כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח למניעת אירוע מוח חוזר - Percutaneous device closure of patent foramen ovale for secondary stroke prevention
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח למניעת אירוע מוח חוזר | ||
|---|---|---|
| Percutaneous device closure of patent foramen ovale for secondary stroke prevention | ||
| יוצר הערך | ד"ר רפאל הירש | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – חלון סגלגל פתוח
הקשר שבין חלון סגלגל פתוח (PFO, Patent Foramen Ovale) לבין אירוע מוחי מסיבה לא ידועה נבדק כבר בסוף שנות ה-80 של המאה הקודמת. בשנים אלו פורסמו עבודות מסוג מקרה-ביקורת בנושא זה שהצביעו על שיעור גבוה יותר באופן משמעותי של PFO באנשים לאחר אירוע מוח מסיבה לא ידועה בהשוואה לשיעור PFO באוכלוסיה הכללית או באנשים לאחר אירוע מוח מסיבה ידועה[1] [2][3][4][5].
כתוצאה מפרסומים אלה עלו מספר שאלות:
- האם יש קשר סיבתי בין PFO לאירוע המוחי?
- האם שכיחות אירועים מוחיים חוזרים גבוהה יותר באוכלוסיה עם הפגם בלב בהשוואה לאוכלוסיה ללא פגם כזה?
- האם סגירת הפגם עשויה להקטין היארעות חוזרת של שבץ?
נערכו מחקרים רבים בספרות בנושא הקשר הסיבתי שבין PFO לבין אירועים מוחיים מסיבה לא ידועה. עקב מורכבות הנושא, המחקרים העלו ממצאים סותרים, חלק מהמחקרים הצביעו על קשר סיבתי מובהק בין PFO לאירוע מוחי מסיבה לא ידועה ואילו אחרים לא הצליחו למצוא קשר כזה [6][7]. כמו כן, גם בנושא הקשר שבין המאפיינים האנטומיים והפיזיולוגים של PFO לבין שכיחות האירועים המוחיים, אין אחידות דעים ואפשר למצוא מאמרים התומכים בקשר מסוים ואחרים השוללים אותו[8][9].
עקב חוסר אחידות בספרות המקצועית ועקב הבעיות במודל המחקר במרבית העבודות, מומחים העוסקים בתחום זה אימצו גישה אישית בנושא שעל פיה הם פועלים. בתווך, בין מומחים השוללים באופן מוחלט קשר בין PFO לאירועים מוחיים, לבין מומחים המצדדים בסגירה מניעתית של PFO אפילו בהעדר אירוע מוח קודם, יש מקום נרחב לשיקול דעת ודיון לגופו של כל מקרה. נציג בקצרה את הגישה אותה אימצנו במרכז הרפואי רבין למקרים בהם נדון קשר אפשרי בין PFO לבין אירוע מוח
הקשר שבין PFO לבין אירוע מוחי
תנאי בסיס לקשר שבין PFO לבין אירוע מוחי
על מנת לבסס קשר שבין PFO לבין אירוע מוחי שני תנאים ראשוניים צריכים להתקיים:
- עדות קלינית ו/או הדמייתית לאירוע מוחי או אירוע איסכמי חולף אשר נגרמו בסבירות גבוהה על ידי תסחיף מרחוק
- ברור יסודי השולל סיבה אחרת לאותו אירוע:
- מחלה חסימתית משמעותית בעורקי ראש צוואר
- פרפור פרוזדורים
- קרע של עורקי המוח
- אנדוקרדיטיס זיהומית
מאחר והשכיחות של אטיולוגיות אלו עולה עם הגיל, עם העלייה בגיל הסבירות להגדרת אירוע כאירוע מסיבה לא ידועה יורדת
PFO כמקום מעבר של תסחיף פרדוקסלי
