כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק בטא תלסמיה גדולה - סיבוכים אנדוקריניים - Beta thalassemia major - endocrine complications
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| בטא תלסמיה גדולה - סיבוכים אנדוקריניים | ||
|---|---|---|
| Beta talassemia major - endocrine complications | ||
| שמות נוספים | סיבוכים אנדוקריניים של Beta Thalassemia Major β תלסמיות |
|
| יוצר הערך | ד"ר דניה הירש
|
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – המוגלובינופתיות
ביתא טלסמיות (Beta thalassemias) היא קבוצת מחלות דם תורשתיות המתאפיינות בהפרעה בסינתיזת שרשראות ביתא של ההמוגלובין. כתוצאה מכך נפגע הייצור של ההמוגלובין ומתפתחת אנמיה. קיימות שלוש צורות עיקריות של טלסמיה: Thalassemia Major, Thalassemia Intermedia ו-Thalassemia Minor. התורשה היא אוטוזומאלית רצסיבית והגן למחלה הוא בעל חדירות מלאה. רב החולים ב-Thalassemia Major (TM ) הם הומוזיגוטים או coumpound heterozygotes לגנים המקודדים לשרשראות ביתא חסרות או פגומות. המחלה שכיחה באזור הים התיכון, המזרח התיכון, אסיה המרכזית, הודו והמזרח הרחוק. השכיחות הגבוהה ביותר של נשאות לגן הפגום נרשמה בקפריסין ועומדת על 14%. כפי הנראה, שכיחות היתר של המחלה באזורים גיאוגרפיים מוגדרים נובעת מהגנה חלקית בפני מלריה הנגרמת מ-Plasmodium falciparum. [1]
האבחנה של TM נעשית לאחר גיל 6 חודשים במקביל לירידה בייצור ה-fetal hemoglobin (HbF) שהוא דומיננטי בחודשים אלה. עם האבחנה מתחילים בטיפול הכולל עירויי דם כל כמה שבועות להשגת רמת המוגלובין של 10.5-9.5 גרם לדצ"ל. עומס הברזל כתוצאה מהעירויים התכופים ושקיעתו ברקמות רבות עלולים לגרום לסיבוכים קשים של המחלה ולכן הטיפול כולל גם תרופות סופחות ברזל. סיבוכים אנדוקריניים של המחלה כגון סוכרת, היפוגונדיזם, היפותירואידיזם, היפופאראתירואידיזם והיפואדרנליזם נובעים משקיעת ברזל בבלוטות האנדוקריניות. שקיעת ברזל ונזק מבני לאדרנל, להיפופיזה, לתירואיד, לפאראתירואיד ולגונדות הודגמה היסטולוגית וגם ב-MRI של איברים אלה. [2] יש קורלציה בין רמת פריטין לבין היארעות הסיבוכים האנדוקריניים. [3] היענות לטיפול בסופחי ברזל עשויה לצמצם מאוד את שיעור הסיבוכים אלה.
היפוגונדיזם
ירידה בהפרשת הורמוני המין (היפוגונדיזם) כתוצאה מפגיעה בייצור הגונדוטרופינים על ידי ההיפופיזה (היפוגונדיזם מרכזי) היא ההפרעה האנדוקרינית השכיחה ביותר בחולי TM. [4] הביטוי הקליני נע מהיעדר מוחלט של התבגרות מינית ספונטנית לעצירה בהתפתחות. עצירה זו מופיעה לרוב בשלב Tanner 3 וגורמת לאל-וסת בבנות ולנפח אשכים קטן בבנים. בעבודה איטלקית שפורסמה לאחרונה נמצא כי הפרעה בהתבגרות המינית הופיעה ב-64% מהבנות וב-62% מהבנים. בבנות אשר אצלן מופיעה וסת באופן ספונטני שכיח למצוא בהמשך אי סדירות בווסת, Oligomenorrhea ובהמשך אל-וסת משנית המופיעה בדרך כלל בטווח של 3 חודשים עד 3 שנים מה-menarche. [5]
בהיעדר התבגרות מינית ספונטנית, יש התוויה לטיפול בהורמוני מין המביא להופעת סימני מין משניים, מאיץ את הגדילה ומשפר את הגובה הסופי, מונע אוסטיאופורוזיס וחשוב מבחינה פסיכולוגית. אינדוקציה פרמקולוגית של התבגרות מינית מותווית בבנות מעל גיל 14 ובבנים מעל גיל 13 שהגיעו לגיל עצמות של 11-10 שנים ו- 12-11 שנים בהתאמה, בהיעדר סימני מין משניים ובהיעדר עדות לפעילות ציר הגונדות. [6]
לאחר גיל ההתבגרות שכיח יותר למצוא היפוגונדיזם בנשים מאשר בגברים. נשים שהווסתות שלהן סדירות הן לרוב פוריות. בנשים עם אל-וסת ראשונית או משנית אפשר להשיג פוריות באמצעות טיפול בגונדוטרופינים. תפקוד השחלה נשמר לרוב בחולות TM. בהיריון על החולות להיות במעקב של צוות רב-מקצועי.
