CYFRA 21-1

כינויים נוספים: CYtokeratin FRAgments. מעבדה: כימיה בדם. תחום: סמן לזיהוי NSCLC. טווח ערכים תקין: על פי פרסומים שונים סף הנורמה העליון של CYFRA-21-1 בנסיוב הוא בתחום בין 2.3 ל-4.00 ננוגרם/מ"ל. יוצר הערך: פרופ' בן-עמי סלע.

מטרת הבדיקה

ניבוי אפשרי של NSCLC בשלביו המוקדמים, וניטור יעילות הטיפול במחלה. הבדיקה יכולה להתבצע כחלק מהערכה כוללת יותר של סמנים בנסיוב כגון CEA ,neuron specific enolase ו-squamous cell carcinoma antigen.

בסיס פיזיולוגי

סרטן ריאות נחשב לסוג הסרטן השני בשכיחות בארה"ב, וכגורם התמותה השכיח ביותר בארה"ב ובאירופה, בהיותו אחראי לתמותה של 1.2 מיליון אנשים מדי שנה. בארה"ב מתגלים מדי שנה 213,000 מקרים חדשים, ו-160,000 איש מתים במחלה שם מדי שנה. למרות שיש נטייה של התמתנות בשיעורי התמותה מהמחלה בקרב גברים, חלה עלייה בתמותה בקרב נשים. גורם הסיכון המשמעותי היותר להופעת סרטן ריאות הוא עישון, שעל פי הערכות שונות אחראי לכ-87% מכלל מקרי סרטן זה. הפרוגנוזה של מאובחנים עם סרטן ריאות פחות טובה מרוב סוגי הסרטן האחרים, כאשר שיעור ההישרדות ל-5 שנים הוא כ-70% באלה בהם מתגלית המחלה ב-Stage I, אך היא מחמירה בהדרגה עד כדי 2% הישרדות ל-5 שנים למי שמחלתו מתגלית ב-Stage IV. למרות השיפור וההתקדמות בשיטות האבחון, ב-5-70% ממקרי סרטן הריאות המחלה תאובחן בשלבים מתקדמים, מה שמונע אפשרות של תרפיה רדיקאלית.

סרטן ריאות מתחלק היסטולוגית ל-small cell או ל-non-small cell lung cancer (להלן NSCLC), כאשר הקבוצה השנייה אחראית ל75-85% מכלל מקרי סרטן הריאה (על פי Fu וחב' ב-Lung Cancer משנת 1999, ו-Jemal וחב' ב-Cancer J Clin משנת 2008). קבוצה זו מורכבת מתת-סוגים כקרצינומת תאי קשקש (squamous cell), אדנוקרצינומה ו-large-cell carcinoma. כמעט 40% מאלה המאובחנים של NSCLC כבר נושאים בתוכם גרורות מרוחקות של השאת בעת האבחון. גם אם האבחון של NSCLC מתבצע ב-Stage I/II, הנחשב כבר-ריפוי על ידי ניתוח להרחקה מלאה של הגידול, שיעורי ההישרדות ל-5 שנים אינם עולים על 50-60%, בשל הופעה של מוקדי מחלה מיקרוסקופיים מפושטים.

מדד CYFRA 21-1:

CYFRA 21-1 הוא הקטע המסיס של cytokeratin 19 (להלן CK). הציטוקרטינים הם האלמנטים המבניים העיקריים של ה-cytoskeleton של תאים אפיתליאלים, ובתוכם תאים אפיתליאלים ברונכיאליים, והם סווגו ל-20 תת-סוגים, על בסיס ההבדלים במשקל המולקולארי והנקודה האיזואלקטרית שלהם, כפי שנקבע על ידי תנועתם באלקטרופורזה דו-ממדית (Moll וחב' ב-Am J Pathol משנת 1992). תת-קבוצות 1-8 של CKs מסווגים כ-type I CKs (עם תחום משקל מולקולארי של 40 עד 56 אלף דלטון), ותת-קבוצות 9-20 של CKs מסווגים כ-type II CKs (עם תחום משקל מולקולארי של 53 עד 67 אלף דלטון). ה-CKs האפיתליאליים השכיחים ביותר הם CK8, CK18 ו-CK19.

המבנה של CK מורכב מחלק מרכזי של α-helix, כאשר משני צדדיו רצף של חומצות אמינו: חלק הראש האמינו-טרמינלי, וחלק הזנב הקרבוקסי-טרמינלי. חלק ה-α domain המרכזי משומר ביותר בכל ה-intermediate filaments , כאשר רצפי הראש והזנב ניתנים לשינוי והם שקובעים את המשקל המולקולארי, את הנקודה האיזואלקטרית, ואת המאפיינים האנטיגניים של CK.