לאחר שבוססו התנאים הבסיסיים לקשר אפשרי בין PFO ואירוע מוחי, יש לבדוק האם סביר כי PFO הוא מקום מעבר אפשרי לתסחיף פרדוקסלי. ממצא חיובי של PFO כשלעצמו אינו מספיק כדי לקשרו לאירוע מוחי. חייבים להתקיים תנאים רבים ככל האפשר התומכים בנטייה שלו לאפשר מעבר של תסחיף מוחי או סיסטמי. PFO מוגדר כבעל נטייה גבוהה להעברת קרישי דם אם הוא עומד במספר קריטוריונים אנטומיים ופיזיולוגיים:
- גודל הפתח: הפתח צריך להיות גדול דיו, קרי לפחות 3-2 מ"מ כדי להעביר קריש היכול לגרום לנזק עצבי. בדרך כלל, מפרצת של המחיצה מלווה בפגם עם שוליים דקים וניידים ופתח גדול יותר
- מבנה הפתח: רקמה אוסטכית ארוכה מכוונת את הזרימה מהווריד הנבוב התחתון אל הפגם במחיצה ומגבירה את הסיכון למעבר של קריש
- דלף מימין לשמאל: פיזיולוגיה המעודדת זרימה מימין לשמאל מעלה את הסיכון לתסחיף פרדוקסלי, בעוד שדלף משמאל לימין (פגם במחיצה העלייתית שאינו PFO,יתר לחץ דם סיסטמי והרחבת העליה השמאלית) מוריד סיכון זה. חשוב לציין כי באקו טרנס-תורקלי ובדופלר צבע, קל לאבחן מצבים בהם יש דלף משמאל לימין וקשה עד בלתי אפשרי לאבחן דלף מימין לשמאל. דלף כזה ניתן לזיהוי רק בהזרקת בועיות או באקו דרך הוושט. דוגמאות למצבים המעודדים דלף מימין לשמאל ומעבר של קריש דם ב-PFO:
- לחץ מוגבר בעלייה הימנית במטופלים עם מומי לב
- יתר לחץ דם ריאתי
- אוטם בשריר הלב בחדר הימני
- תסחיף ריאתי
- קרישיות יתר: מצבים המעודדים קרישיות יתר מעלים את הסיכון לתסחיף פרדוקסלי היות והקריש שעובר באופן פרדוקסלי דרך הפגם במחיצה נוצר בוורידים של הפלג הגוף התחתון. דוגמאות למצבים המעלים את הקרישיות:
- קרישיות-יתר של הדם מסיבות גנטיות
- מחלות ממאירות או דלקתיות ממושכות
- מצבים שלאחר ניתוח
- היריון
- טיסות ארוכות
טיפול
הטיפול האפשרי במניעת אירועים מוחיים במטופלים עם PFO הוא:
- טיפול תרופתי, קרי נוגדי טסיות ונוגדי קרישה
- טיפול ניתוחי, קרי סגירת הפגם במחיצה בניתוח לב פתוח או בצורה מלעורית
טיפול תרופתי
מספר מחקרים בדקו את יעילותו של טיפול תרופתי במניעת אירועים מוחיים חוזרים במטופלים עם PFO שעברו אירוע מוחי קריפטוגני. הטיפול התרופתי שנבדק למטרה זו כלל נוגדי טסיות ונוגדי קרישה. מחקרים בנושא הטיפול התרופתי כללו:
- עבודות לא מבוקרות
- ניתוח של נתונים מתתי-קבוצות מעבודות מבוקרות שבוצעו למטרה אחרת
עבודות אלו סתרו זה את זה. היו עבודות הצביעו על עדיפות של Coumadin על פני Aspirin, עבודות אחרות שלא הצביעו על יתרון כזה ועבודות אשר שללו השפעה כלשהי של הטיפול התרופתי על התוצאות ארוכות הטווח [10][11].
טיפול לסגירת הפגם המחיצתי
ניתוח לב פתוח
בשנים הראשונות לאחר שנמצא קשר בין PFO לאירועים מוחיים היכולת לסגירה מלעורית של PFO הייתה מוגבלת מאד. באותן שנים במרבית המרכזים הרפואיים בעולם, האמצעי הזמין לסגירת הפגם היה ניתוח לב פתוח. מאחר ומדובר בפעולה הכרוכה בסיכון ותחלואה לא מבוטלים הייתה אי-ודאות בנושא הצדקתו של ניתוח לב פתוח למטרה זו.
