דלקת כבד נגיפית - Hepatitis Infection - E

הדפס

דלקת כבד נגיפית מסוג E
Hepatitis E Infection
נגיף הפטיטיס E
ICD-10	Chapter B 17.2
ICD-9	070.4
MeSH	D016751
יוצר הערך	ד"ר חני ישועה, פרופ' רן אורן

דלקת כבד נגיפית מסוג E הינה מחלה נגיפית, הנגרמת על ידי נגיף ההפטיטיס E ‏ (HEV) וגורמת לדלקת בכבד. התיעוד הראשון של המחלה הוא מהתפרצות של דלקת זיהומית בכבד בהודו בשנים 1955-1956, שיוחסה בתחילה לדלקת כבד נגיפית מסוג A ‏ (HAV). בבדיקות סרולוגיות שבוצעו בשנות ה-80 מסרום שנשמר מאותם חולים, לא נמצאה עדות לנגיף מסוג A או B, והנסיף החדש קיבל את השם Non A non B hepatitis. מאוחר יותר, חלקיקי הנגיף זוהו במיקרוסקופ אלקטרונים, והוענק לו השם Hepatitis E virus. השם מבוסס על מקור ההדבקה - צואה-מזון (Enteric) ויכולתו לגרום לאפידמיות (Epidemic).

אפידמיולוגיה

אזורים אנדמים - דלקת כבד נגיפית מסוג E אנדמית בדרום מזרח ומרכז אסיה. לאורך השנים, מספר התפרצויות נצפו במזרח התיכון, צפון ומערב אפריקה ומקסיקו. הנגיף נדיר באזורים אחרים בעולם, והידבקות באזורים אלו מיוחסת בדרך כלל לנסיעה לאזור אנדמי.

התפרצויות אפידמיות של הנגיף מערבות דרך כלל אוכלוסיות גדולות. כמו כן, המחלה שכיחה יותר במבוגרים צעירים מאשר בילדים. יתכן כי השכיחות הנמוכה יחסית של המחלה בילדים קשורה לשכיחות גבוהה יותר של מחלה אנאיקטרית או תת-קלינית בקבוצת גיל זו.

גברים נדבקים יותר מנשים, אך המחלה נוטה להיות קשה יותר בנשים בהריון. בהודו, דלקת נגיפית מסוג E אחראית לכ-50-70% מהמקרים של דלקת נגיפית ספורדית של הכבד.

אזורים שאינם אנדמים - שכיחות המחלה באזורים שאינם אנדמים נמוכה ביותר, ועד לפני שנים אחדות יוחסה לנסיעה לאזורים אנדמים. עם זאת, בשנים האחרונות דווח על התפרצויות קטנות-מימדים באירופה, ארצות הברית, אוסטרליה, יפן והונג קונג. בחלק מהמקרים הועלה החשד כי מדובר בהדבקה זואונוטית. ביפן תוארו מספר מקרים בהם החולים דיווחו על אכילת בשר שלא בושל היטב מספר שבועות לפני התפרצות המחלה. בהתפרצויות אחרות ביפן וארצות הברית, הנגיף בודד מכבד חזיר ששווק לשווקים.

אופן ההדבקה

הנגיף מועבר בצואה . צורת ההדבקה השכיחה היא עקב זיהום במי השתייה. רוב המגפות המדווחות היו קשורות לצריכת מים שפכים מזוהמים. המגפות מתרחשות בדרך כלל בעונת הגשמים ובעת שיטפונות, כאשר מקורות המים מזדהמים. בדרום מזרח אסיה נמצא קשר בין ההתפרצויות להשלכת מי שפכים לנהרות ושימוש במים מאותם נהרות לשתיה ורחצה.

להבדיל מדלקת כבד נגיפית מסוג A‏ (HAV), אין הדבקה מאדם לאדם. שיעור ההדבקה בין בני בית הוא בין 0.7-2.2%, לעומת 50-75% בחולים עם HAV.

ישנן ארבע צורות הדבקה בנגיף HEV:

1. העברה דרך צואה–מזון עקב זיהום של מי שתייה
2. העברה דרך מזון שאינו מבושל היטב (חזירים, צבאים)
3. העברה דרך מוצרי דם נגועים
4. העברה מאם לעובר

ההדבקה דרך מים מזוהמים הינה השכיחה ביותר.