(להכניס כאן את התרשים המוגדר כמבנה של סיב הביניים של cytokeratin)

מיקרו-פילמנטים הם הֶטֶרוֹ-פולימרים הנוצרים מקרטינים type I החומצי ו-type II הבסיסי או הניטראלי, ומרכיבים את ה-cytoskeleton (על פי Hatzfeld ו-Franke ב-J Cell Biol משנת 1985). החלבון CK19 הוא type I CK מסיס, ובעל המשקל המולקולארי הקטן ביותר (40 אלף דלטון) בין ה-CKs, והוא יוצא דופן בכך שהוא אינו כולל את חלק הזנב המופיע בכל הקרטינים האחרים. הוא מופיע ברקמת החיפוי האפיתליאלית הברונכיאלית הבלתי-שכבתית (restel וחב' ב-Eur J Cancer משנת 1994).

אך העניין ב-CK19 התעורר במיוחד לאחר שנמצא שהוא מתבטא באופן נמרץ בדגימות רבות שמקורן ברקמת סרטן ריאות (Broers וחב' ב-Cancer Res משנת 1988). במהלך ההתמרה של תאי אפיתל לתאים סרטניים, מתרחש פירוק מואץ של CK19 כתוצאה מפעילות פרוטאוליטית מוגברת של האנזים caspase 3, שהוא הגורם המווסת את רצף שלבי האפופטוזיס, ומקטעים של CK19 הנוצרים מפירוק זה מהקצה ה-C טרמינאלי של CK19 משתחררים לדם. בתהליך זה עולה בדם הריכוז של CYFRA 21-1 (על פי Dohmoto וחב' ב-Int J Cancer משנת 2001).

CYFRA 21-1 ניתן לזיהוי בשיטות המדידה האימונולוגיות על ידי שני נוגדנים חד שבטיים המזהים שני epitops במקטע 2B שהוא חלק ממבנה ה-α helix המרכזי של CK. אפיטופ אחד המופיע בתוך רצף חומצות האמינו 311-335 מזוהה על ידי הנוגדן Ks 19.1, והאפיטופ השני מופיע בתוך רצף חומצות האמינו 346-367 ומזוהה על ידי הנוגדן BM 19.21. שני הנוגדנים החד שבטיים הללו הופקו על ידי חיסון עכברים עם תאי MCF-7 שמקורם בגידול סרטני בשד.

ממצאים על משמעות מדידת CYFRA 21-1 כמבדק עזר לאבחון NSCLC:

מתחילת שנות ה-90 החלו מתרבות העדויות על היתרון בשימוש במדד של CYFRA 21-1 בהתנהלות עם NSCLC , ובעיקר הושם דגש על הספציפיות הגבוהה של סמן זה באבחון של קרצינומת תאי הקשקש של הריאה (Satoh וחב' ב-Am J Respir Cell Mol Biol משנת 1997, וכן Kawai וחב' ב-J Clin Lab Inst Reag משנת 1993 ו-Pujol וחב' ב-Cancer Res משנת 1993). בנוסף לכך, מטה-אנליזה של Pujol וחב' שהופיעה ב-Br J Cancer בשנת 2004, ואשר התייחסה למדגם של 2,063 מטופלים עם NSCLC, הדגישה את היתרון הפרוגנוסטי של מדידת CYFRA 21-1 בנסיוב, ובהקשר זה בשנת 2005 פרסמו Barlési ןחב' ב-Br J Cancer, שמדידת CYFRA 21-1 מנבאת הישרדות במטופלים עם NSCLC המטופלים עם gefitinib כטיפול של הקו השלישי. מספר מחקרים הצביעו על ערך פרוגנוסטי של מדידה של CYFRA 21-1 בנסיוב לפני תחילת הטיפול באלה עם adenocarcinoma של הריאה שנותחו (Park וחב' ב-Lung Cancer משנת 2013, ובאלה עם NSCLC בשלב מתקדם של המחלה (על פי Jung וחב' ב-Exp Ther Med משנת 2011, ו-Edelman וחב' ב-J Thorac Oncol משנת 2012).

במחקרם האמור של Jung וחב' נמצא שערכי CYFRA 21-1 לפני תחילת הטיפול ב-gefitinib או ב-erlotinib, שהיו נמוכים מסף הנורמה העליון של סמן זה (3.3 ננוגרם/מ"ל), היו כרוכים בתקופת הישרדות ארוכה יותר בדרגת מובהקות גבוהה (p<0.001). גם Edelman וחב' במאמרם המצוטט כאן, הגיעו למסקנה על יתרונותיו של מדידת CYFRA 21-1 לפני תחילת טיפול ובמהלך טיפול ב-celecoxib או ב-zilruton, כסמן פרוגנוסטי באלה עם מחלה מתקדמת של NSCLC. במסגרת ניסוי פרוספקטיבי הידוע כ-CALGB 150304, נמדדו בנסיוב ערכי CYFRA 21-1 ב-88 מטופלים לפני תחילת הטיפול הכימותרפי, וכן לאחר מחזור הטיפולים הראשון. הלוגריתמים של הריכוז ההתחלתי של CYFRA 21-1, וההבדל בריכוזים של סמן זה לאחר תחילת הטיפול, חושבו למציאת מתאם עם סך תקופת ההישרדות (overall survival)ומשך תקופת המחלה ללא כשל (failure-free survival). ממצאי ניסוי זה הראו שרמות בסיס נמוכות של CYFRA 21-1, היו כרוכות בתקופות מחלה ללא כשל (p=0.0003) ובסך תקופת הישרדות כללי ארוכה יותר (p<0.0001). בנוסף, ככל שהירידה ברמת CYFRA 21-1 פחתה יותר כתוצאה מהטיפול הראשוני, כן גם התארכו שתי התקופות האמורות.