בגברים מבוגרים יש לעקוב באופן צמוד אחר תפקוד ציר הגונדות כדי לאפשר טיפול בזמן. בכ-50% מהגברים דווח על Oligoazospermia. אפשר לעשות אינדוקציה של ייצור תאי זרע באמצעות טיפול ב-FSH וב-hCG. [7]
היפותירואידיזם
זהו הסיבוך השני בשכיחותו בחולי TM. [4] תת-התריסיות היא לרוב ראשונית ודווחה בעד 24% מהחולים עם שכיחות שווה בנשים ובגברים. גם תת-תריסיות מרכזית עלולה להופיע אך תרחיש זה נדיר. הרקע להופעת פגיעה בתפקוד בלוטת המגן בחולי TM אינו אוטואימוני אלא נובע משקיעה של ברזל בתירואיד ו/או בהיפופיזה. [8] פגיעה זו מופיעה בעשור השני לחיים ויש לבצע בדיקות סדירות של תפקודי תריס החל מגיל 12. כאשר מדובר בתת-תריסיות תת-קלינית (רמה תקינה של FT4 בנוכחות רמה תקינה של TSH), אפשר לטפל ולהביא לנורמליזציה של הערכים באמצעות סופחי ברזל. כאשר רמת TSH גבוהה מ- 10nIU/L או כאשר יש סימפטומים של תת-תריסיות יש לטפל בטירוקסין.
היפופארתירואידיזם
מצב זה מופיע ב-13%-6% מחולי הטלסמיה. [4] האבחנה נעשית בהדגמת רמה נמוכה של סידן ו-PTH ורמות פוספט גבוהות. כאשר ההיפוקלצמיה קלה, החולה אסימפטומטי, אך במקרים קשים יותר עלולות להופיע טטניות, פרכוסים ואף הפרעות קצב. הטיפול כולל מתן סדיר של סידן וויטמין D תוך ניטור רמת הסידן בדם ובשתן כדי להימנע מהיפרקלצמיה והיפרקלציוריה. כמו כן יש לבצע בדיקות הדמיה של המוח לאיתור קלסיפיקציות המופיעות בעד 40% מהחולים עם היפופארתירואידיזם. [9]
סוכרת
סוכרת מתוארת בעד 20% מהחולים. בדומה לשאר הסיבוכים האנדוקריניים, שכיחות הסוכרת יורדת בחולים שנולדו לאחר שנת 1975, שבה התחילה המדיניות הטיפולית של עירויי דם תכופים במקביל לכלציה אינטנסיבית. ברוב המחקרים סוכרת מאובחנת החל מגיל 18 כאשר פעמים רבות Impaired Fasting Glucose מקדים את הופעת הסוכרת בכמה חודשים או שנים. לעתים דווח על הופעת סוכרת לאחר אפיזודה אקוטית של הפטיטיס. [10]
הפתוגנזה של סוכרת בחולי TM מורכבת. לרוב מופיעה שקיעה של ברזל בלבלב הפוגעת בתפקודם של תאי ביתא ובמקביל מופיעה תנגודת לאינסולין בשל שקיעת ברזל בכבד. נמצא כי זיהום HCV עלול לגרום לאפקט טוקסי ישיר על תאי ביתא בלבלב. אוטואימוניות אינה גורמת לסוכרת כפי שאפשר להסיק מהיעדר נוגדנים ללבלב בדמם של החולים. לא נמצא קשר להפלוטיפים HLA DR3/DR4 האופייני לחולי סוכרת מסוג 1 ומכאן שהרקע להופעת סוכרת בחולי TM אינו גנטי. הצטבר ניסיון מסוים בטיפול ב-Acarbose בחולי TM עם סוכרת. [11]
המעקב אחר איזון הסוכרת בחולים נעשה באמצעות רמות סוכר בדם וכן רמת fructosamine. רמת HBA1C אינה מדד אמין למעקב אחר רמת הסוכר בחולי TM. אפשר לעכב את התפתחות המחלה בעזרת טיפול אינטנסיבי בסופחי ברזל. היארעות הסיבוכים המיקרו-וסקולריים פחותה בחולי TM בהשוואה לחולי סוכרת אחרים, ייתכן וזאת כתוצאה מהפרעה בהפרשת IGF-1. ההישרדות של חולי סוכרת דומה לזו של חולי TM ללא סוכרת.
