני (כאמור, מעל 6 חודשים). ככל שגיל הילד גבוה יותר, הסיכון למהלך כרוני עולה.
חסר טסיות על רקע חיסוני (Disease associated immune thrombocytopenia)
זוהי צורה נוספת של תרומבוציטופניה של חיסון עצמי, הנלווית למחלות מסוימות, בעיקר למחלות קולגן או למחלות לימפופרוליפרטיביות, ובכך היא נבדלת מה- ITP המופיעה ללא גורמי רקע. במחלות קולגן התופעה נפוצה יותר בזאבת אדמנתית מערכתית ((SLE; Systemic lupus erythematosus) (עד 26%) ובמחלות הלימפופרוליפרטיביות, בעיקר בחולי סרטן דם כרוני של תאי הלימפה (CLL; Chronic lymphocytic leukemia) ובלימפומה שאינה הודג'קין (Non-hodgkin's lymphoma). הטיפול בתרומבוציטופניה הנלווה למחלות קולגן זהה לזה הניתן ב- ITP, ובמחלות הלימפופרוליפרטיביות, התרומבוציטופניה מגיבה בד"כ לטיפול במחלה הבסיסית.
ארגמנת לאחר עירוי (PTP; Post transfusion purpura)
הפרעה נדירה, בעיקר בנשים, המופיעה כ- 10-7 ימים לאחר קבלת עירוי דם. המנגנון הוא דרך יצירת נוגדנים נגד האנטיגנים הזרים שחדרו לגוף (Alloantibodies), ואלה מגיבים עם הגליקופרוטאינים שעל ממברנת הטסיות. הקליניקה בד"כ מרשימה, עם התפתחות מהירה של ארגמנת (פורפורה) ודמם ריריות ועד 10% מהמקרים מתבטאים בדמם מוחי. התרומבוציטופניה לרוב חמורה, סביב 10,000 טסיות למק"ל, אך היא חולפת עצמונית תוך 6-2 שבועות ללא טיפול. למרות זאת, לנוכח סכנת הדימום המוחי, יש לתת טיפול לכל החולים. IVIG הוא טיפול הבחירה, ולאלה שאינם מגיבים מבצעים החלפת פלזמה.
תרומבוציטופניה מושרית תרופות (DIT; Drug induced thrombocytopenia)
התרופה הראשונה שגרמה לתופעת ה- DIT, ה- Quinine, תוארה לראשונה על ידי Vipan לפני כ- 140 שנה (Lancet 1865), ועד היום היא נחשבת כדוגמה עיקרית לתרומבוציטופניה המושרית על ידי תרופות. רשימת התרופות הגורמות ל- DIT ארוכה מאוד, אך רוב המקרים נגרם על ידי מספר מועט של תרופות. בסקירה מסוימת, מתוך 357 מקרים, 70% נגרמו על ידי 8 תרופות: Quinidine, Quinine, Gold Salts, Sulfonamides, Sulfonamides Derivatives, Chlorothiazide, Chloroquine, Rifampicin [3]. בשנים האחרונות התברר שאנטגוניסטים לרצפטור הטסייתי GP2b/3a (Reopro (Abciximab), Integrilin (Eptifibatide), Aggrastat (Tirofiban)), שבהם משתמשים בתסמונת כלילית חדה (Acute coronary syndrome), עלולים גם הם לגרום להרס טסיות.
מאגר נתונים של תרופות שנמצא שגורמות ל-DIT ניתן למצוא באתר Drug-induced thrombocytopenia.