אטיולוגיה

נגיף ההפטיטיס מסוג E הינו נגיף בקוטר 32-34 מ"מ, המורכב ממולקולת RNA אחת. הנגיף שייך למשפחת נגיפי ה-HERPVIRUS. קיימים 2 מינים מוכרים של הנגיף - נגיף שגורם למחלה ביונקים (כולל בני אדם ויונקים נוספים, בעיקר חזירים), ונגיף עופות שאחראי למחלות כבד בתרנגולות ותרנגולי הודו. ישנם ארבעה גנוטיפים של נגיף היונקים - 1,2,3,4. לכל גנוטיפ פיזור גיאוגרפי ייחודי.

1. גנוטיפ מספר 1 שכיח במדינות מתפתחות
2. גנוטיפ מספר 2 היה אחראי לאפידמיה במקסיקו
3. גנוטיפ מספר 3 אחראי למקרים ספורדיים של דלקת כבד נגיפית בארה"ב, אירופה ויפן
4. וגנוטיפ מספר 4 שכיח באסיה. גנוטיפ מספר 3 ו-4 נמצא גם אצל חזירים.

קליניקה

תקופת הדגירה בין ההדבקה להופעת המחלה נעה בין 2-10 שבועות. התסמינים דומים לתסמינים של זיהומים נגיפיים אחרים בכבד, וכוללים שלב פרודורמלי המתבטא במחלה דמוית שפעת, חום, תחושת צמרמורת, כאבי בטן, חוסר תאבון, בחילה, הקאה, דחייה מסיגריות, צואה בהירה, שתן כהה, שלשול, כאבי פרקים ופריחה מקולרית. לאחר מספר ימים מופיעים גם צהבת וגרד. עם הופעת הצהבת, הסימנים הפרודורמליים נעלמים.

בבדיקה גופנית ניתן לראות צהבת בגוף ובלחמיות, כבד מוגדל ורגיש, ולעתים גם הגדלת טחול.

במעבדה תודגם עלייה ברמת הבילירובין, עלייה ניכרת ברמות אנזימי הכבד ההפטוצלולריים, ועלייה מתונה ברמת הפוספטאזה האלקלית. בחלק מהחולים ייתכן כולסטזיס. בחלק מהמקרים, העלייה ברמות אנזימי הכבד מקדימה את שלב הפרודרום.

משך המחלה בין 1-4 שבועות, והיא בדרך כלל חולפת מעצמה. בחלק מהמקרים, המחלה עשויה להיות אנאיקטרית. אחוז המטופלים הסובלים ממחלה תת-קלינית או אנאיקטרית אינו ידוע, אך ככל הנראה גבוה - היות ואחוז התושבים עם נוגדנים לצהבת מסוג E באזורים נגועים גבוה בהרבה ממספר החולים המדווחים על מחלה.

באחוז קטן מהחולים תיתכן אי ספיקת כבד חריפה על רקע HEV.

הריון

שעורי התמותה במחלה בגברים ונשים לא הרות נע ביו 1% עד 4%. לעומת זאת, אצל נשים הרות באזורים גיאוגרפיים מסוימים בעיקר בהודו המחלה מתבטאת בצורה קשה ביותר, בעיקר בשליש השני והשלישי להריון . הן נדבקות במחלה בשכיחות גבוהה יותר, התבטאות המחלה קשה יותר, אחוז גבוה יותר מסתבך עם אי ספיקת כבד חריפה [22.2 %לעומת 2.8 % נשים שאינן הרות] ומוות. שכיחות ההפלות ותמותת עוברים גם גבוהה יותר בנשים בהריון שלקו HEV . קיים דיווח בודד בספרות על צעירה שנטלה גלולות למניעת הריון עם הדבקה בHEV ואי ספיקת כבד חריפה. להבדיל מנשים הרות בהודו , מהלך המחלה במקומות אחרים בעולם -מצרים, אירופה וארצות הברית בדרך כלל איננו שונה בין נשים הרות לכאלו שאינן. עד היום הסיבה לשעורי התמותה הגבוהה של נשים הרות איננו ברור וכנראה קשור לאינטראקציה בין הנגיף וגורמים אימונולוגיים והורמונאליים.