אי ספיקת אדרנל
פגיעה בציר האדרנל נדירה בחולי TM. עם זאת אי ספיקה חלקית של האדרנל המתגלה בתבחינים דינמיים נמצאה בעד 46% מהחולים. [12] הסימפטומים של אי ספיקה אדרנלית חלקית אינם ספציפיים וכוללים חולשה ועייפות, כאבי בטן, חום, ירידה בעירנות ובריכוז והיפוגליקמיה. האבחנה נעשית בהדגמת רמות קורטיזול נמוכות לאחר תבחיני סטימולציה. הטיפול כולל סטרואידים הניתנים רק במצבי דחק.
הפרעות בגדילה
הפרעות בגדילה שכיחות מאוד בחולי TM. הגורמים לכך מגוונים וכוללים אנמיה כרונית, היפוגונדיזם, חוסר בהורמון גדילה, וכן אפקט טוקסי של חומרים סופחי ברזל על העצם. הגדילה בילדות המוקדמת לרוב תקינה אך סביב גיל 10 מופיעה האטה. האטה זו הופכת בולטת יותר בגיל ההתבגרות שבו צפויה האצה בגדילה בבני נוער בריאים. בכ-50% מהגברים וב-36% מהנשים הגובה הסופי נמוך מאחוזון 10 גם כאשר מופיעה התבגרות מינית ספונטנית או יזומה באמצעות טיפול. [13]
אוסטיאופורוזיס בחולי TM
ירידה בצפיפות העצם שכיחה מאוד בחולי טלסמיה. אוסטיאופורוזיס נמצאה בכ-50% מהחולים ואוסטיאופניה ב-45% נוספים. (14) שברים, בעיקר כתוצאה מחבלה קלה, שכיחים יותר מאשר באוכלוסייה הכללית.
הפתוגנזה של אוסטיאופורוזיס בחולי TM מורכבת ומולטיפקטוריאלית. הגורמים לירידה במסת העצם בחולים הם התבגרות מינית מאוחרת, חוסר בהורמון גדילה, היפוגונדיזם לא מטופל, הפרעה בתפקוד בלוטות פאראתירואיד, Ineffective Hematopoiesis עם הרחבה פרוגרסיבית של מןח העצם על חשבון הקורטקס ורעילות ישירה של ברזל לאוסטיאובלסטים. חוקרים אחדים מצאו כי קיים רקע גנטי למחלת העצם בחולי טלסמיה עם הדגמת פולימורפיזם לגן לקולגן מסוג 1, ויטמין D ולקולטנים לאסטרוגן וקלציטונין. בחולי טלסמיה "הזדקנות" פרוגרסיבית של העצם מתחילה בגיל צעיר עקב חוסר איזון בין ספיגת עצם באמצעות אוסטיאוקסלטים ליצירתה באמצעות אוסטיאובלסטים. כמו כן נמצאו רמות מוגברות של מרקרים לספיגת עצם.
מספר ציטוקינים ממשפחת ה-Tumor Necrosis Factor (TNF) מעורבים בתהליך ה- Remodeling בעצם. ציטוקינים אלה כוללים את ה- Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Lignad (RANKL) ואת ה-osteoprotegerin (OPG).
מחקרים אחדים מצאו לאחרונה כי היחס RANKL/OPG מוגבר בחוליTM וצפיפות העצם נמוכה מה שמייצג פעילות אוסטיאוקסלטית מוגברת ביחס לזו של האוסטיאובלסטים. זהו ביטוי ל-uncoupling של 2 התהליכים המהווים את ה- Bone Remodeling עם הטיה של התהליך לכיוון של ספיגת עצם. אותם חוקרים גם מצאו קורלציה בין יחס RANKL/OPG מוגבר לבין רמות נמוכות של הורמוני מין. (15) יש לציין כי מחקרים אחרים לא מצאו קשר בין רמות ציטוקינים אלה למדדי צפיפות העצם או לרמות הורמוני המין בחולי TM.
היפוגונדיזם הוא גורם חשוב לצפיפות העצם הנמוכה בחולי TM. באופן תקין צפיפות העצם בילדות עולה בהדרגה עד לגיל 12 בערך. בגיל זה חלה עלייה מהירה במסת העצם במקביל להתבגרות המינית. בחולי TM מסת העצם נמוכה כבר בילדות ובגיל ההתבגרות היא יורדת עוד במקרה של חוסר התבגרות מינית. Bielinski ואח' הוכיחו כי במתבגרים חולי TM אשר לא הופיעה אצלם התגברות מינית במועד, לא הופיעה מינרליזציה תקינה של העצם וה- peak bone mass שלהם היה נמוך.