DIT מציבה בפנינו מספר אתגרים בתחום האבחנה ובתחום הטיפול בתופעה. ראשית, זוהי אבחנה קשה להוכחה בהרבה מהמקרים, לנוכח העובדה שלא נוטלים ספירות דם בתדירות מספקת כדי להוכיח קשר בין ירידת מספר הטסיות לנטילת התרופה. נוסף על כך, האבחנה המבדלת של תרומבוציטופניה כה רחבה, עד כי קשה לשים את האצבע על הגורם האמיתי להופעתה, בעיקר בחולים מורכבים. חלק מהחולים חשופים במקביל למספר תרופות העלולות לגרום ל- DIT, ולעתים הם מקבלים תוספי דם שונים המערפלים את התמונה המקורית. ואם לא די בכך, הרי העובדה שלא קיימת בדיקה מהירה ואמינה להוכחת DIT, מעצימה את האתגר העומד בפנינו. כתוצאה מכך, האבחנה של DIT מבוססת לעתים קרובות על דרך השלילה (של גורמים אחרים) ועל מתאם (לנטילת תרופות שונות). גם הטיפול בתופעה הוא בעייתי. לאחר שלילת גורמים אחרים לתרומבוציטופניה, כמו קרישה תוך כלית מפושטת (DIC; Disseminated intravascular coagulation), ארגמנת של קרישה וחוסר טסיות (TTP; Thrombotic thrombocytopenic purpura) ו- PTP, יש לבצע הערכה זהירה של התרופות הניטלות. ההחלטה באילו מהתרופות לחשוד ואילו להפסיק, ואם הפסקת התרופה לא תגרום סיבוכים אחרים, מייצגת סוגיה קלינית קשה [5] . ההיארעות האמיתית של תופעת ה- DIT אינה ידועה בעיקר עקב הקושי להגיע למסקנה ולאבחנה חד-משמעית. ההשערה היא שמדובר ב- 10 מקרים למיליון איש בשנה [5].
אטיולוגיה
יש שני מנגנונים עיקריים הגורמים ל- DIT: ירידה בייצור טסיות על רקע דיכוי מח העצם ועלייה בהרס טסיות בדם הפריפרי, בדרך כלל על ידי מנגנון חיסוני (טבלה 1).
קליניקה
הקליניקה במקרים שונים של DIT בדרך כלל זהה: התפתחות מהירה של תרומבוציטופניה, פטכיות, אכימוזות ודמם בריריות. יש גם בחילה, הקאה, חום ופריחה. כשבודקים את רשימת התרופות שאדם נוטל, כדאי לבדוק לא רק תרופות מרשם, אלא גם תרופות הנמכרות ללא מרשם ומשקאות המכילים Quinine!
יש לוודא כי התרומבוציטופניה הופיעה לאחר תחילת השימוש בתרופה. בספירות הדם לרוב נצפה בתרומבוציטופניה חמורה ומבודדת, החולפת תוך כ- 10-7 ימים (עד 4 שבועות) מרגע הפסקת התרופות. בתרופות על בסיס זהב, התרומבוציטופניה עלולה להימשך חודשים רבים, עקב הפרשה איטית של התרופה.
אבחון מהיר חשוב מכיוון שעלול להופיע דמם מסכן חיים. בסקירת הספרות על כל צורות ה- DIT מצאו המחברים דמם משמעותי (Major bleeding) בשיעור 9% עם שיעור נמוך אך משמעותי של תמותה. בכ- 67% מקרים הופיע דמם לא חמור [6].
במצבים של HIT (Heparin-induced thrombocytopenia), המנגנון שונה לחלוטין, וה- Heparin גורם בשלב ראשון לשפעול של הטסיות, ולפיכך לאירועים תרומבואמבוליים ולא דימומיים, ביותר מ- 50% מהמקרים (ראו פירוט בהמשך) [7].
אבחנה
אף על פי שנוגדנים תלויי תרופה ניתנים לגילוי במספר שיטות, הבדיקות הנ"ל אינן זמינות די הצורך, והאבחנה והטיפול מבוססים על שיפוט קליני. אתגור חוזר עם התרופה הוא הדרך המבטיחה ביותר לאישור האבחנה, אך בדרך כלל הסיכון לחולה אינו מצדיק זאת.
