כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק דיסאוטונומיה משפחתית - Familial dysautonomia
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| דיסאוטונומיה משפחתית | ||
|---|---|---|
| Familial dysautonomia | ||
| ||
| ICD-10 | Chapter G 90.1 | |
| ICD-9 | 742.8 | |
| MeSH | D004402 | |
| יוצר הערך | פרופ' חנה מעין, נעמה הולצר RN, ד"ר אוולין יובציב | |
בשנים האחרונות התוודענו לחידושים לגבי מחלת דיסאוטונומיה משפחתית (ד"מ) אשר היוו נדבך נוסף בהבנה ובטיפול במחלה. ברצוננו לרענן את הידוע ולעדכן את הקוראים לגבי מידע חדש זה. ד"מ היא מחלה תורשתית אוטוזומלית רצסיבית הפוגעת במערכת העצבים האוטונומית, התחושתית והמוטורית. עקב פגיעה זו, התפקוד של רוב מערכות הגוף נפגם.
המחלה תוארה לראשונה ע"י Riley ו-Day בשנת 1949, לכן היא ידועה גם בשם Riley-Day syndrome. המחלה שייכת לקבוצת המחלות HSAN (Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy). בקבוצה זו היא מוגדרת כ- HSAN III ומהווה מודל להבנת מערכת העצבים האוטונומית והשפעתה על מערכות גוף שונות.
אפידמיולוגיה
ד"מ מופיעה באוכלוסיית יהודים אשכנזים בשכיחות של 1:3700 [1]. שכיחות הנשאים באוכלוסיה זו היא 1:32. בתת האוכלוסייה היהודית ממוצא פולני עומד שיעור הנשאות הגנטית על כ-1:18[2].
אטיולוגיה
גנטיקה
בשנת 1993 מופה הפגם הגנטי על הזרוע הארוכה של כרומוזום 9 (q31 9) ובשנת 2001 זוהה הגן לד"מ הקרוי IKBKAP[3] , [4] שהוא ראשי תיבות של השם - Inhibitory of Kappa light polypeptide gene enhancer in B cells, Kinase complex Associated Protein (החלבון נקרא IKAP-IkK (IKappa B Kinase Complex Associated Protein).
עד כה נמצאו שלוש מוטציות לד"מ:
- המוטציה העיקרית, (C1→6T+IVS20) מקורה בשינוי T→C בבסיס השישי של אינטרון מספר 20 בגן IKBKAP. המוטציה גורמת לחסר באקסון 19 המרכיב את ה-mRNA של הגן, והיא מופיעה באופן הומוזיגוטי בכ-99.5% מהמקרים[3] , [4]. היא משפיעה על חיתוך (splicing) הגן כך שנוצר חלבון קצר מהרגיל. בקרב חולי ד"מ נתגלו רמות שונות של החלבון המקוצר לצד החלבון התקין, ביחסים שונים ברקמות שונות[3]. לדוגמא, ברקמות מח, החלבון העיקרי הוא הקצר, המוטנטי, ואילו בלימפובלסטים ובפיברובלסטים החלבון העיקרי שנמצא הוא התקין. נראה כי הדבר נובע מחיתוך אלטרנטיבי (alternative splicing) שהנו ספציפי לסוגי הרקמות השונות.
- המוטציה השנייה (R696P), ממוקמת באקסון 19. יש החלפה של הנוקלאוטיד מספר 73 (C→G) בגן IKBKAP, אשר מתורגם להחלפת חומצת האמינו ארגינין בפרולין. מוטציה זו צפויה לפגוע באתר הזירחון של טראונין, ואכן הודגם כי חלבון IKAP עם מוטציה זו הנו בעל יכולת זירחון מופחתת. היא מופיעה באופן הטרוזיגוטי במקרים מועטים (כ-0.5%)[3].
- המוטציה השלישית (P914L), היא גם מוטציה הטרוזיגוטית הממוקמת בבסיס החמישי באקסון 26, שם נתרחשה החלפה של נוקלאוטיד (T→C). מוטציה זו אחראית להחלפת חומצת האמינו פרולין ללויצין. מוטציה זו נתגלתה רק במשפחה אחת (אחד ההורים אינו יהודי אשכנזי מוכר, אך יתכן שהגן עבר מדורות קודמים)[5].