במבוגרים חולי TM עם היפוגונדיזם שכיחות האוסטיאופורוזיס גבוהה מאוד (לפחות 50%), ואצל עד 20% מדווח על שברים בחוליות. רוב המחקרים מלמדים כי טיפול בהורמוני מין הוא טיפול יעיל המשפר מסת עצם בחולים אלה.
חסר בהורמון גדילה ורמה נמוכה של IGF-1 בחולי TM תורמים גם הם למחלת עצם. ה-IGF-1 מהווה גורם חושב בסימולציה של האוסטיאובלסטים ובבניית עצם. הוא גם מגביר את ייצור הקולגן ומפחית את תהליך הפירוק שלו ובכך תורם לתקינות ה-bone matrix.
חסר ב-PTH (hypoparathyroidism) המתפתח ב-13%-6% מחולי ה-TM וכן חסר בוויטמין D תורמים גם הם לירידה בצפיפות העצם. בחוליTM מופיעה שקיעת ברזל ברקמות שונות בגיל צעיר. ייתכן ששקיעת ברזל בכבד מפריעה להידרוקסילציה של ויטמין D ולספיגה שלו. במקומות רבים בעולם, כולל בארץ, חולי TM אינם נחשפים לשמש מטעמי דת (לבוש ארוך כל ימות השנה) ודבר זה מחמיר את החסר בוויטמין D. יש לציין כי בעוד צפיפות עצם נמדדת לרוב בשיטתDual Energy X ray Absorbtion (DEXA), שיטת מדידה זו עלולה להטעות חולי TM. הדבר נובע משתי סיבות עיקריות: שינויים דגנרטיביים אופייניים בעה"ש השכיחים בחולי טלסמיה וכן גובהם הנמוך של החולים. השינויים הדגנרטיביים מביאים לאבחנה מוטעית של אוסטיאופורוזיס. במחקר איראני שהתפרסם לאחרונה על ידי Shamshirsaz ועמיתיו נמצא כי אוסטיאופורוזיס אובחנה בשיטת DEXA ב-44% מהחולים בעוד כאשר היה שימוש ב-Quantitative Computed Tomography (QCT) האבחנה נמצאה רק ב-6%.
גם גובהם הנמוך של חולי TM הנובע בעיקר מקיצור עה"ש עלול לגרום לאבחנה מוטעית של אוסטיאופורוזיס. הסיבה לכך היא שמדידות BMD מבוססות על מדידת שטח החוליה ולא על נפחה. גם בהקשר זה QCT נותן מידע מדויק יותר על מצב העצם בחולים.
החלק החשוב ביותר בטיפול באוסטיאופורוזיס בחולי TM הוא מניעה. האסטרטגיות למניעת מחלת העצם כוללות מתן סדיר של עירויי דם וטיפול בסופחי ברזל, הקפדה על אורח חיים בריא הכולל פעילות גופנית והימנעות מעישון, אספקת הכמות הדרושה של סידן וויטמין D החל מגיל צעיר, אינדוקציה של התבגרות מינית בגיל המתאים וטיפול בהורמוני מין כאשר מתפתח היפוגנדיזם. במקביל יש חשיבות לניטור צמוד של ערכי סידן בדם ובשתן כדי להימנע מהיפרקלציוריה ויצירת אבנים בכליות.
קיים ניסיון מסוים בטיפול בקלציטונין שהוא מעכב פוטנטי של ספיגת עצם בחולי TM. כמו כן קיימים דיווחים רבים על שימוש בביספוספנטים מסוגallendronate , pamidronate ו-zoledronic acid בחולי TM עם או בלי היפוגונדיזם. למרות זאת, בשל גילם הצעיר של רוב המטופלים והאטיולוגיה המורכבת של מחלת העצם ב-TM יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע את מקומם של הביספוספנטים בטיפול בחולים. טיפול ב-Teriparatide (Forteo) וב-Strontium Ranelate (Protelus), שנמצא יעיל בנשים לאחר גיל המעבר, לא נחקר עדיין סיסטמטית בחולי TM.
14. Origa R, Fiumana E, Gamberini MR et al. Osteoporosis in beta-thalassemia: clinical and genetic aspects. Ann. NY Acad. Sci. 2005;1054:451-456.