סגירה מלעורית של PFO
לקראת סוף שנות ה-90 של המאה שעברה, חלה מהפכה בנושא סגירה מלעורית של פגמים במחיצה העלייתית. בשנים אלו השתפרה והשתכללה הטכניקה של סגירה מלעורית של PFO תוך שימוש במספר התקנים שפותחו לצורך כך. בדיווחים האחרונים מדובר על כ-200,000 פעולות מסוג זה שבוצעו ברחבי העולם. הצלחת הפעולות מתקרבת ל-100% והסיבוכים נדירים ועל פי רוב קלים. באחד הדיווחים נמצא כי מתוך 80,000 פעולות, היו 4 מקרי תמותה ועוד כ-15 מקרים של סיבוכים משמעותיים, כלומר סיבוך משמעותי או מוות במקרה אחד מ-5,000 פעולות. כאשר מדובר במומי דלף משמעותיים הפעולה מוצדקת לכל הדעות והיא מחליפה ניתוח לב פתוח הכרוך בסיכון ותחלואה גבוהים בהרבה. עם זאת,לא הייתה ודאות בנושא יעילותה של סגירה מלעורית של PFO במניעת אירועים מוחיים חוזרים. בנושא זה יש דיווחים רבים בספרות על תוצאות טובות ואף עדיפות על פני טיפול תרופתי [12]. אך אין לפעולה זו ביסוס במחקרים פרוספקטיביים מבוקרים, ולעתים מתקבל הרושם כי הטכנולוגיה המושכת הובילה את הענף הרפואי לביצוע הפעולות גם ללא ביסוס מדעי מוצק כפי שהיה רצוי. כמו כן, ניסיון לבצע מחקרים פרוספקטיביים מבוקרים היה מאתגר עקב קושי רב בגיוס המטופלים, שכן הרופאים והמטופלים כאחד העדיפו את פעולת הסגירה הלא מבוססת על פני השתתפות במחקר.
מחקרים בנושא סגירה מלעורית של PFO
מחקר CLOSURE
במרץ 2012 התפרסם ב-(NEJM) New England Journal of Medicine מחקר CLOSURE שמטרתו הייתה לבדוק האם סגירה מלעורית של PFO עדיפה על פני טיפול תרופתי[13]. המחקר בוצע במספר מרכזים רפואיים וכלל נבדקים בגילאים 60-18 בעלי PFO ושעברו אירוע מוחי או אירוע מוחי חולף מסיבה לא ידועה. הנבדקים חולקו לשתי קבוצות: קבוצה בה בוצע סגירה מלעורית של PFO וקבוצת ביקורת בה לא בוצעה סגירה של PFO. ההתקן בו השתמשו לסגירת PFO היה מסוג Starflex. בשתי הקבוצות ניתן טיפול תרופתי מיטבי בנוגדי טסיות או נוגדי קרישה לפי שיקול דעת החוקר. מטרת המחקר הייתה לבדוק בשתי הקבוצות את הנקודות הבאות:
- אירועים מוחיים או אירועים חולפים חוזרים במעקב של שנתיים
- מוות מכל סיבה ב-30 יום ראשונים
- מוות מסיבה עצבית כעבור חודש ועד שנתיים מההצטרפות למחקר
במשך 5 שנים גויסו 909 מטופלים (במקום 1,600 מטופלים בתכנון המקורי) ב-87 מרכזים רפואיים. במהלך תקופת המעקב לא היו מקרי תמותה בשתי הקבוצות. מהמחקר עלו הממצאים הבאים:
- שכיחות Primary end points בקבוצת הסגירה (447 מטופלים) הייתה 5.5% ובקבוצת הביקורת (462 מטופלים) 6.8%. הבדל שהוא לא משמעותי מבחינה סטטיסטית
- אירוע מוחי חוזר אירע ב-2.9% בקבוצת הסגירה וב-3.1% בקבוצת הביקורת
- אירוע מוחי חולף חוזר אירע ב-3.1% בקבוצת הסגירה וב-4.1% בקבוצת הביקורת
יש לציין כי חלק גדול מהאירועים המוחיים החוזרים לא היו אירועים מוחיים מסיבה לא ידועה. על סמך ממצאים אלה, הסיקו החוקרים כי לסגירה מלעורית של PFO אין עדיפות על פני טיפול תרופתי בלבד.