במרכזים רפואיים רבים בארץ ובעולם נעשות בדיקות טרום לידתיות ובדיקות לאיתור חולים ונשאי הגן. הבדיקה מבוצעת בחומר גנטי המצוי בתאי דם, בתאי מי שפיר או בתאי שליה של העובר. הבדיקות למחלת ד"מ כלולות בסל הבריאות לאוכלוסיה של יהודים אשכנזים בארץ מאז שנת 2008.
הגן IKBKAP מכיל 37 אקסונים ומקודד לחלבון IKAP המורכב מ-1,332 חומצות אמינו. נראה, כי הוא מהווה אחת משש תת יחידות המרכיבות קומפלקס חלבוני גידול (Elongation complex) אשר יש לו תפקיד בהארכת mRNA במהלך השעתוק. בנוסף קיימות עדויות מעבדתיות כי IKAP קיים גם באופן עצמאי שלא כחלק מן הקומפלקס האמור, אך תפקידו ככזה טרם הוברר. מאז גילוי הגן נעשים ניסיונות להבין את תפקודו ואת המנגנון שבעטיו הפגם בחלבון IKAP מוביל להופעת המחלה. יתכן שהחלבון מעורב בתהליך התגובה למצבי לחץ. לאחרונה[6] התברר שכנראה הוא קשור בין השאר לוויסות של גנים הקשורים במיון של תאים אוליגודנדרוציטים וכן ליצירה ותחזוק של מעטפות המיילין של תאי העצב. כמו כן נמצא כי ל-IKAP תפקיד חשוב בפעילות הגנים האחראים לארגון המיקרוטובולות בתוך התא שהם מרכיב חשוב בשלד התא[7].
בשנים האחרונות נעשים ניסיונות לתיקון מנגנון החיתוך של ה-RNA ולהעלאת רמת החלבון התקין. מספר מחקרים פורסמו על כך שתוספי מזון מסוימים יכולים להעלות את רמת החלבון התקין בתאים של חולי ד"מ במעבדה. מחקרים הראו שהחומר EGCG (מרכיב של תה ירוק)[8] והחומר Kinetin[9] מעלים את כמות החלבון הבריא בתאים ואילו Genistein[8] ,Tocotrienol[8] ו-Phosphatidylserine[10] מעלים את פעולת כל הגן לד"מ, כך ששני החלבונים, הן המוטנט והן הבריא, עולים. נעשים גם ניסיונות לפיתוח תאי גזע לתאי עצב וההשפעה של החומרים הנ"ל עליהם[11] , [12]. עתה נעשים גם ניסיונות קליניים בהם נותנים חומרים אלה לחולי ד"מ, אך לפי שעה הם לא הביאו לשינוי מהותי בביטויי המחלה.
פתולוגיה
ד"מ משפיעה על התפתחות המערכת האוטונומית (סימפתטית ופרהסימפתטית) והתחושתית. ניוון העצבים הולך ומתקדם במשך החיים[13].
בבדיקה פתולוגית של מערכת העצבים ההיקפית נצפו חסרים במספר תאי עצב ובסיבי העצב התחושתיים[14]. יש לציין ניוון בעצבי הראיה, בגנגליונים סימפתטיים ובחוט השדרה (intermediolateral column). יש פגיעה בעיקר בסיבים המובילים גירויי כאב וטמפרטורה. כמו כן נמצא שצפיפות תאי העצב בתוספתן של מערכת העיכול בחולי ד"מ קטנה פי 3.2 מהצפיפות בתוספתנים של אוכלוסיה בריאה[15].
