מחלת כבד בהיריון - Liver disease in pregnancy

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

מחלת כבד במהלך הריון
'
יוצר הערך	ד"ר חני ישועה, פרופ' רן אורן

מרבית הנשים בהריון צעירות ובריאות ולכן יש להבדיל בין שינויים פיזיולוגים החלים במהלך הריון תקין לבין שינויים פתולוגיים המייצגים מחלת כבד. מקובל לחלק את הסיבות למחלת כבד בזמן הריון לשלוש קבוצות:

1. מחלת כבד כרונית שהייתה ידועה עוד טרם ההריון כגון דלקת כבד אוטואימונית או מחלה כרונית על רקע דלקת כבד נגיפית מסוג בי או דלקת כבד נגיפית מסוג סי
2. הופעת מחלת כבד חריפה שאיננה קשורה להריון כגון זיהום חריף בנגיף אפשטיין-בר
3. הופעה של מחלת כבד הקשורה באופן ישיר להריון

סקירה זו תתרכז במחלות כבד הקשורות באופן ישיר להריון.

השינויים הפיסיולוגיים הנוגעים לכבד המתרחשים במהלך הריון תקין

מרבית הנשים בהריון צעירות ובריאות ולכן יש להבדיל בין שינויים פיזיולוגים החלים במהלך הריון תקין לבין שינויים פתולוגיים המייצגים מחלת כבד.

השינויים הפיסיולוגיים המתרחשים בהריון הנם

• נצפית ירידה ברמת האלבומין בדם, מרמה ממוצעת של 4.2 לרמה של 3.1 גרם/ד"ל, לקראת סיום ההריון עקב עליית נפח הדם. רמת האלבומין חוזרת לתקנה רק מספר חודשים לאחר הלידה.
• קיימת עליה בפקטורי קרישה, גלובולינים וצרולופלסמין, וכן עליה קלה באלפא-פטופרוטאין (קיימת עליה גבוהה יותר בהריון תאומים).
• רמת ALK-P (פוספטאזה בסיסית) עולה עד פי 2 עד 4 מערך הנורמה עקב דליפת פוספטזה בסיסית שמקורו בשליה לדם אימהי.
• רמת GGT (גמא-גלוטאמיל טרנספראזה), AST (אספרטאט טרנסאמינאזה), ALT (אלנין טרנסאמינאזה) ובילירובין אינם משתנים במהלך הריון. לפיכך כל עליה ברמת אנזימי כבד או בילירובין במהלך הריון משקפת הפרעה כבדית-מרתית (הפטובילארית) (1,2).

הקאת יתר בהריון (Hyperemesis gravidarum)

מדובר בהקאות קשות וממושכות בשליש הראשון להריון. שכיחות התופעה היא כ-0.3% מההריונות. ב-50% מהמקרים תתכן הפרעה באנזימי כבד עד פי 20 מהנורמה, ולעתים נדירות הופעת צהבת (3). יש לשלול דלקת נגיפית של הכבד, אך אין צורך כמובן לבצע ביופסיית כבד אלא אם כן יש חשד למחלה אחרת. בהיסטולוגיה הכבד נראה תקין או עם עימדון מרה (כולסטזיס). הטיפול הנו סימפטומטי. מבחינת פרוגנוזה, התופעה חולפת בחצי השני של ההריון.

כולסטזיס תוך כבדי בהריון

INTRAHEPATIC CHOLESTASIS OF PREGNANCY]-ICP]- ICP הינה מחלה המתבטאת בגרד עז, עליה ברמת חומצות המרה בסרום עם היסטולוגיה המתאימה לכולסטזיס בביופסית כבד. הכולסטזיס מופיע בד"כ השני במחצית השנייה של ההריון , נעלם לאחר הלידה ויכול להופיע בהריונות הבאים. הביטוי הראשון והעיקרי הינו גרד שמתחיל בשבוע 25-32 להריון אך יתכן גם קודם . הגרד חמור ביותר בכפות ידיים ורגליים ומחמיר בלילה. צהבת תופיע ב10-25% מהמקרים כשבועיים עד 4 שבועות אחרי הופעת הגרד. רמת אמינוטרנספרזות יכולה לעלות מפי 2 עד פי10-20 מהנורמה . רמת בילירובין בד"כ לא עוברת את ה5 מג לדציליטר. פוספטזה בסיסית עולה [לא תורם בהריון מבחינה אבחנתית ], ובכ30% מהמקרים יש עליה גם ברמת GGT. עליית רמות חומצות מרה בסרום מוכיחות את האבחנה. ערכי המעבדה והתסמינים פלוקטואטיבים במהלך ההריון. הכולסטאזיס הקשה עלול לגרום לסטאטוריאה עם ירידה בספיגת ויטמיני ADEK.