טיפול
יש לבחון את התרופות שהחולה מקבל, ולנסות להפסיק את אלה הידועות מהספרות כגורמות לתרומבוציטופניה. רצוי לתת תחליפים הפועלים בצורה דומה, אך ללא דמיון חיסוני (Not immunologically cross-reactive).
יש שתי שיטות להפסקת התרופה: האחת, להפסיק כל פעם תרופה אחת ולעקוב אחר רמת הטסיות. כאמור, כדאי להתחיל בתרופות הידועות יותר כקשורות ל- DIT, אף שעקרונית כל תרופה עלולה לגרום לכך. השיטה השנייה היא להפסיק בבת-אחת את מתן התרופות לחולה. שיטה זאת הכרחית במצבי תרומבוציטופניה קיצונית ומאיימת.
לחולים המטופלים באנטגוניסטים של GP2b/3a יש לבדוק רמת טסיות לאחר 4 ו- 24 שעות. אם הרמה יורדת לפחות מ- 10,000 למק"ל, יש להפסיק את התרופות.
אם התרומבוציטופניה חמורה, הטיפול יכלול עירוי טסיות או IVIG או סטרואידים תוך-ורידיים, ובמצבים קיצוניים ניתן לבצע פלזמה-פרזיס. לפני מתן עירוי טסיות יש לשלול HIT ו- PTP כי במצבים אלו העירוי עלול לגרום סיבוכים קשים. בטיפולים מיאלוסופרסיביים צפויה להתפתח תרומבוציטופניה והטיפול הוא עירוי טסיות.
תרומבוציטופניה מושרית הפרין (HIT; Heparin-induced thrombocytopenia)
תופעה הנגרמת ע"י נוגדנים מסוג IgG המתחברים ל- Heparin הקשור לחלבון מסוג PF4 והופכים למכלול חיסוני (קומפלקס אימוני). המכלול הזה משפעל את הטסיות [8]. HIT מתאפיינת בתרומבוציטופניה קלה עד בינונית ובשפעול טסיות הגורמת לעתים לפקקת (תרומבוזיס) ורידית ו/או עורקית, עם תוצאות חמורות של נכות ואף מוות.
שכיחות ההפרעה משתנה לפי סוג ה- Heparin (מופיעה פחות בעת טיפול ב- LMWH (Low molecular weight heparin), הפרין בעל משקל מולקולרי נמוך) ולפי אוכלוסיית המטופלים (יותר במנותחים, חולים, יולדות). HIT מופיעה בד"כ 10-5 ימים לאחר תחילת טיפול ב- Heparin, אך התופעה עלולה להופיע גם תוך שעות באלה שקיבלו Heparin ב- 4-3 החודשים האחרונים. הקליניקה השכיחה יותר היא פקקת בוריד עמוק (DVT; Deep vein thrombosis) ותסחיף ריאתי (PE; Pulmonary embolism).
פקקת עורקית שכיחה פחות, אך עלולה להסתיים בקטיעת גפה או אוטם לבבי או מוחי. תוארו גם מקרי פקקת תוך-לבבית ופקקת מיקרו-וסקולרית.
אבחנה
ספירת טסיות נמוכה מ- 150,000 למק"ל או צניחה של יותר מ- 50% בספירת הטסיות 10-5 ימים לאחר תחילת טיפול ב- Heparin, ובהיעדר סיבות אחרות לתרומבוציטופניה. בחולים הממלאים אחר הקריטריונים לאבחנה וללא תסמיני פקקת, יש לבצע דופלר ורידי רגליים בשאלת פקקת שקטה. במטופלים רבים האבחנה קשה מכיוון שיש סיבות אחרות לפקקת או לתרומבוציטופניה (לאחר ניתוח).