כשלים מהותיים במחקר
פרסום של עבודה מבוקרת, אקראית ופרוספקטיבית במגזין הרפואי המכובד NEJM זרעה תחושה בקהילה הרפואית כי יש ביסוס לשלילת סגירה מלעורית של PFO לצורך מניעה של אירועים מוחיים חוזרים. במיוחד לאחר שנים רבות של פרסומים בנושא זה שהיו בעייתיים מבחינת מודל המחקר כגון: מחקרי מקרה-ביקורת, סדרות רטרוספקיביות ולא מבוקרות ומטא-אנליזות. עם זאת בניתוח מדוקדק של 1-Closure אפשר להצביע על כשלים מהותיים רבים:
- חוסר איזון טוב בין הקבוצות המחקר
- חוסר איזון בשכיחות מחלות רקע בין שתי הקבוצות: יתר לחץ דם, היפרכולסטרולמיה, מחלת לב איסכמית והפרעות קצב היו שכיחים יותר בקבוצת הסגירה
- חוסר איזון בשכיחות המאפיינים הפיזיולוגים- בקבוצת הסגירה רק במחצית המקרים היה דלף מימין לשמאל שהוגדר בינוני או משמעותי ורק בשליש מהמקרים הייתה מפרצת
- קבוצת מחקר סלקטיבית- גיוס נמוך מאד של מטופלים (כ-2 למרכז רפואי משתתף לשנה) מלמד על כך ששיעור גדול בהרבה של מטופלים בכל מרכז לא נכללו במחקר. קבוצת המחקר סלקטיבית מאד וקרוב לוודאי שאינה משקפת היטב את האוכלוסייה הכללית עם אירוע מוח מסיבה לא ידועה
- בעייתיות במודל המחקר
העבודה התיימרה להצביע על הפחתה של 2/3 ב-Primary end points בקבוצת הסגירה לעומת קבוצת הביקורת, כאשר העבודה השוותה בין קבוצת סגירה שטופלה תרופתית לבין קבוצה ללא סגירה שטופלה גם היא תרופתית. מחקר זה הוא מסוג Superiority trial הבודק את יעילות הטיפול של סגירה מלעורית לעומת יעילות טיפול תרופתי. ראשית אין הצדקה לשימוש במודל זה כששתי השיטות לא הוכחו עד כה כיעילות במחקר רנדומלי.
שנית, כדיי להצדיק את השימוש בסגירה מלעורית אין צורך להוכיח כי סגירה מלעורית היא טובה יותר מנוגדי קרישה, די לנו להוכיח כי הסגירה יעילה כמו נוגדי קרישה. היות וסגירה מלעורית יכולה להיות אמצעי חלופי לשימוש בנוגדי קרישה לאורך זמן. במיוחד עקב תופעות לוואי של נוגדי הקרישה הכרוכים בסיכון מצטבר לא מבוטל של דמם משמעותי בכ-1% לשנה ובפגיעה משמעותית באיכות החיים
- גודל קבוצת המחקר
כאשר מציבים לסגירה המלעורית רף כה גבוה, של הפחתת האירועים החוזרים ב-2/3, ובמקביל גם מקטינים את קבוצת המחקר לכ-60 אחוזים מגודלה המקורי בגלל קשיי גיוס, הרי שהעצמה של המחקר להראות הבדל כזה פוחת מאד, וחשוף לשגיאת ביתא. אכן, שכיחות האירועים העצביים החוזרים בקבוצת הסגירה הייתה נמוכה יותר אך לא במידה שנדרשה - מטופלים עם קרישיות יתר לא נכללו במחקר: במחקר זה לא נכללו מטופלים עם פקקת ורידים עמוקה או קרישיות יתר של הדם, מצבים המחייבים נוגדי קרישה. קבוצה זו הייתה יכולה ליהנות מסגירה מלעורית של הפגם אף יותר מקבוצות אחרות
- אירוע מוחיים שהוגדרו ללא ממצאי הדמיה
במחקר נכללו מטופלים לאחר אירוע מוח חולף ללא התניה בהדמיה. גם ביעדי המחקר נכללו אירועים כאלה שאינם נחשבים Hard end point והם קשים יותר להוכחה. כמו כן, הוכללו מטופלים אחרי אוטמים לקונארים שאינם תוצאה של תסחיף מרוחק ולכן אינם יכולים להיות קשורים ל-PFO - בחירת ההתקן