הפתוגנזה איננה ידועה . המחלה פוגעת יותר בקבוצת נשים ממוצא אתני מסוים כגון יוצאות סקנדינביה ויוצאות צילה . לא נמצא קשר לקבוצות HLA . יתכן כי מדובר ברגשות יתר לאסטרוגן במהלך ההריון.

באבחנה מבדלת יש לשלול שחמת ביליארית ראשונית ,כולנגיטיס סקלרוטית ראשונית דלקת כבד נגיפית, פגיעה עקב תרופות וחסימת דרכי מרה.

טפול-הסכנה העיקרית ב-ICP היא לעובר ודורש הפניית המטופלת למעקב ביחידה להריון בסיכון גבוה. ברגע שראות העובר מפותחות מומלץ על לידה אלקטיבית. מבחינת האם הטפול הראשוני הינו תמיכתי. אורסוליט משפר את הגרד ונסבל ע"י האם והעובר . המינון המקובל הוא 15 מ"ג/ק"ג/יום . כולסטירמין עוזר אך יכול להחמיר סטאטוריאה. ניתן לתת גם דקסהמתזון במינון של 12 מג ליום לשבוע . היתרון-עוזר בהבשלת ראות עובר אך פחות יעיל לגרד מאורסוליט(4).שפור מיידי מופיע לאחר הלידה . כ60% מהנשים תפתחנה בעיה דומה בהריון הבא או אף עם גלולות למניעת הריון. במחקר פיני שכלל מעל 10000 נשים נמצא שמטופלות הסובלות מICP , נמצאות בסיכון מוגבר להתפתחות אבני מרה , דלקת לבלב חריפה , הפטיטיס C ושחמת שלא על רקע אלכוהולי(5).

מחלת כבד כחלק מרעלת הריון

פרהאקלמפסיה מתאפיינת בטריאדה של יתר לחץ דם, בצקת ופרוטאינוריה בטרימסטר השלישי ומופיע ב5-10 % מהריונות. מעורבות כבדית ,נדירה אך מורה על מחלה קשה יותר . רמות אנזימי כבד יכולים לעלות לפי 10-20 מהנורמה . בילירובין בד"כ לא עובר את ה5 מג/דל.

אין טפול מיוחד במעורבות כבדית והחשיבות היא שזה מהווה אינדקציה לפרהאקלמפסיה קשה עם צורך דחוף ליילד על מנת למנוע אקלמפסיה, קרע בכבד ונמק.

HELLP SYNDROME

פרהאקלמפסיה קשה יכולה להיות מלווה ב2-12% בהמוליזה [H] ,עליה באנזימי כבד [EL] וטרומבוציטופניה [LP]. הסינדרום מופיע בד"כ סביב שבוע 27 . קשת התסמינים כוללת כאב בטן {65%] בחילה והקאה [30%] ,כאב ראש[30%] דמומים [9%] וצהבת [5%].

מעבדה –נצפה בעלית AST בממוצע עד פי6-8 מהנורמה ,עליה קלה בבילירובין ,ירידת טסיות מתחת ל150000וסמני המוליזה[עליית רמת לקטאט דהידרוגנז-LDH ובילירובין לא ישיר].

האבחנה אינה פשוטה. אין תסמין או בדיקת מעבדה שהינם אבחנתיים.האבחנה צריכה להיעשות מהר עקב הסיכון לאם ולעובר. האבחנה דורשת 3 קריטריונים-

1. המוליזה- [שברי כדוריות אדומות במשטח דם ,עליית רמת LDH בסרום ועליה בבילירובין לא ישיר].
2. עליה באמינוטרנספרזות AST - מעל 70.
3. טרומבוציטופניה מתחת ל150000.

התסמונת מחולקת לפי רמת טסיות לקשה [טסיות פחות מ50000],בינונית [טסיות בין 50000-99000] ומחלה קלה –טסיות מעל100000.באבחנה מבדלת יש לשלול סיבות נוספות לטרומבוציטופניה כגון ITP, סיבות אחרות להפטיטיס כגון הפטיטיס ויראלית וכמובן הופעה חריפה של כבד שומני בהריון שבד"כ תופיע כמחלה יותר קשה(6). פתוגניזה- מנגנון הופעת פרה-אקלמפסיה על סיבוכיה כגון סינדרום HELLP אינו מובן. יש טענה כי מדובר בפגם שלייתי שאינו מאפשר לכלי הדם השלייתיים לעמוד בעומס הלחץ הנדרש בטרימסטר שלישי. בנוסף, יש גם תצפית גנטית – שמדובר בסינדרום אוטוזומלי רצסיבי. בנוסף, יש עדויות למנגנון אימוני ( המערכת האימונית של האם אל מול תאי הזרע של האב) בחלק מהמקרים.