עיקרי ההשערות מובאות להלן:

1. סיבות הורמונאליות-בהריון יש רמות גבוהות של הורמונים סטרואידים שכנראה מאפשרים רפליקציה של הנגיף. בנוסף להורמונים אלו השפעה ישירה מעכבת על תאי כבד הגורמת לפגיעה בהם בזמן זיהום . נמצא בנשים הרות שחלו ב-HEV רמות גבוהות יותר של אסטרוגן ,פרוגסטרון וb-HCG יחסית לנשים בריאות הרות .
2. סיבות אימונולוגיות-נמצאה ירידה ברמות CD4 בנשים אלו, ירידה בתגובת לימפוציטים לפיטוהמאגלוטינין (PHA). כמו כן נצפתה ירידה בפעילות של P65 ב-NF-KB בנשים הרות חולות עם HEV.
   לא ברור אם לידה מוקדמת יכולה לשפר את מצב המטופלת.
   השערות אלו אינן נותנות הסבר ברור להבדל במהלך הקליני בהריון בין זהום עם HAV לזיהום עם HEV, מדוע HAV בעל התכונות האפידמיולוגיות הדומות ל HEV אינו גורם לתמותה מוגברת בהריון . בנוסף לא ברורה הסיבה להבדלים הגיאוגרפיים בתמותה מHEV. יתכן וההבדלים בתמותה קשורים לחשיפה מוקדמת לנגיף בילדות , הדבקה עם גנוטיפים שונים או שימוש בצמחי מרפא הגורמים בעצמם לפגיעה כבדית באזורים מסוימים בעולם.

השוואה עם HAV מבחינת הקליניקה

המחלות דומות מבחינת המהלך, אולם קיימים מספר הבדלים-

1. תקופת הדגירה של HEV ארוכה יותר משל HAV בכ-10 ימים [30 לעומת 40 יום].
2. אחוז התמותה ב-HEV גבוהים מאשר ב-HAV [1-4% לעומת 0.1 עד 2%] . אחוזי תמותה אלו כנראה לא קשורים לגיל. לעומת זאת הן חומרת המחלה והן אחוזי התמותה בHAV עולים עם הגיל.
3. ב-HAV כמות נגיף קטנה מספיקה כדי לחולל מחלה, כאשר חומרת המחלה איננה קשורה לכמות הנגיף הראשונית. ב-HEV יש משמעות לכמות הנגיף הראשונית – ובמידה והכמות קטנה המחלה תהיה קלה.
4. אחוז התמותה בנשים בהריון גבוה באופן משמעותי ב-HEV לעומת נשים שאינן בהריון. ב-HAV אין הבדל באחוזי התמותה בין נשים בהריון לכאלו שאינן.
5. ב-HEV אין הדבקה בין אדם לאדם, לעומת זאת HAV הינה מחלה מידבקת מאוד.

דלקת כבד נגיפית מסוג E כרונית (?)

למרות שמקובל לראות בדלקת כבד נגיפית מסוג E מחלה חריפה שאינה עוברת לשלב כרוני, בשנים האחרונות תוארו מספר מקרים של מחלה כרונית במושתלי כבד וכליה ולבלב. במאמר שפורסם ב-NEJM ב-2008 תוארו 14 מקרים של מושתלים שלקו ב-HEV לאחר ההשתלה. שמונה מתוכם עברו למחלה כרונית. לא היה הבדל משמעותי בין הקבוצה שחלתה והבריאה לקבוצת החולים שפיתחה מחלה כרונית מבחינה דמוגרפית וקלינית [כולל מתן טפול מדכא חיסון שניתן לכולם לפני התפתחות הצהבת כחלק מפרוטוקול ההשתלה], אבל בקבוצת החולים שפיתחה מחלה כרונית הזמן מההשתלה להתלקחות הזיהום היה נמוך באופן משמעותי לעומת הזמן בחולים שאצלם המחלה לא התפתחה לשלב כרוני. במקביל ספירת הדם הלבנה, ספירת ה-CD הכללי, CDּ2 , CD+3 ו-CD+4 היו נמוכות באופן משמעותי אצל הקבוצה שלקתה במחלה כרונית. כמו כן רמת הטרומבוציטים ו קראטינין היו נמוכים יותר בקבוצה זו. מהנתונים האלו ניתן להסיק שלתגובה של תאי T יש תפקיד חשוב בריפוי דלקת בכבד מסוג E.

בשנים האחרונות התפרסמו גם מקרים בודדים של מחלה כרונית אצל חולה לימפומה וחולה עם HIV על טפול תרופתי אנטירטרווירלי. במקרה זה מדגישים כותבי המאמר את הבעייתיות באבחנה כיוון שהפרעה באנזימי כבד תיתכן אצל חולי HIV מטופלים גם על רקע תרופתי ויש מקום לכן לדעתם בכל מקרה של עליית אנזימים כבדיים בחולי HIV לשקול באבחנה המבדלת גם זהום מקביל עם HEV.

