זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

זאבת אדמנתית מערכתית
Systemic lupus erythematosus
פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

זאבת אדמנתית מערכתית (SLE;‏ Systemic lupus erythematosus; זא"מ) היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות מלריה בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים ו/או אימונוסופרסיה בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

אפידמיולוגיה

ז"אמ רווחת בכל העולם אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארה"ב שכיחות זא"מ כ-15-50/100000. שיא היארעות המחלה בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1 ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים: נשים כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני בהם השכיחות היא פי שלושה.

אטיולוגיה

האטיולוגיה של זא"מ איננה ידועה אך התפתחות זא"מ תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B ו-T; הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה ב-tolerance, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

נטייה גנטית

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה ב-immune tolerance, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות interferon ועוד. מדובר במחלה מולטיגנית. נתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ- 5% מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של משלים C1q, C1r, C1s, C4, C2)) מגבירים את הנטייה לזא"מ. חסר C4A הוא הגן בתאחיזה ל-HLA אשר תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזא"מ.

בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies‏ (GWAS) אשר אתרו וריאנטים גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות ב-SLE:

דרושים מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות בזא"מ. בקרובי משפחה של חולי זא"מ יש שכיחות יתר של זא"מ. בתאומים זהים המתאם הוא 24-58%.

הורמוני מין

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזא"מ הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן ופרולקטין. בנוסף נצפתה הפרעה במטבוליזם של הורמוני מין בלוקים בזא"מ, עם עליה בהידרוקסילציה של טסטוסטרון לאסטרדיול ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון בגברים ובנשים הלוקים בזא"מ. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות נקשרו בהיארעות יתר של זא"מ.

גורמים סביבתיים

עישון סיגריות דווח בחלק מהעבודות כמגביר את הסיכון ללקות בזא"מ.
חשיפה לקרני UV עלולה להוביל להתלקחות זא"מ העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות סיסטמית.
זיהומים וירליים, ובמיוחד זיהום ב- EBV תואר כיכול לתרום להתפרצות זא"מ.

קליניקה

ההסתמנות הקלינית בזא"מ מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציולנית הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר כולל: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. חשוב לציין שהעייפות בזא"מ הינה תסמין בולט ושכיח ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:

עור
מפרקים
קרומים (פלאורה, פריקרד, פריטוניאום)
כליות
מערכת הנשימה
מערכת הלב וכלי הדם
מערכת המטולוגית
מערכת העצבים המרכזית , ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

עור

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית.

פריחה חדה (acute cutaneous LE)
- פריחת malar rash‏ (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים נאזולביאלים. מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
- פריחה פוטוסנסטיבית העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת באת הפוגה ואיננה מותירה צלקת.
- פריחה שלפוחיתית (Bullous LE) - איננה מותירה צלקת

פריחה תת חדה (subacute cutaneous LE = SCCLE)
- פריחה פסוריאטיפורמית - פריחה דמוית פסוריאזיס המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
פריחה אנולרית: פריחה דמוית "טבעות" המופיעה באזורים חשופי שמש . לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.

פריחה כרונית (Discoid LE=DLE / chronic cutaneous LE = CCLE)
- זאבת דיסקואיד (DLE) היא מחלה דלקתית של העור היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זא"מ .הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי, מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי. הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים, בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15-30% מחולי זא"מ ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5-10% מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגיל 40-20, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים 1:3 והינה פי 7 פחות שכיחה מזא"מ.

יתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך אינם ספציפיים לזא"מ כולל: נשירת שיער דיפוזית בעת התלקחות החולפת בעת רגיעה; כיבים בחלל הפה והאף שלרוב אינם כואבים; פניקוליטיס (תהליך דלקתי של השומן התת- עורי); וסקוליטיס עורית; ליבדו רטיקולריס ("פריחה" דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים)

מפרקים

ארתריטיס הינה ההסתמנות השכיחה ביותר בזא"מ ומופיעה ב-95-35% מחולי זא"מ במהלך מחלתם. תיתכן גם טנוסינוביטיס. עם זאת הארתריטיס לרוב קלה ואיננה ארוסיבית. הנוזל הסינוביאלי דלקתי בצורה קלה בזא"מ. לעיתים רחוקות תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לדפורמציה בידיים הקרויה Jaccoud arthropathy המופיעה ב- 3-43% מחולי זא"מ. הדפורמציה נובעת מסובלוקסציה של מפרקי metacarpo-phalangeal joints בידיים, ללא עדות לארוסיות בצילומי רנטגן. הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים ולא מארוסיות.