אין מידע רב לגבי ההיסטופתולוגיה של המוח אך כמתואר לעיל ברקמות המוח נמצא שרמת ה-mRNA התקין נמוכה ביותר. בדיקות רדיולוגיות של המוח[16] הוסיפו להבנה של תהליכים במוח, בהדגימם ירידה כללית של החומר הלבן בעיקר באונה הפרונטאלית שיכולה להפריע לתפקודים קוגניטיביים ונוירופסיכולוגיים וכן למעגלים אוטונומיים. בנוסף נראו שינויים מבניים קטנים באזור האופטי ובגבעולים הצרבלריים (Cerebellar peduncles) היכולים להסביר הפרעות בראיה והליכה.
בכליות, עם הזמן מתפתח גלומרולוסקלרוסיס. כמו כן נמצא חסר בסיבי עצב המגיעים לכלי הדם. בריאות נראים בדרך כלל שינויים דלקתיים חדים וכרוניים בשל שאיפות חוזרות לריאות. בעור יש שינויים בעצבוב ובנוירוטרנסמיטורים הגורמים לסימפטומים שונים (ראה להלן)[17] וכן יש ירידה כללית ברמת הנוירוטרנסמיטורים בדם[18].
קליניקה
הפגיעה במערכת העצבים האוטונומית והתחושתית גורמת לפגיעה תפקודית רב מערכתית הכוללת את מערכת העיכול, הריאות, העיניים, השרירים, השלד, מערכת הלב, כלי דם והכליות[14]. ההסתמנות הקלינית שונה בחומרתה בחולים שונים ובאותו חולה בגילאים שונים. המחלה היא מורכבת מאד וקשה ועם זאת, הבנת המחלה וטיפולים מתקדמים שיפרו מאד את המצב הקליני ואנו עדים לעלייה בתוחלת החיים במחלה זו.
מערכת העצבים
עם השנים חלה ירידה תפקודית בשל תהליך ניווני מתקדם.
מערכת העצבים האוטונומית: מאחר ומערכת זו אחראית לתפקוד תקין של רוב מערכות הגוף, ליקויים בתפקוד של כל מערכת גוף, יפורטו בהמשך תחת הכיתוב של מערכות הגוף השונות.
יש שינויים בחום הגוף (תת חום/חום גבוה) והזעה מרובה. החולים סובלים מהתקפים דיסאוטונומיים אשר פורצים בד"כ כתגובה למצב דחק גופני (דלקת וירלית או חיידקית, רפלוקס גסטרואזופגיאלי, לפני מחזור חודשי, עצירות, כאב) או מצב דחק רגשי (התרגשות, כעס,עייפות, ועוד). ההתקף מתבטא בבחילות והקאות הנמשכות דקות, שעות או ימים ושבועות. ההתקף מלווה בד"כ בעליית לחץ הדם, דופק מהיר, כתמי סומק על פני העור (blotching), ריור רב, עצבנות, תוקפנות והזעה מרובה. לעיתים יופיעו גם תנועות מחזוריות של שפשוף הידיים על פני הגוף. המהות והפתוגנזה של ההתקף עדיין לא לגמרי מובנים. תואר שבזמן התקף יש רמות גבוהות של דופאמין. הטיפולים השונים בהתקף החריף הם בעיקרם סימפטומאטיים (בנזודיאזפינים, וכן קלונידין) . למניעת התקפים חוזרים נותנים בנזודיאזפינים ארוכי טווח, סולפיריד, קרבידופא, Pregabalin ועוד[19].
מערכת העצבים התחושתית: יש שינויים בתחושת כאב, חום וקור, חולשת רפלקסים גידיים, ירידה בהחזר הקרנית ובתחושת הטעם. בדיקות של מוליכות עצבית סנסורית מראות על ירידה באמפליטודה החשמלית עם מהירויות הולכה חשמלית תקינות[14]. פיטמיות טעם בקדמת הלשון הן מועטות, קטנות או חסרות. מערכת העצבים המוטורית: ישנה היפוטוניה בעיקר בילדות וכן ירידה בכוח גס. בדיקות EMG ובדיקות הולכה מוטורית בד"כ תקינות. מערכת העצבים המרכזית: יש עיכוב באבני דרך התפתחותיות. יש שיעור גבוה של פרכוסים (70%), ברובם על רקע היפוקסיה או היפונתרמיה. לרוב החולים הליכה אטקטית ולעיתים יש ניסטגמוס.