Vollmer וחב' פרסמו ב-2003 ב-Clin Cancer Res את מחקרם שנועד לבחון את המשמעות הפרוגנוסטית של רמות CYFRA 21-1 לפני תחילת טיפול ואחרי מחזור טיפולים אחד במאובחנים עם מחלת NSCLC מתקדמת. בניסוי השתתפו 58 מטופלים, כאשר 14 מתוכם היו בשלב IIIa של המחלה, 8 היו בשלב IIIb, ו-36 מתוכם היו בשלב IV. בכל מטופל בוצעו 2 מדידות של רמת CYFRA 21-1, אחת לפני תחילת הטיפול, והשנייה לפני תחילת הטיפול הכימותרפי השני. נמצא שנמצאה ירידה ברמת CYFRA 21-1 בדגימה השנייה בשיעור של 27% בממוצע. כן נמצא שירידה ברמת מדד זה ביותר מ-27% הייתה כרוכה באופן מאוד משמעותי בהארכת תקופת ההישרדות (p<0.0006).

גם Rapellino וחב' הגיעו למסקנה ש-CYFRA 21-1 עשוי לשמש מדד ראוי לאבחון מבדיל בין מחלת ריאה ממאירה ושאינה ממאירה. במחקר שפרסמו ב-1993 ב-Eur Respir J, שותפו 280 מטופלים עם סרטן ריאות, ועוד 208 מטופלים עם מחלת ריאות לא סרטנית. במחקר זה רמת הסף העליון של CYFRA 21-1 נבחרה כ-3.2 ננוגרם/מ"ל. רמות מדד זה נמצאו הגבוהות ביותר בקרב אלה עם סרטן ריאות גרורתי, והרגישות הגבוהה ביותר של מדד זה נמצאו במחלה ב-stage IIIb ו-stage IV. הרגישות הגבוהה ביותר של 60% נמצאה במקרים של squamous cell lung cancer.

משמעות פרוגנוסטית של CYFRA 21-1 במנותחים להרחקת השאת באבחון של NSCLC ב-Stage I:

נכון להיום לא נוקטים בטיפול תרופתי בנוסף לניתוח להרחקה מוחלטת של שאת ריאתית המאובחנת כ-Stage I NSCLC. יחד עם זאת, שיעור ההישרדות לתקופה של 5 שנים בשלב מוקדם זה של המחלה, אינו עולה על כ-60%. מחקר רטרוספקטיבי של Muley וחב' שהתפרסם ב-Cancer Res משנת 2004, נועד לזהות את אותם מטופלים בסיכון מוגבר על ידי בחינת סמני הסרטן CYFRA 21-1 ו-CEA כסמנים פרוגנוסטיים. במחקר השתתפו 153 מטופלים ב-stage Iשל NSCLC, שטופלו באופן בלעדי על ידי ניתוח בין השנים 1996-8. נמצא באנליזה רב-משתנית (multivariate) שרמות CYFRA 21-1 מעל 3.3 ננוגרם/מ"ל, וכן רמות CEA מעל 9.8 ננוגרם/מ"ל, היו כרוכות בתוצאה קלינית גרועה יותר ב-21.3% מהמטופלים עם רמת CYFRA 21-1 מוגברת, וב-13.1% מאלה עם תוצאת CEA מוגברת.

שיעור ההישרדות ל-3 שנים שנמצא באלה עם רמת CYFRA 21-1 מוגברת היה 60.2% במובהקות של p=0.029, ובאלה עם רמת CEA מוגברת שיעור הישרדות זה היה 40.0% במובהקות של p=0.022. זאת בהשוואה להישרדות ל-3 שנים של 78.4% ו-79.0%, באלה עם רמות תקינות של CYFRA 21-1 ו-CEA, בהתאמה. שיעור הגילוי של מטופלים בסכנה מוגברת להישרדות נמוכה גדל כאשר נעשה שימוש משולב בשני הסמנים הללו. בהתאם, שיעור ההישרדות ל-3 שנים נקבע במחקר זה בממוצע כ-55.7% לאלה עם רמה תקינה של אחד מ-2 הסמנים, בהשוואה להישרדות של 82.5% בממוצע כאשר 2 הסמנים נמצאו תקינים, במובהקות של p=0.0014.