כדי לתמוך באבחנת HIT קיימת בדיקת אגרגציה מושרית Heparin בנוכחות הפלזמה של החולה. זו בדיקה ספציפית מאוד, אך לא מספיק רגישה. בדיקות של שפעול טסיות (Serotonin release assay) הן רגישות וספציפיות, אך לא זמינות מספיק. הבדיקה הנמצאת לרוב בשימוש היא בוחן אנזימי-חיסוני (ELISA; Enzyme-linked immunosorbent assay) המאבחנת קיומם של נוגדנים נגד המכלול של Heparin 4PF. בדיקה זו רגישה וזמינה מסחרית, אולם יוצרת תוצאות חיוביות נטולות משמעות קלינית (לא ספציפית), ולכן האבחנה הראשונית של HIT צריכה להתבסס על ממצאים קליניים, ואם קיימת התאמה לקריטריונים של אבחון התופעה, יש להתחיל טיפול עד לקבלת תוצאות בדיקת המעבדה.
טיפול
לנוכח השכיחות הנמוכה יותר של HIT במתן LMWH, תינתן לו עדיפות על פני ה- Heparin כטיפול מונע. בעת האבחנה יש להפסיק כל מתן Heparin, כולל בשטיפות לצנרת לווריד. בחשד ל- HIT יש להתחיל טיפול נוגד קרישה אלטרנטיבי, גם בחולים ללא עדות לפקקת, מכיוון שעד 50% מהחולים יפתחו פקקת מספר ימים לאחר הפסקת ה- Heparin, והרמז היחידי לתהליך המאיים הוא הופעת תרומבוציטופניה בטיפול ב- Heparin. טיפולים אלטרנטיביים הם: Refludan (Lepirudin), Argatroban, Arixtra (Fondaparinux).
אם HIT גרם לפקקת, יש להמשיך טיפול ב- Coumadin (warfarin) למשך כ- 4-3 חודשים. ניתן לעבור לטיפול ב- Coumadin לאחר שהטסיות חזרו לערכי הנורמה, ובמקביל לתת נוגדי תרומבין ישירים (שהוזכרו קודם לכן) בימים הראשונים לטיפול, מחשש לירידת חלבון C בתחילת הטיפול ב- Coumadin ושפעול מערכת הקרישה.
תרומבוציטופניה הקשורה לזיהומים וירליים
תרומבוציטופניה קשורה למספר מחלות וירליות, כגון: אדמת (Rubella), חזרת (Mumps), וירוס אפשטיין בר (EBV), CMV (Cytomegalovirus). התופעה מתחילה כ- 10-7 ימים לאחר פרוץ המחלה, היא בד"כ חמורה וחדה, ובמקרים נדירים יש דיווחים על מקרי מוות. התרומבוציטופניה חולפת ספונטנית בד"כ תוך 4-2 שבועות. הטיפול הוא ב- IVIG, ב- Anti-D ובסטרואידים במתן תוך-ורידי.
תרומבוציטופניה הקשורה לוירוס הכשל החיסוני האנושי (HIV; Human immunodeficiency virus)
התרומבוציטופניה הקשורה ל- HIV נובעת מהרס טסיות על רקע חיסוני ומירידה בייצורן. המופע הקליני בד"כ קל ומשתנה. רוב החולים הם א-תסמיניים (אסימספטומטיים) ומיעוטם סובל מפטכיות ועוד פחות מדמם ריריות. התרומבוציטופניה עלולה להופיע בכל שלב של הזיהום על ידי HIV, והיא שכיחה יותר עם התקדמות המחלה.
ארגמנת של קרישה וחוסר טסיות (TTP; Thrombotic thrombocytopenic purpura)
הפרעה חמורה של הרס טסיות על רקע לא חיסוני עם פוטנציאל קטלני, הגורמת לאגרגציית טסיות ויצירת קרישי דם בכלי הדם הקטנים. התוצאה היא תרומבוציטופניה, תמס-דם (אנמיה המוליטית), איסכמיה של איברים, וללא טיפול שיעור התמותה מגיע לכ- 90%. התסמינים הם בעיקר כלייתיים ונוירולוגיים. בעשור אחרון התגלה כי התופעה קשורה לפגם ברגולציה של Von willebrand factor עקב חסר במטאלופרוטאז הנקרא ADAMTS13. החסר בחלבון הנ"ל הוא נרכש (ולא מולד) ב- 99% מהמקרים, על רקע פגיעת נוגדנים מסוג IgG. נמצא קשר לזיהומי HIV ולטיפול ב- Ticlopidine. פחות מ- 1% מהמקרים קשורים לחסר מולד ב- ADMTS13, הגורם ל- TTP כבר בתקופה הנאונטלית.