אינטליגנציה
מבחני IQ רגילים אינם משקפים את האינטליגנציה האמיתית של חולי ד"מ, מאחר והחולים סובלים מבעיות מוטוריות וקואורדינציה לקויה המשפיעות על הציון. לרוב החולים (כ-60%) רמת האינטליגנציה שמורה, ובחלק מהחולים אף גבוהה מהממוצע. ישנו שיעור גבוה של קשיי למידה ובעיות ריכוז. יש בעיות של תפיסה, חשיבה מופשטת, בעיות דיבור וקואורדינציה בכתיבה. העדרויות מבית הספר בגלל המחלה תורמות גם הן לפער בלימודים.
בעיות רגשיות וחברתיות
עקב מחלתם הקשה, חולי ד"מ סובלים מבעיות נפשיות וחברתיות נלוות. למרות זאת, יש לציין אופי חם, רגישות, כוח רצון ואהבה לחיים. תקופת ההתבגרות קשה במיוחד. החולים לעיתים ילדותיים ומבחינה רגשית לא תמיד בשלים לגילם. בשלב מאוחר יותר נוצרות בעיות הקשורות למודעות שמחלתם היא קשה וכרונית, לשונות ולדימוי העצמי. רוב הילדים חברותיים, אך יש ביניהם הסובלים מדיכאון והסתגרות.
מערכת העיכול
תפקוד מערכת העיכול בחולי ד"מ מתאפיין בחוסר קואורדינציה בפעילות שרירי הבליעה ויתר השרירים במערכת העיכול, הגורם לתנועתיות לא תקינה ופעילות שוערים לקויה. מיד לאחר הלידה מופיעים קשיים במציצה ובבליעה וכן נטייה לשאיפת נוזלים לריאות (אספירציה) וריור רב. יש נטייה לרפלוקס קיבתי וושטי (Gastro Esophageal Reflux GER) אשר בחלקו נפלט כהקאה וחלקו נשאף לריאות וגורם לדלקות ריאות חמורות, העלולים להוביל לדלקות ריאות חמורות. מחלת הריאה וקשיי ההאכלה מובילים לכשל בגדילה.
כטיפול ב-GER, בחסר התזונתי ובסכנת שאיפת המזון לריאות ובהתחשב בעובדה שלחולי ד"מ יש עלייה בצריכה המטבולית ואיבוד נוזלים מוגבר בזיעה, יש צורך בכמות קלוריות גבוהה וכן בנוזלים בכמות רבה לשמירת לחץ הדם. למרבית החולים נעשה ניתוח של פונדופליקציה למניעת GER וכמו כן מותקנת גסטרוסטומיה בדופן קיר הבטן דרכה הם מוזנים ומקבלים את הנוזלים והקלוריות הנדרשים.
החולים סובלים גם מתנועתיות יתר המתבטאת בשלשול או מתנועתיות ירודה עם עצירות.
מערכת הנשימה
חולי ד"מ סובלים בד"כ מדלקות ריאות חוזרות כתוצאה מאספירציות. ברוב המקרים מתפתחים שינויים כרוניים בריאות. ניתוחי פונדופליקציה וגסטרוסטומיה הפחיתו באופן משמעותי את התחלואה והתמותה מסיבה ריאתית. ישנה נטייה לעקמת גבית העלולה להחמיר את תפקודי הנשימה עקב ירידת נפח ריאתי (מחלת ריאה רסטריקטיבית). כמו כן יש פגיעה בתפקוד הכמורצרפטורים הגורמת לירידה בתגובתיות של מנגנון הנשימה, לעליה בדו תחמוצת הפחמן ושינוי בתגובה לירידה בחמצן[20] , [21]. לחולי ד"מ יש הפסקות נשימה בבכי שהן קשות מהרגיל וכן הפסקות נשימה בשינה[14] יש לציין צמידות של היפוקסיה וירידה בלחץ הדם העלולים להביא להתעלפות או אפילו לדום נשימה[14].