על מנת להעריך את דרגת העלייה בסמנים אלה, הנחשבת כמשקפת את מסת השאת, הכניסו החוקרים מדד שהם מגדירים כ-TMI או tumor marker index, המתייחס לממוצע הגיאומטרי של רמות שעברו נרמול של CYFRA 21-1 ושל CEA, המתקבלות מחלוקה של הערך המתקבל של רמת הסמן בערך של הסף העליון האבחוני. כך יכלו החוקרים לזהות 3 קבוצות של מטופלים בדרגות סיכון שונות: הקבוצה הראשונה (22.7% מכלל המטופלים במחקר זה) עם שיעור הישרדות ל-3 שנים של 96.7%; הקבוצה השנייה (42.6% מכלל המטופלים) עם שיעור הישרדות של 77.2%; הקבוצה השלישית (34.7% מכלל המטופלים) עם שיעור הישרדות ל-3 שנים של 55.7%. ממצאים אלה מאפשרים לשקול גישות טיפוליות אגרסיביות יותר במטופלים בקבוצה השנייה והשלישית במחקר זה, כאשר אלה עם שיעור הישרדות ממוצע של 96.7%, אינם זקוקים לטיפולים נוספים אלה.

במחקרים אחדים נמצא מתאם טוב בין רמות CYFRA 21-1 לבין מסת השאת וקצב התקדמות המחלה במטופלים עם NSCLC (Stieber וחב' ב-Cancer משנת 1993, וכן Nisman וחב' ב-Cancer משנת 1998 ו-Pujol וחב' ב-Am J Respir Crit Care Med משנת 1996). יחד עם זאת היו תוצאות סותרות לגבי הערך הפרוגנוסטי הכולל של CYFRA 21-1 ב-NSCLC. כך לדוגמה מחקר של Szturmomicz וחב' ב-Int J Biol Markers משנת 1996, לא מצא ערך פרוגנוסטי משמעותי למדידת CYFRA 21-1 ב-116 חולי סרטן ריאות, ממצאים שעמדו בסתירה לאלה של Pujol וחב' (Lung Cancer משנת 2001(, או לאלה של Brechotוחב' (Eur J Cancer משנת 1997). חולשתם של חלק מהמחקרים בנושא, בהיותם רטרוספקטיביים ולקו בתקופת מעקב קצרה יחסית אחר המטופלים.

לפיכך החליטו Reinmuth וחב' לערוך מחקר פרוספקטיבי כדי להעריך את המשמעות הפרוגנוסטית של CYFRA-21-1 במאובחנים עם NSCLC ב-Stage I/II שעברו כריתה מלאה של השאת, כאשר המעקב אחריהם נמשך בממוצע 86 חודשים. ממצאי מחקר זה שהתפרסם ב-Lung Cancer משנת 2002 היו כדלקמן: 67 מטופלים עם NSCLC מוכח היסטולוגית שעברו כריתת השאת ב-stage I/II נכללו במחקר. רמת הסף של הסמן האמור הייתה 3.57 ננוגרם/מ"ל כאשר אלה ממשתתפי המחר עם רמות גבוהות מהערך הנקוב היו בעלי פרוגנוזה גרועה יותר באופן משמעותי (p=0.014).

(להכניס כאן את הגרף שהמקרא שלו מתחיל במלים: הישרדות בהתאם לרמת CYFRA 21-1 במטופלים)

בשנת 2013 פרסמו Okamura וחב' ב-Lung Cancer את ממצאי מחקרם על הערך האבחוני של CEA ושל CYFRA 21-1, בהבדלה של גידול ראשוני בריאות ממחלת ריאות שפירה. רמות 2 סמנים אלה נמדדו רטרוספקטיבית בנסיוב של 655 חולים בסרטן ריאות, ושל 237 מטופלים עם מחלת ריאות שפירה. ערכי סף-נורמה עליון נבחרו כ-3.2 ננוגרם/מ"ל לגבי CEA ו- 3.5 ננוגרם/מ"ל לגבי CYFRA 21-1. נמצא שרמות CEA היו מוגברות ב-32% מהמטופלים עם מחלת ריאות שפירה, כאשר רק ב-11% מאלה עם מחלה שפירה נמצאו ערכים מוגברים של CYFRA 21-1. הרגישו והספציפיות של CEA באבחון סרטן ריאות, נקבעו כ-69% ו-68%, בהתאמה. לעומת זאת, הרגישות והספציפיות של CYFRA 21-1 נקבעו כ-43% ו-89%, בהתאמה.

כאשר חלקו את משתתפי המחקר על פי הסטאטוס הקליני שלהם בבית החולים נמצא שערך הניבוי החיובי (ppv) באשר למחלתם, היה 69.2% במדידת CEA ו-80.3% במדידת CYFRA 21-1, מה שמדגיש את המשמעות של מדידת הסמן האחרון, ואת עובדת היותו סמן אמין לאבחון סרטן ריאות בהיותו מתווסף לבדיקת דימות כ-CT. כמו כן הסיקו בעלי מחקר זה שהתייחסות משולבת לשני הסמנים CYFRA 21-1 ו-CEA אף משפרת את העוצמה האבחונית.