אבחנה

ניתן לאבחן את הנגיף בבדיקה מולקולארית - PCR ,ובבדיקות סרולוגיות מסוג ELISA לזיהוי ANTI HEV מסוג IGM-IGG. בארץ מתבצעת בדיקה מולקולארית במעבדת הכבד בבית חולים הדסה עין כרם.

מניעה

1. המחלה יכולה להימנע על ידי הספקת מי שתייה נקיים ומניעת זליגת מי ביוב למי שתייה. הרתחת מים מומלצת. הוספת כלור למים גם פוגעת בנגיף [באחת ההתפרצויות בהודו, כשל בכלורניזציה של מים באותו אזור גרמה כנראה לעליה ניכרת במספר החולים].
2. להימנע מאכילת בשר לא מבושל [בעיקר חזיר וצבי]
3. אין מקום לבידוד חולים כיוון שהמחלה איננה מידבקת בין אדם לאדם.

חיסון

בשנים האחרונות היו מספר ניסיונות לייצור חיסון נגד הנגיף. החיסון הראשון שפותח נוסה בשלב 2 על חיילים בצבא נפאל, מדינה בה המחלה אנדמית. החיסון – HEV RECOMBINANT PROTEIN VACCINE ניתן ב-3 מנות -0 לאחר חודש ולאחר חצי שנה. המעקב אחר המתנדבים נמשך שנתיים.לאחר מנה אחת אין עדין אפקט חיסוני. יעילות החיסון לאחר 2 מנות חיסון היא כ-85% ועולה ל95% באנשים שקיבלו 3 מנות חיסון. יעילות החיסון לאורך זמן לא ברורה. לא נצפו תופעות לוואי יוצאות דופן במתנדבים שקיבלו החיסון. לא ברור אם החיסון יעיל רק למניעת זהום קליני או גם מונע עצם הדבקה בנגיף,כיוון שאם אינו מונע הדבקה העברת הנגיף למקורות המים ממשיכה. כיוון שרב המתנדבים היו גברים צעירים לא ברורה יעילותו בילדים ונשים בהריון. נכון להיום מסיבות מסחריות שלב 3 של המחקר בחיסון לא מתבצע. חיסון נוסף נמצא בפיתוח קבוצה סינית.

סיכום

HEV הינו נגיף RNA שאחראי לאפידמיות של דלקת חריפה בכבד במרכז ודרום מזרח אסיה. אפריקה ומקסיקו. בשנים האחרונות התגלו גם מקרים ספורדיים בארצות מפותחות כנראה על רקע הדבקה זואונוטית. האבחנה על ידי בדיקות סרולוגיות ו-PCR. המחלה עוברת ללא טפול מיוחד אך קשה בנשים הרות.

לאחרונה היו מספר דיווחים על מחלה כרונית בחולים מדוכאי חיסון. קיימים חיסונים שעברו את שלב 2 ,אך לא נגישים מסחרית.