תסמונת המוליטית-אורמית (HUS; Hemolytic-uremic syndrome) היא תופעה דומה, עם מופע קליני עיקרי של אי ספיקת כליות, בעיקר בילדים. לתופעת HUS המופיעה לאחר שלשול, נמצא קשר לזיהום ב-E. coli O157:H7. חשוב לציין כי יש חולים עם HUS לאחר שלשול עם סימנים נוירולוגיים, ויש כאלה עם פגיעה כלייתית מועטה, עניין המעורר תהייה אם TTP ו- HUS הן תופעות שונות [4].
טיפול
עם אבחנת TTP יש להתחיל מיד בהחלפת הפלזמה. לפי חומרת המצב, יש לבצע החלפות פלזמה יומיות, עד הופעת שיפור ונסיגת הסימנים הקליניים. יש המוסיפים טיפול בסטרואידים. במצבים עמידי טיפול נעזרים במדכאי חיסון (Vincristine, Azathioprine, Cyclophosphamide). לעתים מבצעים כריתת טחול, ולאחרונה היו פרסומים על שימוש בנוגדנים מונוקלונליים נגד CD20 - Mabthera.
קרישה תוך כלית מפושטת (DIC; Disseminated intravascular coagulation)
תופעה של קרישה תוך-כלית הגורמת לאי ספיקה של איברים שונים, ומופיעה בהקשר של מצבים קליניים מגוונים: זיהומים, כוויות, טראומה וממאירות. התרומבוציטופניה כאן נגרמת עקב ניצול מוגבר של הטסיות בתוך קרישי הדם.
זיהומים אחרים
תרומבוציטופניה היא תופעה שכיחה בזיהומים חיידקיים, ומגיעה עד שיעור של 90% במצבי הלם זיהומי (ספטי). תסמונת דומה נצפתה במלריה. בד"כ הטיפול הוא במחלה הבסיסית.
תסמונת ע"ש Kasabch-Merritt
לחולים אלה יש גידולי כלי דם (Cavernous angioma) ענקיים, ובתוכם נוצרים תהליכי קרישה תוך כלית ומופיעה תרומבוציטופניה עקב ניצול יתר, בדומה ל- DIC.
קבלת מנות דם רבות
תרומבוציטופניה מתפתחת בחולים הנזקקים לעירוי דם מסיבי (מוגדר מעל 10 מנות דם). במצב זה חלק ניכר מהטסיות נעלמות מהגוף על רקע הדימום, והן מוחלפות ע"י כדוריות אדומות. שמירת מנות הדם בקירור אף פוגעת בתפקוד הטסיות.
פיזור מחדש של הטסיות (הגדלת מדור הטחול)
לאנשים עם טחול מוגדל גדל המדור של הטסיות בטחול על חשבון הטסיות בדם הפריפרי. תופעה זו נצפית בעיקר בטחול גדוש, המופיע במחלות כבד כרוניות ובמחלות אחרות המאופיינות בהגדלת הטחול, כמו מחלת גושה, לימפומה, מיאלופיברוזיס (Myelofibrosis). נדיר שיש צורך בטיפול, מכיוון שהתרומבוציטופניה לרוב קלה עד בינונית.