(להכניס כאן טבלה שהמקרא מתחתיה מתחיל במלים: הרגישות, הספציפיות וערך הניבוי החיובי (ppv) של מדידת ערכי CEA...).

גם Wieskopf וחב' ביצעו מחקר שפורסם ב-1995 ב-Chest בחנו את הרגישות, הספציפיות והערך הפרוגנוסטי של CYFRA 21-1 ב-NSCLC. במחקר זה השתפו 161 מטופלים עם סרטן ריאות, ועוד 71 איש עם מחלות ריאה שפירות. תוצאות ניסוי זה היו כדלקמן: עם ערך סף נורמה עליון של 3.3 ננוגרם/מ"ל, הרגישות והספציפיות של מדד CYFRA 21-1 היו 0.59 ו-0.95 ב-NSCLC, ואילו ב-SCC הרגישות והספציפיות שלו נמצאו כ-0.68 ו-0.94 , ואילו ב-small cell lung cancer ערכי הרגישות והספציפיות של CYFRA 21-1 נקבעו כ-0.19 ו-0.94, בהתאמה. רמות CYFRA 21-1 היו משמעותית גבוהות יותר במחלת NSCLC מתקדמת מאשר בשלבי מחלה מוקדמים: כל 29 הנבדקים עם ערכי מדד זה מעל 32.0 ננוגרם/מ"ל, היו בשלב IIIB-IV של המחלה, ורק נבדק אחד מתוך 14 נבדקים בשלבי מחלה I-II היה בעל ערך CYFRA 21-1 גבוה מ-18 ננוגרם/מ"ל. בניתוח רב-משתנים של ההישרדות, נמצא מדד זה גורם פרוגנוסטי בלתי-תלוי.

הזליגה של CKs לצירקולציה מתבצעת במספר מנגנונים כגון אפופטוזיס של תאי סרטן, חלוקת תאים (מיטוזה) משובשת, או שחרור (spill-over) מתאים מתחלקים. יחד עם זאת לא ניתן לגלות בדם מולקולות שלמות של CKs אלא תוצרי פירוק של חלבונים אלה. מחקרים רבים ב-20 השנים האחרונות הראו ניסויים רבים ש-CYFRA 21-1 מראה באופן עקבי רגישות אבחונית גבוהה (כ-70%). בשנת 2003 פרסמו Molina וחב' ב-Tumor Biol את תוצאות מחקרם הפרוספקטיבי, בו השתתפו 211 מטופלים שזה עתה אובחנו עם NSCLC Grades I-II. הרגישות האבחונית של מטופלים אלה לפני תחילת טיפול הייתה 76%.

במחקר אחר של Bates חב' שהתפרסם ב-1997 ב-Eur Respir J, השתתפו 180 מטופלים החשודים לסרטן ריאות. CYFRA 21-1 זיהה 65% ממקרי התרחשות הסרטן, שלא ניתן היה לגלות שלא ניתן היה לגלות בברונכוסקופיה, והגדיל את ערך הניבוי השלילי (npv) למקרים של ממאירות בריאות עד כדי 88%, בהשוואה ל-npv של 72% בגישה הברונכוסקופית. במחקר של Hanagiri וחב' שהתפרסם ב-Lung Cancer משנת 2011, נבחנו 341 מאובחנים עם NSCLC בשלב I ולפני ניתוח, ונמצא אחוז גבוה של 92.8% הישרדות ל-5 שנים באלה מתוך מדגם זה עם ערכי CYFRA 21-1 תקינים (מתחת 3.3 ננוגרם/מ"ל), בהשוואה ל-75.4% הישרדות ל-5 שנים באלה עם ערכי CYFRA 21-1 מוגברים.

מחקר של Ardizzoni וחב' ב-Cancer משנת 2006, הראה שירידה בריכוזי CYFRA 21-1 עשויה לנבא תגובה חיובית לטיפול ב-NSCLC בשלב מתקדם, והישרדות ארוכה יותר. מחקר פרוספקטיבי זה בו השתתפו 117 חולים ב-stage III-IV, בשלב שאינו ניתן לניתוח, הראה שירידה של למעלה מ-20% מערכי הבסיס של CYFRA 21-1 לאחר 2 מחזורי טיפול כימותרפי, הושגה ב-81% מהמטופלים עם תגובה אובייקטיבית לטיפול, בהשוואה ל-45% מהמטופלים שלא הגיבו לטיפול הכימותרפי. המגיבים לטיפול בניסוי זה היו בעלי חציון משך הישרדות ארוך יותר (11 חודשים) בהשוואה להישרדות של 6 חודשים בלבד בלא-מגיבים לטיפול.