בחירה בהתקן Starflex לסגירת PFO אינה מוצלחת. התקן זה, שכבר יצא משימוש, הוא בעייתי יותר מהתקנים אחרים הן ביכולת הסגירה והן בשיעור הסיבוכים. כראייה לכך, שיעור ההצלחה המידית בסגירת PFO במחקר היה 89% בלבד, מתוכם רק 86% הוגדרו כהצלחה טיפולית באקו דרך הוושט כעבור ששה חודשים. כלומר, רק אצל 76% מקבוצת הסגירה התקבלה תוצאה מספקת. מניסיוננו וגם לפי הספרות המקצועית, שיעורי ההצלחה המידית ולטווח ארוך בפעולה זו, במרכזים רפואיים מתקרבים ל-100% - חוסר ניסיון של המצנתרים
שכיחות הסיבוכים המידיים של הפעולה במחקר זה אינה עומדת בקנה אחד עם התוצאות המצוינות המדווחות בספרות ומעידה על חוסר ניסיון של המצנתרים. כראייה לכך, ב-23 מטופלים בקבוצת הסגירה (5.7%) תועד פרפור פרוזדורים (ב-16 מתוכם בחודש הראשון אחרי הצנתור) לעומת שלושה מטופלים בקבוצת הביקורת (7%. 0). כמו כן בארבעה מטופלים אובחן קריש דם על ההתקן, מתוכם שניים לקו באוטם מוחי חוזר - משך תקופת המעקב במחקר
תקופת המעקב במחקר, קרי מעקב של שנתיים בלבד היא קצרה מדי ויעילות הטיפול צריכה להיבדק לתקופה ארוכה בהרבה. יש לזכור כי במטופל בעל PFO, חלפו שנים רבות מלידתו ועד לאירוע העצבי הראשון וכי ההסתברות לאירועים חוזרים בפרק זמן של שנתיים היא נמוכה - בחירת נבדקים עם אירוע מוחי מסיבה שונה
ב-20/23 מקרים בקבוצת ההתקן וב-22/29 בקבוצת הביקורת היה הסבר חלופי לאירוע העצבי החוזר. כלומר, ברוב המכריע של המטופלים משתי הקבוצות האירוע החוזר לא היה מסיבה לא ידועה. ממצא זה אינו צפוי ומעלה ספקות בנוגע לסיבה האמתית של האירוע הראשון על פיו גויסו המטופלים למחקר
מחקרי PC TRIAL ו-RESPECT
לאחרונה התפרסמו שני תקצירים של מחקרים השוואתיים של סגירת PFO למניעת שבץ מוח. הסיקור התקשורתי של הפרסומים הכריז על שני מחקרים שליליים שאינם תומכים בסגירה מלעורית של PFO לצורך מניעת שבץ. עם זאת ברצוננו לתת הדעת על המאמרים ותוצאותיהם. המאמרים עדיין לא פורסמו כך שהמידע שבידנו מוגבל אך מספיק כדי להתייחס אליו התייחסות ראשונית.
PC trial
מחקר PC trial כלל 414 מטופלים ב-29 מרכזים רפואיים. המטופלים חולקו לשתיי קבוצות:
- קבוצת סגירה, בה בוצעה סגירה של PFO באמצעות התקן יעודי של חברת אמפלצר-Amp1atzer PFO occluder
- קבוצת טיפול תרופתי בה לא בוצעה הסגירה, בקבוצת הטיפול התרופתי היה חופש בחירה בין נוגדי טסיות ונוגדי קרישה
תקופת המעקב הייתה חמש שנים וה-Primary end points שנבדקו כללו:
- תמותה מכל סיבה
- אירוע מוח לא קטלני
- אירוע מוח חולף
- תסחיף היקפי
בקבוצת הסגירה חלה ירידה של 37% Primary end points. ירידה זו נראית משמעותית מבחינה קלינית אך לא הגיעה למובהקות סטטיסטית. המחקר הצביע גם על ירידה יחסית של 80% בהישנות של אירוע מוח אך גם נתון זה לא היה מובהק סטטיסטית
מחקר Respect
מחקר Respect כלל 980 מטופלים שגויסו במהלך שמונה שנים. הגיל הממוצע של הנדבקים היה 46 ולמחציתם היה אירוע מוח גדול כאירוע הכניסה למחקר. הנבדקים חולקו באקראיות לשתי קבוצות:
- קבוצת סגירה, בה בוצעה סגירה של הפגם הלבבי ע"י התקן Amplatzer PFO occluder
- קבוצת טיפול תרופתי, בה הנבדקים קיבלו טיפול תרופתי על פי בחירתו של החוקר. הטיפול התרופתי כלל בין היתר:
- Coumadin
- שילובים של תכשירים נוגדי טסיות כגון Aspirin+Clopidogrel ו-Dipyridamole+Aspirin
ממצאי המחקר:
- במהלך שנתיים הייתה בשתי הקבוצות הישנות נמוכה של אירועים, 1.6% בקבוצת הסגירה לעומת 3% בקבוצת הטיפול התרופתי (כל האירועים היו אוטם מוחי איסכמי לא קטלני).