נשים עם שחלות פוליציסטיות ונשים הסובלות מקרישיות יתר נמצאות בסיכון מוגבר לפתח את הסינדרום. פרה-אקלמפסיה שכיחה גם בקרב נשים המפתחות הופעה חריפה של כבד שומני בהריון (AFLP). המכנה המשותף בין פרה-אקלמפסיה כולל תסמונת HELLP ו AFLP הינו פגם מיטוכונדריאלי בחמצון בטא בשל חסר בשרשרת ארוכה מסוג hydroxyacyl-coa-dehydrogenase (7).

מנגנון נוסף שהוצע הינו עקה חמצונית ופראוקסידצית שומנים בתגובה לתת פעילות אנדותליאלית.

טפול-סינדרום HELLP לרוב חולף לאחר הלידה. אם האבחנה נעשית באיחור והלידה אינה מבוצעת בזמן, יתפתחו סבוכים כאי ספיקת כליה וקרע של הכבד, שטף דם או אוטם תוך-כבדי. הטיפול בעיקרון-שמרני. חשוב לזכור כי אם במהלך הטיפול השמרני ביחידה לטיפול נמרץ, נצפית נטייה לירידת רמת הטרנסאמינאזות ועלית רמת הטסיות בדם, מומלץ להמתין ולעקוב ולא לבצע לידה אלקטיבית במקרים בהם העובר עדיין לא בשל. להבשלת הריאות מומלץ טיפול בסטרואידים. לא הוכחה תרומת פלסמהפרזיס לאחר הלידה. במרבית המקרים ההבראה מלאה ובמקרים נדירים וקשים יש לשקול השתלת כבד. הסיכון לסיבוכים בהריונות נוספים בחולות שלקו בHELLP גבוה עם שכיחות גבוהה יותר של PREECLAMPSIA ,HELLP חוזר , איחור בגדילה תוך רחמית, היפרדות שליה, עליה בשיעור תמותה פרינטלית ופגות(1,2).

הופעה חריפה של כבד שומני במהלך הריון (AFLP)

AFLP הינו צורה של כבד שומני מיקרו-וסיקולארי, המופיע בשלב מאוחר בהריון באופן פתאומי, ומתבטא באי ספיקת כבד חריפה, עם קואגולופתיה ואנצפלופתיה, בנשים ללא מחלת כבד ידועה ברקע. מדובר בשכיחות של 1: 6500 הריונות, אך קיימת גם צורה תת-קלינית שכיחה יותר. נדרשת אבחנה מהירה ומוקדמת כדי למנוע תמותת אימהות ותמותה פרינטאלית.

המחלה תופיע באופן קלאסי החל מהשבוע ה 28 להריון, בד"כ הריון ראשון,עם סיכון מוגבר בהריון תאומים. לעיתים נדירות יתחיל לאחר הלידה עם הופעת צהבת. הקליניקה יכולה להיות קלה עד מחלת כבד פולמיננטית . בד"כ מדובר בחולה הסובלת כשבוע-שבועיים מחוסר תאבון ,בחילות, הקאות, כאב ראש וכאב בבטן ימנית עליונה . בהמשך תיתכן צהבת, הופעת יתר לחץ דם ,בצקת ,מימת ואנצפלופתיה. יתכן מוות תוך רחמי. סבוכי הריון כגון לידה מוקדמת, דמם וגינאלי וירידת תנועות עובר קורות בשכיחות גבוהה. יחס עובר זכר לנקבה הינו 3:1. ב 20-60% תופיע פרה-אקלמפסיה במקביל. רמת אמינוטרנספרזות יכולות להיות מפי 1.5 מהנורמה עד פי 20-30 מהנורמה.ב"ד באזור 300-500. בילירובין פחות מ 5 מ"ג/דל.בנוסף תיתכן אנמיה נורמוציטית נורמוכרומית ,לויקוציטוזיס, טסיות תקינות או נמוכות, אי ספיקת כליות [בד"כ אוליגורית] . תיתכן גם היפוגליקמיה, רמת אמוניה גבוהה בדם, אצידוזיס מטבולית וקואגולופטיה עם או בלי DIC.