Kulpa וחב' ערכו השוואה בין המשמעות האבחונית והפרוגנוסטית של סמני סרטן דוגמת CEA, SCC-Ag, NSE ו-CYFRA 21-1, במטופלים עם SCC או squamous cell lung cancer. ראוי לציין שמקובל היה ש-CEA הוא הסמן לאדנוקרצינומה של הריאות, בעוד שהסמן SCC-Ag או squamous cell carinoma antigen מועדף למקרים של SCC. יחד עם זאת נמצא שהרגישות האבחונית של 2 הסמנים האחרונים אינה משביעת רצון על פי Mino וחב' ב-Cancer משנת 1988.

הממצאים במאמרם של Kulpa וחב' שהופיע ב-Clin Chem משנת 2002 היו כדלקמן: ארבעת סמני הסרטן הללו נמדדו ב-200 מאובחנים ב-squamous cell lung cancer בלתי מטופלים, ובקבוצת ביקורת של 220 איש (מתוכם 124 בריאים לחלוטין ו-96 מטופלים עם מחלת ריאות בלתי ממאירה). בנבדקים עם SCLC רמות CEA ,SCC-Ag ,NSE ו-CYFRA-21-1, נמצאו גבוהים מספי הנורמה העליונים שלהם ב-28%, ב-32%, ב-26% וב-67%, בהתאמה. השטח מתחת עקומת ROC עבור CYFRA 21-1 נמצא גבוה יותר משמעותית בהשוואה לשטחים אלה שנקבעו עם 3 הסמנים האחרים, כל אלה כנגד נבדקי ביקורת. CYFRA 21-1 ו-CEA נמצאו גבוהים יותר משמעותית במחלת SCC מתקדמת בהשוואה לערכי 2 סמנים אלה בשלבי מחלה מוקדמים (p<0.0001 ו-p<0.0004, בהתאמה). בניתוח רב-משתנים של ההישרדות, נמצא ש-CYFRA 21-1 הוא גורם פרוגנוסטי בלתי-תלוי בקבוצת חולים בשלב מוקדם של SCC, ואילו NSE הוא גורם פרוגנוסטי בלתי-תלוי בשלבי מחלה מתקדמים.

(להכניס כאן ברצף את הטבלה שהמקרא מתחתיה מתחיל במילים ...רגישות, ספציפיות וערכי ניבוי חיוביים ושליליים...., ואת 2 התרשימים ברצף שהמקרא מתחתם מתחיל במילים ...עקומות ROC...)

(להכניס כאן את התרשים שהמקא מתחתיו מתחיל במילים רגישות אבחונית של NSE, CEA, squamous cell carcinoma antigen....)

(להכניס כאן את התרשים שהמקרא מתחתיו מתחיל ב-ריכוזי CYFRA 21-1 באנשים בריאים, באלה עם מחלות ריאה שפירות (BLD), ובחולים עם סרטן תאי קשקש בשלבי מחלה שונים.)

מדידת הערך האבחוני של CYFRA 21-1 לגבי ממאירות ריאתית במדידת רמתו בתפליט פלאורלי (pleural effusion):

Shitrit וחב' בחנו נוזל פלאורלי שנלקח מ-116 מטופלים, מתוכם 72 עם מחלות שפירות שונות ו-44 מטופלים עם מחלות ממאירות, מתוכם 21 מטופלים עם סרטן ריאות. במקביל נבחנו סמני סרטן אחרים והם CEA, CA 19-9, CA 15.3, ו- CA 125. על פי תוצאות מחקר זה שהופיעו בשנת 2005 ב- The Oncologist, רמות סמני הסרטן בנוזל הפלאורלי היו מוגברות באופן משמעותי בקבוצת המחלות הממאירות, בהשוואה למחלות השפירות. הסמן עם דרגת הדיוק הגבוהה ביותר היה CEA (עם דיוק של 85.3%), ולאחריו CA 15.3 (עם דיוק של 75.2% ), לאחריו CYFRA 21-1 עם דיוק של 72.4%, ואחריו CA 19-9 ( עם דיוק של 71.5% ). לסמן CA 125 נקבע אחוז הדיוק הנמוך ביותר -40.5%.

(להכניס כאן את 2 הטבלאות האחרונות שהמקרא מתחתן מצין שהן לקוחות מ-Shitrit).

יצוין יחד עם זאת ש-Salama וחב' במאמרם משנת 1998 ב-Br J Cancer מצאו ערכים זהים לחלוטין של רגישות ושל ספציפיות לערכי CEA ו- CYFRA 21-1 באבחון של ממאירות בנוזל פלאורלי, ובדומה Alatas וחב' ב-Lung Cancer משנת 2001 מצאו בבחינת נוזל זה עדיפות ל-CYFRA 21-1 על CEA בבחינת ממאירות על ידי מדידת רמות 2 סמנים אלה בנוזל פלאורלי: ל-CEA נקבעו ערכי רגישות, ספציפיות ודיוק של 52%, 77% ו-62%, בהתאמה, ואילו ל-CYFRA 21-1 נקבעו ערכי רגישות, ספציפיות ודיוק של 91%, 90% ו-91% , בהתאמה.