מערכת השלד
רוב החולים מפתחים עקמת בעמוד השדרה. עקמת חמורה עלולה לגרום למחלה רסטריקטיבית של בית החזה ולהפריע לתפקוד הריאתי בנוסף לפגיעה בגלל האספירציות. החולים מטופלים בפיזיותראפיה, חלקם בלבישת מחוך, ואם יש צורך נעשה ניתוח של איחוי חוליות. כמו כן יש אוסטיאופורוזיס ונטייה מוגברת לשברים[22]. יש לציין שתחושת הכאב בזמן השבר פחותה או כמעט חסרה. חלק מהחולים מפתחים נמק אווסקולרי בעצמות עקב אספקת דם ירודה[14].
המערכת הקרדיווסקולרית
ממצא בולט הוא חוסר היציבות בערכי לחץ הדם, עם נטייה לצניחת לחץ דם במעבר משכיבה לעמידה (orthostatic hypotension), וזאת ללא פיצוי טכיקרדי. שינויים קיצוניים בלחץ הדם יכולים להתרחש תוך שניות. חולי ד"מ סובלים לעיתים מסחרחורת ומהתעלפויות, אך יש הסתגלות יחסית של המוח לשינויים בלחץ הדם[23]. בזמן שכיבה יש נטייה לפתח לחץ דם גבוה. בזמן התקף דיסאוטונומי יש נטייה לדופק מהיר וללחץ דם גבוה. חולי ד"מ סובלים בשכיחות גבוהה יותר גם מ-QTc מאורך והפרעות קצב, בעיקר ברדיאריתמיות ואסיסטולות[14] [24]. כמו כן נראה לעיתים עיבוי חדרי הלב. ישנה עדות לירידה בעצבוב סימפתטי של הלב[25].
עיניים
העדר דמעות מעל גיל 3 חודשים הוא פתולוגי ואופייני לחולי ד"מ. כתוצאה מהעדר דמעות וכן בשל התחושה הירודה בקרנית והעדר רפלקס המצמוץ, עלולים להיווצר דלקות, כיבים, צלקות בקרנית, ירידה בכושר הראייה עד עיוורון. הטיפול הוא מתן טיפות עיניים מלאכותיות יומיומי למשך כל החיים, סגירת צינורות הדמעות ועוד. כמו כן, עם השנים יש התנוונות הדרגתית של עצב הראייה (Optic atrophy) התורמת אף היא לירידה בחדות הראיה. לאחרונה תואר ביתר פירוט הפגם בעצב הראיה[26] כאשר יש ירידה בעיקר בסיבים הפפילומקולריים. בבדיקה של 32 עיניים (ב-16 חולים), נמצא חיוורון טמפוראלי וב-7 עיניים חיוורון טמפוראלי ודיפוזי. ב-24 עיניים נמצא ממצא של הפרעה בתנועתיות העיניים. ב-27/32 עיניים נמצאה מיופיה.
כליות
עם הזמן עלולה להיווצר פגיעה בפקעיות הכליה (גלומרולוסקלרוזיס)[14] יתכן כתוצאה מהתייבשות, שינויים בלחץ הדם וירידה בעצבוב. הירידה בתפקודי כליות עלולה להגיע עד טיפולי דיאליזה וצורך בהשתלת כליה.
עור
יש הזעת יתר, כתמי אודם על העור (Blotching) בזמן התרגשות ואוכל וירידה ברגישות לחום וכאב באזורי עור שונים. התגובה להיסטמין אף נפגעת בשל העצבוב הפתולוגי. עקב לחצי דם נמוכים קצות גפיים קרות או אפילו כחולות ולעיתים בצקת.
כללי
לידה במצג עכוז מופיעה ב-25%. יש חוסר שגשוג עם פיגור בעליית גובה ומשקל.
ישנה רגישות יתר לתרופות הפועלות על מערכת העצבים האוטונומית. הזלפת פילוקרפין בריכוז נמוך מאד (0.0625%) תביא להתכווצות האישון של חולה ד"מ אך לא תשפיע על בן אדם בריא. רגישות זו חשובה בטיפול התרופתי בחולים וכן משפיעה במיוחד על תנודות בלחצי הדם המביאות לבעיות קשות בזמן הרדמה שלהם לצורך ניתוח.