ביבליוגרפיה

1. Genetic variability of hepatitis E virus within and between three epidemics in India. Aggarwal R, McCaustland KA, Dilawari JB, Sinha SD, Robertson BH. Virus Res. 1999 Jan;59(1):35-48
2. Aggarwal R, Naik S Epidemiology of hepatitis E: current status. J Gastroenterol Hepatol. 2009 Sep;24(9):1484-93. Epub 2009 Aug 3. Review
3. Krawczynski K, Kamili S, Aggarwal R.Global epidemiology and medical aspects of hepatitis E. Forum (Genova). 2001 Apr-Jun;11(2):166-79. Review.
4. Kumar A, Aggarwal R, Naik SR, Saraswat V, Ghoshal UC, Naik S.Hepatitis E virus is responsible for decompensation of chronic liver disease in an endemic region. Indian J Gastroenterol. 2004 Mar-Apr;23(2):59-62
5. Aggarwal R.Hepatitis E: does it cause chronic hepatitis? Hepatology. 2008 Oct;48(4):1328-30
6. Ippagunta SK, Naik S, Sharma B, Aggarwal R. Presence of hepatitis E virus in sewage in Northern India: frequency and seasonal pattern. J Med Virol. 2007 Dec;79(12):1827-31.
7. Corwin AL, Tien NT, Bounlu K, Winarno J, Putri MP, Laras K, Larasati RP, Sukri N, Endy T, Sulaiman HA, Hyams KC The unique riverine ecology of hepatitis E virus transmission in South-East Asia. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1999 May-Jun;93(3):255-60. Review
8. Hau CH, Hien TT, Tien NT, Khiem HB, Sac PK, Nhung VT, Larasati RP, Laras K, Putri MP, Doss R, Hyams KC, Corwin AL. Prevalence of enteric hepatitis A and E viruses in the Mekong River delta region of Vietnam. Am J Trop Med Hyg. 1999 Feb;60(2):277-80
9. Naik SR, Aggarwal R, Salunke PN, Mehrotra NN. A large waterborne viral hepatitis E epidemic in Kanpur, India. Bull World Health Organ. 1992;70(5):597-604.PMID: 1464145 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC Article- chlorination of water
10. Aggarwal R, Naik SR. Hepatitis E and intrafamilial transmission. Indian J Gastroenterol. 2000 Jan-Mar;19(1):6-8. No abstract available
11. Aggarwal R, Naik SR. Hepatitis E: intrafamilial transmission versus waterborne spread. J Hepatol. 1994 Nov;21(5):718-23
12. Feagins AR, Opriessnig T, Guenette DK, Halbur PG, Meng XJ. Detection and characterization of infectious Hepatitis E virus from commercial pig livers sold in local grocery stores in the USA. J Gen Virol. 2007 Mar;88(Pt 3):912-7
13. Aggarwal R.Hepatitis E and pregnancy. Indian J Gastroenterol. 2007 Jan-Feb;26(1):3-5
14. Mateos Lindemann, M. L., Morales, J. G., Fernandez-Barredo, S., Dominguez, M. R., Garcia de la Hoz, F., Halfon, P., Perez Gracia, M. T. (2010). Fulminant Hepatitis E in a Woman Taking Oral Contraceptive Medication. Am J Trop Med Hyg 82: 12-15
15. Navaneethan U, Al Mohajer M, Shata MT Hepatitis E and pregnancy: understanding the pathogenesis. Liver Int. 2008 Nov;28(9):1190-9. Epub 2008 Jul 25. Review
16. Purcell RH, Emerson SU.Hepatitis E: an emerging awareness of an old disease. J Hepatol. 2008 Mar;48(3):494-503. Epub 2008 Jan 2. Review.
17. Kamar N, Selves J, Mansuy JM, Ouezzani L, Péron JM, Guitard J, Cointault O, Esposito L, Abravanel F, Danjoux M, Durand D, Vinel JP, Izopet J, Rostaing L. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients. N Engl J Med. 2008 Feb 21;358(8):811-7.PMID: 18287603 [PubMed - indexed for MEDLINE]
18. Kamar N, Mansuy JM, Cointault O, Selves J, Abravanel F, Danjoux M, Otal P, Esposito L, Durand D, Izopet J, Rostaing L. Hepatitis E virus-related cirrhosis in kidney- and kidney-pancreas-transplant recipients. Am J Transplant. 2008 Aug;8(8):1744-8. Epub 2008 Jun 28
19. Kamar N, Abravanel F, Selves J, Garrouste C, Esposito L, Lavayssière L, Cointault O, Ribes D, Cardeau I, Nogier MB, Mansuy JM, Muscari F, Peron JM, Izopet J, Rostaing L.Influence of mmunosuppressive therapy on the natural history of genotype 3 hepatitis-E virus infection after organ transplantation. Transplantation. 2010 Feb
20. Ollier, L., Tieulie, N., Sanderson, F., Heudier, P., Giordanengo, V., Fuzibet, J.-G., Nicand, E. (2009). Chronic Hepatitis After Hepatitis E Virus Infection in a Patient With Non-Hodgkin Lymphoma Taking Rituximab. ANN INTERN MED 150: 430-431
21. Dalton, H. R., Bendall, R. P., Keane, F. E., Tedder, R. S., Ijaz, S. (2009). Persistent Carriage of Hepatitis E Virus in Patients with HIV Infection. NEJM 361: 1025-1027
22. Safety and Efficacy of a Recombinant Hepatitis E Vaccine Shrestha MP, Scott RM, Joshi DM, Mammen MP Jr, Thapa GB, Thapa N, Myint KSA, Fourneau M, Kuschner RA, Shrestha SK, David MP, Seriwatana J, Vaughn DW, Safary A, Endy TP, Innis BL N Engl J Med 356:895, March 1, 2007 Original Article

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; פרופ' רן אורן, מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, המרכז האוניברסיטאי הדסה, ירושלים