שימוש במדד CYFRA-21-1 להערכה של סרטן המעי הגס:

מדד מקובל להתנהלות עם סרטן המעי הגס הוא האנטיגן הקרצינו-אמבריוני (CEA), אם כי מידת הדיוק שלו מתונה, ויש ריבוי של תוצאות חיוביות-כזובות. Lee דיווח ב-Nucl Med Mol Imaging בשנת 2013 על ניסוי בו הושוו ממצאי CYFRA-21-1 לאלה של CEA ו-CA 19-9 בשלבים שלני טיפול במחלה או במקרים של מחלה נשנית. לניסוי גויסו 132 מטופלים עם סרטן ראשוני של המעי הגס, 124 אנשים בריאים כקבוצת ביקורת, 104 מטופלים עם מחלה שפירה של המעי הגס, ו-19 מטופלים עם מחלה סרטנית נשנית של המעי הגס.

תוצאות הניסוי היו כדלקמן: CYFRA 21-1 (עם סף נורמה עליון כייחוס של 1.13 ננוגרם/מ"ל), נמצא בעל רגישות של 47%, בהשוואה לרגישות של 37% של CEA (עם סף נורמה עליון של 3.05 ננוגרם/מ"ל), ורגישות של 32.6% של CA 19-9 (עם סף נורמה עליון של 23.1 ננוגרם/מ"ל), כל זאת בשלב מוקדם של סרטן ראשוני של המעי הגס. גם תוך שימוש בערכי סף נורמה עליון שונים, הותירו את CYFRA 21-1 כסמן בעל רגישות גבוהה יותר בשלב קדם-טיפול במקרים של אדנוקרצינומה ו-adenosquamous carcinoma, בהשוואה לסמנים האחרים בניסוי זה, CEA ו-CA 19-9. (להכניס את 2 הטבלאות שהמקרא מתחתן מתחיל במילים ...ערך אבחוני של CYFRA 21-1... זו לאחר זו)

גם בהצגת השטח מתחת לעקומת ROC, נמצא יתרון ל-CYFRA 21-1 עם ערך של 0.81±0.03, בהשוואה ל-CEA עם ערך של 0.74±0.03, ובהשוואה ל-CA 19-9 עם ערך של 0.62±0.04, כל זאת בחולים עם סרטן המעי הגס לעומת אחה עם מחלה שפירה של המעי הגס.

(להכניס תרשים שהמקרא שלו מתחיל ב-עקומת Receiver operating characteristic )

מסקנת ניסוי עדכני זה היא ש-CYFRA-21-1 יכול לשמש סמן רגש להערכה של סרטן המעי הגס, ורגישותו עולה לכאורה על זו של 2 הסמנים המקובלים כיום CEA ו-CA 19-9.

רמת CYFRA 21-1 בנוזל FNA כסמן שימושי לגילוי גרורות של סרטן שד לבלוטת הלימפה בבית השחי:

מספר מחקרים מצאו שרמת CYFRA 21-1 בנסיוב, יכולה לשמש סמן אמין בהתנהלות עם קרצינומה של השד ובניטור יעילות הטיפול במחלה (Nakata וחב' ב-Br J Cancer משנת 2002, ו-Rodriguez וחב' ב- Cancer משנת 2002(. לפיכך בחנו Yoon וחב' את רמת CYFRA 21-1 בנוזל הנשאב מבלוטת הלימפה האקסילרית על ידי FNA מונחה ע"י אולטרה-סאונד, שמקורו מ-156 בלוטות שנלקחו מ-152 נשים מאובחנות עם סרטן שד בגיל ממוצע של 51.4 שנים. לשם השוואה נמדדו גם ערכי CEA ו-CA 15.3 בנוזל האמור. תוצאות מחקר זה שהתפרסם ב-2013 ב-Plos ONE היו כדלקמן: בין 156 בלוטות הלימפה האקסילריות שנבחנו, 75 בלוטות נמצאו שפירות (48.1%), ואילו ב-81 בלוטות (51.9%) היו ממצאים ממאירים. הרמות הממוצעות של CYFRA 21-1 היו גבוהות משמעותית בבלוטות לימפה עם תאי סרטן גרורתיים, בהשוואה לרמות סמן זה בבלוטות נקיות מתאים סרטניים (p<0.001). המחקר העלה שבכל 5 המדדים של רגישות, ספציפיות, ערך ניבוי חיובי (ppv), ערך ניבוי שלילי (npv) ודיוק (accuracy), נמצא CYFRA 21-1 עדיף על ממצאי CEA, CA 15.3 וממצאי ביופסיה של הבלוטה. מסקנת המחקר היא שרמות CYFRA 21-1 בנוזל אספירציה שנלקח מבלוטת הלימפה האקסילרית, משפרת מדדים אבחוניים בהערכת הממאירות של סרטן השד באופן שעשוי להפחית ב-75% ניתוחים לא נחוצים להסרת בלוטת לימפה זו.