אבחנה
- סימנים ותסמינים רפואיים מתאימים.
- מבחן היסטמין: הזלפת היסטמין מהול 1:10,000, ו-1:1,000 על שריטה בעור או בהזרקה תת-עורית. באדם בריא התגובה היא של הרמת עור קלה (wheal) וסביבה מתפתח איזור אדום בקוטר 3-2 ס"מ (תלוי במיהול) שהוא flared. בחולי ד"מ יש wheal, אך אין flare, בגלל היעדר סיבי עצב היקפיים מסוג C.
- מבחן פילוקרפין (0.0625%) או מטהכולין (2.5%) - כפי שצוין לעיל, לחולי ד"מ יש רגישות יתר לחומרים הפועלים על המערכת האוטונומית. מבחן זה מבוסס על עובדה זו. הפילוקרפין הוא חומר המגרה את המערכת הפארא-סימפתטית. החומר בריכוז נמוך ביותר מוזלף לעין וגורם להתכווצות האישון.
- מבחן גנטי הוא זמין היום ברוב בתי החולים בארץ. הוא עוזר במיוחד במקרים שאינם חד משמעיים.
טיפול
מאחר ותפקוד הגן עדיין לא ידוע, הטיפול הוא בעיקרו סימפטומאטי. כיום יש שלוש מעבדות בעולם העוסקות בפיתוח מודל עכבר הסובל מד"מ לבדיקת השפעת תרופות והבנת מנגנוני המחלה[27]. החוקרים ממשיכים בניסיונות לטיפולים חדשים הפועלים ישירות על פעילות הגן או על התפקוד הקליני. הניסיונות נעשים הן ע"י העלאת יכולת יצירת RNA אשר יוצר גם חלבון תקין וגם לא תקין או ע"י תיקון מנגנון החיתוך (splicing). עד כה היו הצלחות מסוימות בתאי רקמה של חולי ד"מ במעבדה אך עדיין לא מספקות דיין בניסיונות קליניים. עקב הבנה טובה יותר של המחלה וטיפולים מתאימים, יש עלייה משמעותית בתוחלת החיים של החולים וירידה בתמותה. אפשרות ביצוע בדיקה גנטית בטרם השרשה (PGD) או טרום לידתית הביאה לירידה במספר החולים החדשים אך עדיין נולדים ילדים עם תסמונת זו[28] בעיקר לזוגות שנישאו לפני שנת גילוי הגן לד"מ ולא מודעים לקיום בדיקות גנטיות חדשות שיש לעשותן.
ביבליוגרפיה
רשימת המקורות השמורה במערכת
- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה1- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה2- ↑ 3.0 3.1 3.2 3.3 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה3- ↑ 4.0 4.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה4- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה5- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה6- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה7- ↑ 8.0 8.1 8.2 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה8- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה9- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה10- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה11- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה12- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה313- ↑ 14.0 14.1 14.2 14.3 14.4 14.5 14.6 14.7 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה14- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה15- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה16- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה17- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה18- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה19- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה20- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה21- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה22- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה239- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה24- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה25- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה26- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה27- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה28
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' חנה מעין ונעמה הולצר, RN, המחלקה לרפואת ילדים, המרכז הישראלי לדיסאוטונומיה משפחתית, ביה"ח האוניברסיטאי הדסה הר-הצופים ובית הספר לרפואה האוניברסיטה העברית, ירושלים. וד"ר אוולין יובציב, מחלקת שיקום, המרכז הישראלי לדיסאוטונומיה משפחתית, ביה"ח האוניברסיטאי הדסה הר-הצופים ובית הספר לרפואה, האוניברסיטה העברית, ירושלים.
המאמר נכתב בעזרתה החלקית של העמותה האמריקאית לדיסאוטונומיה