קרומים

פלאוריטיס: תהליך דלקתי של קרום הריאה מופיע ב-30-60% מחולי זא"מ.
פריקרדיטיס: תהליך דלקתי של קרום הלב מופיע ב- 20-30% מחולי זא"מ.
פריטוניטיס: מופיע בשיעור נמוך של חולי זא"מ.

כליות

מעורבות כיליתית בזא"מ שכיחה ומופיעה ב-30-65% מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3-6% מהמקרים. הנפריטיס בזא"מ מתאפיין בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס. קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסוב-אנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר ע"י יצור מקומי בכיליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים.

לצורך אבחון נפריטיס בזא"מ נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:

הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה (או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick).
גלילים בשתן (גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים)
המטוריה (>5 RBC/ high power field)
לויקוציטוריה (>5 WBC/high power field)

סיווג נפריטיס בזא"מ

מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בנפריטיס בזא"מ על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי (WHO) המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003 . מטרת העדכון האחרון היתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות

Class I‏ (minimal mesangial)
Class II‏ (mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי.

Class III‏ (focal lupus nephritis)
Class IV‏ (diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ויתר לחץ דם.

(Class V)‏ membranous

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכיליתי לרוב שמור.

Class VI‏ (advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (activity index) ומידת השינויים הכרוניים (chronicity index).

מערכת הנשימה

פלאוריטיס מופיעה ב- 30-60% מהחולים. פנאומוניטיס חדה מופיעה ב-1.4-4% מחולי זא"מ בלבד ומתבטאת בקוצר נשימה, שעול, חום, כאב פלויריטי ולעיתים המופטיזיס. בצילום חזה נראים תסנינים דיפוזיים, בולט ביותר בבסיסים. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ראות זיהומית.
דמם אלבואולרי הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ- 2% מחולי זא"מ. ההסתמנות דומה לזו של פנאומוניטיס חדה אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70-90%.
מחלת ראות אינטרסטיציאלית איננה שכיחה בזא"מ ופוגעת ב- 3-8% מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלוירטי.
תסחיף ריאתי בזא"מ - יש לחשוד בכך בכל חולה זא"מ עם הסתמנות של כאב פלויריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. אירועים תרומבואמבולים מופיעים ב-30-40% מחולי זא"מ בהם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
יתר ל"ד ריאתי קשה נדיר בזא"מ אך יתר ל"ד ריאתי קל מופיע ב- 5-14% מחולי זא"מ.
Shrinking lung syndrome- היא תסמונת נדירה של זא"מ הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלויריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה רסטריקטיבית בתפקודי ראות.

מערכת הלב וכלי הדם

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:

פריקרדיטיסהיא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר- מופיע ב- 20-30% מהחולים
מיוקרדיטיס - מופיעה ב-9% מהחולים
אנדוקרדיטיס (endocarditis (Libman Sacks- שכיחות אנדוקרדיטיס בזא"מ מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. וגטציות שאינן על רקע זהום בקטריאלי כפי שתואר ע"י Libmanו-Sacks נראים ב-15-60% מהניתוחים לאחר המוות.
מחלת לב כלילית מופיעה ב- 8-10% מהחולים. בנשים בגיל 35-44 הלוקות בזא"מ יש סיכוי פי 50 ללקות באוטם שריר הלב לעומת נשים בריאות באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתייים כולל: יתר ל"ד; דיסליפידמיה; סכרת ומשקל יתר שכיחים יותר בזא"מ אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה למחלה הדלקתית הכרונית , לנוגדני אנטיפוספוליפיד ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה.