(להכניס כאן את 2 טבלאות אחת לאחר השנייה שהמקרא מתחת להן הוא: הנתונים האבחוניים של CYFRA 21-1 .......מתחת לטבלה הראשונה, ו-ממצאי SNB....מתחת לטבלה השנייה).

המשמעות של CYFRA 21-1 כמדד בסוגי סרטן שונים:

Chapman וחב' דיווחו בשנת 2011 ב-J Clun Exp Hepatol שרמות CYFRA 21-1 בצירקולציה, יכולות לשמש מדד אבחוני ופרוגנוסטי ספציפי של סרטן במערכת המרה בכבד. בשנת 2011 פרסמו Suyama וחב' ב-Int J Urol, על המשמעות הפרוגנוסטית של רמת CYFRA 21-1 בנסיוב בהתנהלות עם חולים עםtransitional cell carcinoma או TCC של דרכי השתן העליונים.

על המשמעות הפרוגנוסטית של רמת CYFRA 21-1 בנסיוב בהתנהלות עם סרטן פי-הרחם, דיווחו Bonfrer וחב' ב-Gynecol Oncol בשנת 1994, ואילו Shimada וחב' הצביעו על המשמעות הפרוגנוסטית של מדד זה בקרצינומה של תאי קשקש בוושט, במחקרם משנת 2003 ב-J Am Coll Surg.

מספר מחקרים פורסמו על המשמעות האבחונית והפרוגנוסטית של CYFRA 21-1 ב-OSCC או oral squamous cell carcinoma. בשנת 1995 פרסמו Doweck וחב' ב-Arch Otolaryngol Head Neck Surg, שרמות מדד זה בנסיוב היו במתאם טוב עם השלב של השאת כפי שהדבר בא לביטוי בגודל השאת ובפיזור הלימפטי של התאים הסרטניים. בשנת 1997 מצאו Kurokawa דרגת דיוק של 90% למדד CYFRA 21-1, והעריכו שמדד זה יכול להיות שימושי לבחינה של מטופלים עם חשד ל-OSCC, נתונים שהופיעו ב-Oral Maxillofac Surg. גם Zhong וחב' מצאו מתאם טוב בין רמות CYFRA 21-1 בנסיוב לבין הישנות השאת במקרים של OSCC או לשיעור הישרדות נמוך במחלה זו, וקבעו שמדד זה הוא גורם פרוגנוסטי בלתי תלוי במאמר ב-Int J Oral Maxillofac Surg. אפשרות לשימוש ב-CYFRA 21-1 באבחון מוקדם ובניטור הטיפול ב- OSCC הוצעה על ידי Nagler וחב' ב-Cancer משנת 1999.

רגישות אבחונית משמעותית של CYFRA 21-1 נמצאה על ידי Yen וחב' ב-SCCHN או squamous cell carcinoma of Head & Neck במאמרם משנת 1998 ב-Clin Otolaryngol. חוקרים אלה מצאו משמעות אבחונית גבוהה במיוחד ב-nasopharyngeal carcinoma. גם Deng וחב' במחקרם שהתפרסם ב-J Laryngol Otol משנת 2003, מצאו שרמות CYFRA 21-1 בנסיוב של מטופלים עם HNSCC היו גבוהים משמעותית מרמות מדד זה באנשים בריאים. למסקנה דומה הגיעו גם Doweck וחב' במחקר שהופיע ב-Brit J Cancer משנת 2000.

הוראות לביצוע הבדיקה

יש ליטול דם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב). יש לתת לדגימת הדם להיקרש באופן מוחלט בטמפ. החדר לפרק זמן של לפחות שעה. לאחר הפרדת הנסיוב מהתאים, יש להכניס לקירור (יציבות של 7 ימים) או להקפאה (יציבות עד 3 חודשים). תוצאות הבדיקה עלולות להיות מושפעות מדגימות המוליטיות, ליפמיות או איקטריות מעל דרגה של ++. כמו כן יש לקחת בחשבון הפרעה מנוגדנים הטרופיליים בנסיוב הנבדק, כגון אלה כנגד אנטיגנים של עכבר במטופלים על ידי תכשירי נוגדנים חד-שבטיים ממקור של עכבר.

הבדיקה יכולה להתבצע בשיטת ELISA, או בשיטת chemiluminscence enzyme immuniaaay, או בשיטת CMIA או chemiluminiscent microparticle immunoassay. קיימות מספר ערכות מסחריות למדידת רמת CYFRA 21-1 בשיטת ELISA, כאשר חלקן קבלו את אישור ה-FDA במאי 2011. מעבדות ARUP בארה"ב מדדו רמת מדד זה ב-150 אנשים בריאים (75 גברים ו-75 נשים), בגילים שבין 19-60 שנה, וקבעו רמת נורמה עליונה של 2.3 ננוגרם/מ"ל על פי אחוזון 97.5th.