תרומבוציטופניה הנגרמת ע"י ירידה בייצור
ירידה בייצור טסיות נגרמת על רקע הסננה של מוח העצם (לויקמיה, מחלה לימפופרוליפרטיבית, מיאלופיברוזיס, Multiple Myeloma) או דיכוי הייצור במוח העצם (אנמיה אפלסטית, אנמיה מגלובלסטית, מיאלודיספלזיה) או הפרעות מולדות או סיבה פחות שכיחה - דיכוי מוח העצם על רקע טיפול תרופתי או קרינתי או שימוש מופרז באלכוהול.
סיכום
DIT הוא מצב שיש לחשוד בו כאשר מופיעה תרומבוציטופניה מבודדת בחולה המקבל תרופות. קשה לקבוע אבחנה זו בוודאות בעיקר כשהמנגנון הוא אימוני. רוב האבחנה מבוסס על שלילת סיבות אחרות ל-TP ועל קורלציה בין הופעת ה-TP לזמן נטילת התרופה. הבדיקות המיוחדות לאבחון הופכות להיות בנות השגה, אולם עדיין תוצאותיהן אינן זמינות תוך תקופה רלוונטית להחלטה הטיפולית [5] .
יש לבחון את התרופות שהחולה מקבל ולנסות להפסיק את אלה הידועות מהספרות כגורמות ל-TP. רצוי לתת תחליפים הפועלים בצורה דומה, אך ללא דמיון אימוני.
HIT מתאפיינת ב-TP קלה עד בינונית ואקטיבציית טסיות הגורמת לעתים לפקקת ורידית ו/או עורקית, עם תוצאות חמורות של נכות ואף מוות. HIT מופיעה בד"כ 10-5 ימים לאחר תחילת טיפול בהפרין, אך התופעה עלולה להופיע גם תוך שעות באלה שקיבלו הפרין ב-4-3 החודשים האחרונים. לעתים הרמז היחיד לתופעה הוא הופעת תרומבוציטופניה בטיפול בהפרין. במצב זה יש להפסיק מיידית מתן הפרין ולהיעזר בטיפול אנטיקואגולנטי אלטרנטיבי.
טיפול
פרוגנוזה
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- ↑ Warkentin TE. Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed 2008 Chapter 140. Thrombocytopenia Due to Platelet Destruction and Hypersplenism
- ↑ 2.0 2.1 2.2 Psaila E, Bussel JB. Immune Thrombocytopenic Purpura. Hematology/Oncology Clinics of North America 2007;21:4
- ↑ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 McMillan R. Goldman: Cecil Medicine, 23ed 2007 Chapter 179. Hemorrhagic Disorders: Abnormalities of Platelet and Vascular Function
- ↑ 4.0 4.1 Ikeda Y, Miyakawa Y. Development of Thrombopoietin Receptor Agonists for Clinical Use. J Thrombosis & Haemostasis 7(Suppl 1):239-244
- ↑ 5.0 5.1 5.2 Kenny B, Stack G. Drug Induced Thrombocytopenia. Archives of Pathology and Laboratory Medicine 2008;133:2:309-314
- ↑ George JN, Raskob GE, Shah SR, et al. Drug induced Thrombocytopenia: a systematic review of published case reports. Ann Intern Med 1998;129:886-890
- ↑ Hassan Y, Awaisu A, Aziz Na, et al. Heparin induced thrombocytopenia and recent advances in its therapy. J Clin Pharm Ther 2007;32:535-544
- ↑ Visentin GP, Liu CY. Drug Induced Thrombocytopenia. Hematology/Oncology Clinics of North America 2007;21:4
קישורים חיצוניים
- תרומבוציטופניה על רקע אימוני ועל רקע תרופתי - אתגר אמיתי לרופא - חלק א, מדיקל מדיה
- תרומבוציטופניה על רקע אימוני ועל רקע תרופתי - אתגר אמיתי לרופא - חלק ב, מדיקל מדיה
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר תמי ברקוביץ - מנהלת המחלקה לרפואת משפחה דרום, מכבי שירותי בריאות