הזרקת חומרי ניגוד מבוססי גדוליניום - קווים מנחים

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

ערך זה הוא נייר עמדה סגור לעריכה
קווים מנחים להזרקת חומרי ניגוד מבוססי גדוליניום
250px
האיגוד המפרסם	האיגוד הישראלי לרדיולוגיה האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ילדים האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית
תאריך פרסום	מרץ 2025
יוצר הערך	ד"ר שלומית תמיר ד"ר דניאל ורון ד"ר משה ששר פרופ' גיל צ'רנין פרופ' טל בירון-שנטל פרופ' רוני מימון ד"ר דניאלה לוי ארז פרופ' אלון הרשקו פרופ' נועם טאו פרופ' אילן שלף
ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון. כל הכתוב בלשון זכר מתייחס לשני המגדרים.

כותבים:

ד"ר שלומית תמיר, האיגוד הישראלי לרדיולוגיה

ד"ר דניאל ורון, האיגוד הישראלי לרדיולוגיה

ד"ר משה ששר, האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם

פרופ' גיל צ'רנין, האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם

פרופ' טל בירון-שנטל, האיגוד הישראלי למיילדות וגניקולוגיה

פרופ' רוני מימון, האיגוד הישראלי למיילדות וגניקולוגיה

ד"ר דניאלה לוי ארז, האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ילדים

פרופ' אלון הרשקו, האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית

פרופ' נועם טאו, האיגוד הישראלי לרדיולוגיה

פרופ' אילן שלף, האיגוד הישראלי לרדיולוגיה

ד"ר עידית פזגל, מומחית לרפואה פנימית והמטולוגיה, מומחית להמוגלובינופתיות

ד"ר פנחס שטרק, מומחה לרפואה פנימית והמטולוגיה, מומחה להמוגלובינופתיות

רקע

חומרי ניגוד מבוססי גדוליניום (gadolinium-based contrast agents, להלן בקיצור חנמ"ג או GBCAs), מופרשים לרוב על-ידי הכליות. בחלק מהחומרים מופרשת כמות מסוימת דרך הכבד.

מאז 2006, רדיולוגים הפסיקו את השימוש בחלק מהחנמ"ג אצל מטופלים עם פגיעה חדה בכליות ו/או מחלת כליות כרונית חמורה, אם ה-eGFR היה קטן מ-30 mL/min/1.73 m², וזאת בשל הסיכון הגבוה (nephrogenic systemic fibrosis (NSF. NSF היא מחלה סיסטמית נדירה, אך קשה, המאופיינת בפיברוזיס של העור ושל רקמות נוספות בגוף, אצל מטופלים עם תפקוד כלייתי לקוי. לאחר זיהוי הקשר בין NSF לבין חומרי ניגוד מבוססי גדוליניום פורסמו הנחיות נוקשות לגבי השימוש בחומרים אלה אצל מטופלים עם תפקוד כלייתי לא תקין, הופחת השימוש בחומרי ניגוד מבוססי גדוליניום אצל מטופלים הנמצאים בסיכון גבוה לפתח NSF, ונצפתה ירידה דרסטית במספר מקרים אלה (1).

לאחרונה התגלו שאריות של גדוליניום במוחם של מטופלים אשר קיבלו מספר רב של מנות גדוליניום במהלך חייהם, באופן בלתי ניתן לצפייה מראש. ה-FDA פרסם אזהרת בטיחות ביולי 2015 והחלה בדיקה פעילה של הסיכון למשקעים ומשמעותם הקלינית. עד כה, במחקר נרחב בנושא, לא התגלו השפעות בריאותיות שליליות למשקעים אלה וכן אין עדויות כי משקעים אלה קשורים לשינויים היסטולוגיים המעידים על נוירו-טוקסיות, אפילו בקרב חומרי ניגוד המכילים גדוליניום עם שיעור המשקעים הגבוה ביותר. האיגודים המקצועיים ממשיכים לעקוב אחר הספרות המתפרסמת בנושא ובמידת הצורך הקווים המנחים יעודכנו בהתאם.

השימוש בחומרי הניגוד מבוססי גדוליניום מספק מידע רפואי הכרחי ומציל חיים. ההחלטה על ביצוע MRI עם חנמ״ג צריכה לכלול שיקולים של תועלת קלינית פוטנציאלית לצד הסיכונים האפשריים של משקעי הגדוליניום. מדובר בהחלטה פרטנית, כאשר מומלץ לתת תשומת לב מיוחדת למטופלים צעירים וכן למטופלים שעשויים לקבל מנות רבות של חנמ״ג במהלך חייהם. מאחר שהתופעה של משקעי הגדוליניום איננה מוגדרת קלינית, ועדיין אין מידע מדויק ומלא על ההשלכות, יש צורך בתיעוד מינון וסוג חומר הניגוד תוך-וורידי שניתן.