מערכת המטולוגית

תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר

בשורה האדומה האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. עם זאת חשוב לזכור שיתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזא"מ כולל: אנמיה של מחלה כרונית; אנמיה משנית לאי ספיקת כליות; אנמיה של חסר ברזל; אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת.
בשורה הלבנה תיתן לויקיפניה ו/ או לימפופניה משנית למחלה פעילה .עם זאת יתכנו סיבות נוספות ללויקופניה או לימפופניה כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום.
תרומבוציטופניה עלולה להיות ביטוי לזא"מ פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים בזא"מ אך לא תמיד מלווים בתרומבוציטופניה. תיתכן תרומבוציטופניה כרונית, יציבה סביב 50000 ללא עדות להתלקחות המחלה.

מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

(Neuropsychiatric SLE- NPSLE)

בזא"מ תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית. ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות כגון: מנינגיטיס אספטית; אירוע מוחי; פרכוסים; מונונוירופתיה; פולינוירופתיה; מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית; דיכאון; פסיכוזה ועוד.

אבחנה

האבחנה של זא"מ מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זא"מ (Classification criteria) נועדו לצרכי מחקר אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה אנו נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

לצרכי סיווג של זא"מ דרושים 4 קריטריונים מתוך 11

פריחת פרפר - פריחה אריתמטוטית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
פריחת דיסקואיד לופוס - פריחה אריתמטוטית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
פריחה בעקבות חשיפה לשמש - פריחה בעקבות חשיפה לשמש
כיבים בפה או ברירית האף- לרוב לא כואבים
דלקת מפרקים - לא ארוסיבית, מערבת לפחות 2 מפרקים
דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר או גלילי תאים
פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
אנמיה המוליטית או לויקופניה </mm34000, או לימפופניה <1500/mm3 או תרומבוציטופניה < 100000/mm3
anti ds-DNA antibody או anti-Smith antibody (= anti-Sm) או antiphospholipid antibody
ANA) Antinuclear antibody) חיובי

ממצאי מעבדה נוספים

ניתן למצוא בחולי זא"מ מכלול נוגדנים עצמיים עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:

anti dsDNA מופיע ב-50-60% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה.
anti-ssDNA- מופיע ב-60-70% מהחולים אך איננו ספציפי ולא בשימוש.
anti-histone antibodies מופיע ב-70% מהחולים ובלמעלה מ-90% מהחולים עם drug induced LE
anti-Ro antibodies‏ ( = anti-SSA) מופיע ב-30% מהחולים . נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
anti-La antibodies‏ ( = anti-SSB) מופיע ב- 15 % מהחולים. נקשר לneonatal lupus ו- subacute cutaneous lupus.
anti-Sm antibodies מופיע ב-30% מהחולים, בעל ספציפיות גבוהה ונקשר למעורבות כיליה ומערכת העצבים המרכזית
anti-RNP מופיע ב-10% מהחולים, איננו ספציפי לזא"מ ומופיע בשכיחות גבוהה ב-Mixed Connective Tissue Disease
Antiphospholipid antibodies (כולל: anticardiolipin ,anti-2 glycoprotein I ,lupus anticoagulant) – מופיע ב-30-40% מהחולים ונקשר באירועים תרומבוטיים והפלות חוזרות.

טיפול

הטיפול בזא"מ מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים אימונסופרסיביים.

טיפול לא-תרופתי

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך המצטבר בחולים הלוקים בזא"מ יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:

הימנעות מחשיפה לשמש
הפסקת עישון

טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים כולל: ירידה במשקל; איזון לחץ דם מיטבי; איזון סכרת וטיפול אינטנסיבי בדיסליפידמיה עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה.

טיפול תרופתי

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:

טפול בתרופה ממשפחת ה-Antimalarial drugs

Plaquenil‏ (hydroxycholoroquine) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזא"מ. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי המומלץ בכל חולה זא"מ באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים. הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי זא"מ; דלקת המפרקים; ההסתמנויות העוריות; נשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות אפקט "מייצב" מחלה ומונע התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול בפלקווניל לאחר שהושגה הפוגה הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע בפלקווניל בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו פלקווניל. בנוסף, נמצא כי הפלווקניל בעלת השפעה אנטי-אגרגנטית מתונה ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת השכיחה בחולי זא"מ.

NSAIDs

תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות יעילות לטיפול בארתרלגיה/ארתריטיס ובפלויריטיס או פריקרדיטיס קלים.