האבחנה הינה קלינית, המעבדה איננה ספציפית ואין אינדיקציה לביופסית כבד במרבית המקרים. במידה ומבוצעת ביופסיה, הרי ששנוי מיקרו-וסיקולרי באזור הוריד המרכזי הינו פתוגנומוני. באבחנה מבדלת יש לשלול את כל הסיבות לאי ספיקת כבד שאיננה קשורה להריון. לרשימה זו יש להוסיף את נגיף דלקת הכבד מסוג E ואת נגיף ההרפס סימפלקס. בשלב הבא יש לשלול את יתר סבוכי הכבד בהריון כגון פרה-אקלמפסיה וסינדרום HELLP.

פתוגנזה- גם במקרה זה הפתוגנזה איננה ידועה. הוצעו מספר מנגנונים, כגון פרה-אקלמפסיה או הרעלה אך לא נמצאו להם תימוכין. כאמור, קיימת עדות לאסוציאציה עם פגם בחמצון בטא של חומצות השומן אולם לא נמצא כל בסיס גנטי מוכח.

טיפול- אבחנה מוקדמת ולידה במהירות האפשרית עומדים בבסיס הטיפול. במקרים קיצוניים יש צורך בהשתלת כבד. בשלבי ההמתנה- טיפול תמיכתי כמקובל.

פרוגנוזה- במקרים בהם נעשית האבחנה בזמן, החולה מועברת לטיפול נמרץ ומבוצעת לידה מהירה, הרי שמדובר ב 100% חיות לאם ו93% לעובר. יש לשלול בעובר, באם ובאב, את חסר באנזים hydroxyacyl-coa-dehydrogenase ולעקוב אחר היפוגליקמיה לא קטוטית בילוד ולטפל בהתאם. נדיר שהמחלה חוזרת ומופיעה בהריונות הבאים (8).

טבלה - מאפיינים של מחלות הכבד העיקריות בהריון

ICP HELLP ALFP אחוז מהריונות 0.1%

0.2-0.6% 0.005-0.01% התחלת סימנים 25-32 שבועות טרימסטר שלישי או לאחר לידה טרימסטר שלישי או לאחר לידה ספור משפחתי בד"כ אין לעתים רחוקות נוכחות פרה-אקלמפסיה לא כן ב50% קליניקה גרד,צהבת, עליה בחומצות מרה המוליזה ,טרומבוציטופניה אי ספיקת כבד ,קואגולופטיה אנצפלופתיה היפוגליקמיה DIC רמת אמינוטרנספרזות פי1.5 עד פי10-20 מהנורמה פי1.5 עד פי10-20 מהנורמה בד"כ300-500 בילירובין פחות מ5מג/דל פחות מ5מג/דל אלא אם יש נמק

נרחב

פחות מ5 מג/דל אלא אם חמור הדמיית כבד תקינה אוטמים,המטומה הסננה שומנית הסטולוגיה כולסטזיס/תקין נמק /דמם שומן מיקרווסיקולרי תמותת אמהות 0% 1-25% 7-18% תמותת עובר 0.4-1.4% 11% 9-23% חזרה בהריונות הבאים 45-70% 4-19% נדיר אלא אם כן יש פגם בחמצון

ח שומן

ביבליוגרפיה

1. Hay JE. Liver disease in pregnancy.

Hepatology. 2008 Mar; 47(3):1067-76. Review

1. Knox TA, Olans LB. Liver disease in pregnancy. N Engl J Med. 1996 Aug 22; 335(8):569-76.
2. Kuşcu NK, Koyuncu F. Hyperemesis gravidarum: current concepts and management.

Postgrad Med J. 2002 Feb;78(916):76-9. Review

1. Glantz A, Marschall HU, Lammert F, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid. Hepatology. 2005 Dec; 42(6):1399-405
2. Ropponen A, Sund R, Riikonen S, Ylikorkala O, Aittomäki K. Intrahepatic cholestasis of pregnancy as an indicator of liver and biliary diseases: a population-based study. Hepatology. 2006 Apr; 43(4):723-8.
3. Barton JR, Sibai BM. Diagnosis and management of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome. Clin Perinatol. 2004 Dec; 31(4):807-33, vii. Review
4. Bellig LL. Maternal acute fatty liver of pregnancy and the associated risk for long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme a dehydrogenase (LCHAD) deficiency in infants. Adv Neonatal Care. 2004 Feb; 4(1):26-32
5. Ibdah JA. Acute fatty liver of pregnancy: an update on pathogenesis and clinical implications. World J Gastroenterol. 2006 Dec 14; 12(46):7397-404. Review

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; פרופ' רן אורן, מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, המרכז האוניברסיטאי הדסה, ירושלים