15. Toumba M, Skordis N. Osteoporosis Syndrome in Thalassaemia Major: An Overview. J Osteoporos. 2010:537673.
סיכום
ב-20 השנים האחרונות חל שיפור ניכר באיכות החיים ובתוחלת החיים של חולי TM. דפורמציות אופייניות בעצמות אשר היו בעבר מאפיין נפוץ ביותר בחולים הפכו נדירות הרבה יותר בחולים המקבלים עירויי דם באופן סדיר. חלק ניכר מסיבוכי המחלה נובע משקיעת ברזל ברקמות השונות, ובייחוד בבלוטות האנדוקריניות הרגישות במיוחד לנזק הטוקסי של הברזל. שכיחות ההפרעות האנדוקריניות יורדת הודות לטיפול אינטנסיבי בסופחי ברזל חדשים. במקרים רבים גם כאשר מופיעה הפרעה אנדוקרינית אפשר לתקנה באמצעות טיפול אינטנסיבי בסופחי ברזל. בדיקת MRI, אשר מדגימה באופן ישיר את עומס הברזל באיברים השונים, מאפשרת מתן טיפול אינטנסיבי לאלה הנמצאים בסיכון. במקביל לאמצעי אבחון וטיפול משופרים בחולי TM, יש לקוות ששימוש נרחב בבדיקות סקר באוכלוסיות בסיכון, ייעוץ גנטי ואבחנה טרום-לידתית יסייעו בהפחתת שכיחות המחלה בארץ ובעולם.
ביבליוגרפיה
- ↑ Cao A, Galanello R. Beta-thalassemia. Genet. Med. 2010;12(2):61-76.
- ↑ Wood JC. Impact of iron assessment by MRI. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:443-50.
- ↑ Hershko C. Pathogenesis and management of iron toxicity in thalassemia. Ann N Y Acad Sci. 2010;1202:1-9.
- ↑ 4.0 4.1 4.2 Borgna-Pignatti C, Gamberini MR. Complications of thalassemia major and their treatment. Expert Review of Hematology 2011;4:353-366.
- ↑ Gamberini MR, De Sanctis V, Gilli G. Hypogonadism, diabetes mellitus, hypothyroidism, hypoparathyroidism: incidence and prevalence related to iron overload and chelation therapy in patients with thalassaemia major followed from 1980 to 2007 in the Ferrara Centre. Ped. Endocrinol.2008; Rev. 6(Suppl. 1), 158-169.
- ↑ Caruso-Nicoletti M, De Sanctis V, Cavallo L et al. Management of puberty for optimal auxological result in beta-thalassaemia major. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2001;14(Suppl. 2): 939-944.
- ↑ Jensen C, Abdel-Gadir A, Cox C, Tuck SM, Wonke B. Sperm counts and quality in beta-thalassaemia major. Int. J. Androl. 1996;19(6):362-364.
- ↑ Mariotti S, Pigliaru F, Cocco MC, Spiga A, Vaquer S, Lai ME. β-thalassemia and thyroid failure: is there a role for thyroid autoimmunity? Pediatr Endocrinol Rev. 2011;8 Suppl 2:307-9.
- ↑ Karimi M, Rasekhi AR, Rasekh M, Nabavizadeh SA, Assadsangabi R, Amirhakimi GH. Hypoparathyroidism and intracerebral calcification in patients with beta-thalassemia major. Eur. J. Radiol. 2009;70:481-484.
- ↑ Gamberini MR, Fortini M, De Sanctis V, Gilli G, Tetsa R. Diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in thalassaemia major: incidence, prevalence, risk factors and survival in patients followed in the Ferrara Center. Ped. Endocrinol. 2004;Rev. 2(Suppl. 2):285-291.
- ↑ Mangiagli A, Campisi S, De Sanctis V et al. Effects of acarbose in patients with beta-thalassaemia major and abnormal glucose homeostasis. Pediatr. Endocrinol. 2004;Rev. 2(Suppl. 2):276-278.
- ↑ Scacchi M, Danesi L, Cattaneo A et al. The pituitary-adrenal axis in adult thalassaemic patients. Eur. J. Endocrinol. 2010;162:43-48.
- ↑ De Sanctis V, Katz M, Vullo C, Bagni B, Ughi M, Wonke B. Effect of different treatment regimes on linear growth and final height in beta-thalassaemia major. Clin. Endocrinol. (Oxf). 1994;40:791-798.
קישורים חיצוניים
- סיבוכים אנדוקריניים של Beta Thalassemia Major , מדיקל מדיה
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר דניה הירש, מכון אנדוקריני, מרכז רפואי בילינסון, פתח תקווה