קורטיקוסטרואידים

יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זא"מ הנובעות מתהליך דלקתי פעיל אך יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון ארתרלגיה / ארתריטיס ותפרחות שונות. נתן להסתפק במינונים מתונים של 20-30 מ"ג ליום במקרים של פלויריטיס או פריקרדיטיס. ואילו במצבים של אנמיה המולטית קשה, תרומבוציטופניה משמעותית או נפריטיס לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר של 1 מ"ג/ק"ג ליום בעת ההתפרצות עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) מקובלים במצבים של נפריטיס קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.

טיפולים אימונוסופרסיביים

נמצאים בשימוש בנפריטיס פעילה ובמקרים בהם נדרש steroid sparing agent כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.

הטפולים האימונוסופרסיביים העומדים לרשותנו כוללים

Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע: בשימוש בעיקר לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק.
Azathioprine - ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג / ק"ג: בשימוש לארתריטיס ותפרחות בהם טיפול בנוגד מלריה אינו מספק, כ-steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה, וכן כטיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה הפוגה.
Mycophenolate Mofetil‏ (Cellecpt) - ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס (Class III, IV, V) לצורך אינדוקציה של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
Cyclophosphamide - בשימוש ללופוס נפריטיס ולמעורבות מערכות חיוניות כגון מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, פנאומיטיס כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים הלוקים בנפריטיס:
1. פרוטוקול ה-NIH (high dose :(במינון של 500-1000 מ"ג/מ2 שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.
2. פרוטוקול ה-Eurolupus‏ (low dose): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת אזאתיופרין או מיקופנולאט מופטיל סה"כ כ- 3-5 שנים של טיפול.

Cyclosporine

בשימוש ללופוס נפריטיס, בעיקר ל- Class V . לרוב תרופה זו איננה בשימוש בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות.

טיפולים נוספים

IVIg - בשימוש לטיפול במצבים של תרומבוציטופניה או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 ג"ר/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שפור ע"י שימוש בתרופה אימונוסופרסיבית. Thalidomide - בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה כגון Discoid LE כאשר זו עמידה לטיפול בתרופות נוגדות מלריה / methotrexate/ azathioprine .

תרופות חדשות

Rituxumab

תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD20 המצוי על תאי B אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים. יעילותה ב-SLE הודגמה בסדרות של חולי זא"מ אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון: ציטופניות קשות; לופוס נפריטיס; מעורבות CNS עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בזא"מ ועל כן התרופה איננה רשומה לאינדיקציה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחת לטיפול בזא"מ ללא מעורבות כיליה או CNS והשניה בחולי זא"מ עם נפריטיס קשה. בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל (במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני סלספט): כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול בריתוקסימאב בחולים אלה.

Belimumab

תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה-BLyS‏ (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זא"מ הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה ע"י ה-FDA ורשומה היום בשם Benlysta לטפול בזא"מ בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

Epratuzumab

תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול, פאזה II בחולים עם זא"מ בינונית עד קשה עם תוצאות טובות וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי.

פרוגנוזה

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זא"מ. שיעורי השרידות עלו בחמש העשורים האחרונים מפחות מ-50% ב-5 שנים (בשנת 1955) ללמעלה מ- 80% ב- 20 שנה (בעשור האחרון). עם זאת עדיין שיעור התמותה בקרב חולי זא"מ הוא פי 3-5 מזו של אוכלוסיה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

נזק בלתי הפיך: בשנים האחרונות הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך (damage) הקרוי SLICC/ACR damage index אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: קטרקט משנית לטפול ממושך בסטרואידים, AVN, אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב איסכמית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

טרשת עורקים מואצת: טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8-10% מחולי זא"מ ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא ששיעור אוטם שריר הלב בנשים בגיל 35-44 הינו פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאה באותו גיל. בשנים האחרונות בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור יתר של טרשת עורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך: שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ כולל: משקל יתר, יתר ל"ד, סכרת ודיסליפדמיה וכן גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, תרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקני, מצב סוציו-אקונומי נמוך.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יאיר מולד

זאבת אדמנתית מערכתית
Systemic lupus erythematosus

פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
ICD-10	Chapter L 93., Chapter M 32.
ICD-9	710.0
MeSH	D008180
יוצר הערך	ד"ר יאיר מולד