- בקבוצת הסגירה חלה ירידה של 46.6% באירועים חוזרים, לפי ניתוח Intent to treat, שלא השיגה מובהקות סטטיסטית. בניתוח לפי מי שבפועל עבר סגירת פגם בצנתור, הירידה הייתה של 72.7%, עם מובהקות סטטיסטית ברורה (5 אירועים בקבוצת הסגירה לעומת 16 בקבוצה השנייה).
- נמצאה שכיחות נמוכה מאד של פרפור פרוזדורים בשתי הקבוצות ולא היה אף אירוע של קריש דם על התקן המטריה. הדבר מלמד על בחירה טובה יותר של מגויסים למחקר ועל טכניקה טובה יותר של סגירת ה-PFO בהשוואה למחקר 1-Closure
לסיכום, המחקרים האחרונים לא היו חיוביים בניתוח המדעי היבש, אך בהחלט צרפו עוד נתונים למאגר המידע שהצטבר עד היום מכל המחקרים שהשוו סגירה לטיפול תרופתי ומראה הישנות אירועים נמוכה יותר בקבוצת הסגירה.
סיכום הגישה לחולה עם PFO ונטייה לאירועים מוחיים
לסיכום, יש להמשיך בגישה מפוכחת בנושא סגירה מלעורית של PFO למניעת הישנות אירועים מוחיים. במקרים בהם הממצאים העצביים, תכונות הפגם במחיצה והעדר סיבה חלופית משתלבים יחד להערכה כי מדובר בגורם סיכון משמעותי לאירוע חוזר, יש מקום לסגירה מלעורית של הפגם במרכז רפואי בו פעולת הסגירה כרוכה בסיכון נמוך במיוחד, והתוצאות ארוכות הטווח טובות.
ביבליוגרפיה
- Amin Z, Hijazi ZM, Bass JL et al., Catheter CardiovascInterv, 2004; 63,496
- ↑ Lechat P, Mas JL, Lascault G, et al., N Eng J Med, 1988;318,1148
- ↑ Petty GW, Khandeira BK, Chu CP et. al., Arch Neurol, 1997;54,819
- ↑ Di Tullio M, Sacco RL, Gopal A et. al., Ann Intern Med, 1992;117,461
- ↑ Overell JR, Bone I, Lee KR, Neurology, 2000;55,1172
- ↑ Handke M, Harloff A, Olschewski M et al., N Eng J Med, 2007; 357:2262
- ↑ Mas JL, Arquizan C, Lamy C, et al., N Eng J Med, 2001;345:1740
- ↑ Meissner I, Khandeira BK, Heit JA, et al., J Am Coll Cardiol , 2006; 47:440
- ↑ Kerut EK, Norfleet WT, Plotnick GD et al., J Am Coll Cardiol, 2001; 38:613
- ↑ Kutty S, Brown K, Qureshi AM et al., Cardiology, 2009;113,111
- ↑ Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM et al., N Eng J Med,. 2001; 345,1444
- ↑ Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR et al., Circulation, 2002; 105,2625
- ↑ Khairy P, O'Donnell CP, Landzberg MJ. Ann Intern Med, 2003; 139,753
- ↑ Furlan AJ, Reisman M, Massaro J et al., N Eng J Med, 2012;366,991
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רפאל הירש, יחידת מומי לב מלידה, המערך הקרדיולוגי, מרכז רפואי רבין, פתח תקוה והפקולטה לרפואה על שם סאקלר, אוניברסיטת תל אביב