במסמך זה מובאות המלצות משותפות לאיגודים הישראליים לרדיולוגיה, נפרולוגיה, אלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מיילדות וגניקולוגיה. הצהרות אלה מבוססות ברובן על המלצות של האיגודים האמריקאיים, American College of Radiology (ACR) וה-National Kidney Foundation (NKF) (1,2).

לצורך רהיטות, במסמך זה המילים מטופל/מטופלים מתייחסות גם למטופלת/מטופלות, בהתאמה.

מסמך זה ברובו אינו מתייחס לילדים/ות, למעט הפרק המתייחס ספציפית לילדים/ות.

מסמך זה אינו מתייחס לביצוע בדיקת MRI בהתוויה לאבחון העובר.

תופעות הלוואי של חומרי ניגוד מבוססי גדוליניום

חומרי ניגוד מבוססי גדוליניום נסבלים היטב על-ידי הרוב הגדול של המטופלים. תופעות הלוואי החריפות פחות שכיחות מתופעות לוואי לאחר מתן חומר ניגוד מבוסס יוד.

הגדרות ושכיחות

השכיחות של תופעות הלוואי של חנמ״ג במינונים קליניים (עבור רוב החומרים 0.1–0.2 mmol/kg) נעה בין 0.07 אחוזים ל-2.4 אחוזים. רוב תופעות הלוואי הן קלות ופיזיולוגיות, כוללות תחושת קור, תחושת חום או כאב במקום ההזרקה, בחילה עם או בלי הקאה, כאב ראש, הפרעות תחושה וסחרחורת. תופעות דמויות אלרגיה לא נפוצות ותדירותן נעה בין 0.004 אחוזים לבין 0.7 אחוזים. ההתייצגות של תופעה דמוית אלרגיה לחנמ״ג דומה לתופעה דמוית האלרגיה לחומר ניגוד מבוסס יוד.

תופעות לוואי חמורות מסכנות חיים קורות, אך הן נדירות במיוחד (0.01 אחוזים–0.001 אחוזים) (3). בסדרה מצטברת של 687,000 מנות היו רק חמישה מקרים של תופעות לוואי חמורות (4). בסקר של 20 מיליון מנות שניתנו היו רק 55 תופעות לוואי חמורות. מחקר של מוסד יחיד גדול שכלל מעל ל-100,000 הזרקות של חנמ״ג הדגים שכיחות של 0.15 אחוזים לתופעה דמויית אלרגיה, מתוכן 0.06 אחוזים חמורות (שש תופעות) (5). תגובה פטאלית לחנמ״ג דווחה (6), אך נדירה ביותר.

מתן חנמ"ג למטופלים עם מחלת כליות חדה או מחלת כליות כרונית חמורה עלול לגרום לתופעה (nephrogenic systemic fibrosis (NSF) (7). חומרי ניגוד מבוססי גדוליניום לא נחשבים לרעילים לכליות במינונים המאושרים לצורך דימות ב-MR.

גורמי סיכון

שכיחות תופעות לוואי חריפות לחומר ניגוד מבוסס גדוליניום גבוהה פי כ-8 אצל מטופלים עם תגובה קודמת לחומרים אלה. במוסדות רבים, תגובה דמויית אלרגיה קודמת לחומר ניגוד מבוסס גדוליניום מהווה אינדיקציה למתן מניעתי (פרופילקטי) של סטרואידים לפני חשיפה נוספת. ישנו חומר ניגוד אחד מבוסס גדוליניום, Gadobenate dimeglumine (MultiHance), לגביו יש התווית נגד לשימוש במטופלים אשר פיתחו בעבר תופעה דמויית אלרגיה לחומר ניגוד מבוסס גדוליניום.

למטופלים עם אסתמה ומגוון אלרגיות אחרות עלולה להיות עלייה קלה בסיכון לפתח תופעה דמויית אלרגיה לחנמ"ג בהשוואה לאוכלוסייה הכללית, אך מוסדות רבים לא נוקטים בזהירות מיוחדת טרם השימוש בחומר ניגוד מבוסס גדוליניום במטופלים אלה, בגלל הסיכון הנמוך מאוד לשכיחות תגובה כלשהי לחנמ״ג. אין תגובה צולבת בין חומר ניגוד מבוסס גדוליניום לבין חומר ניגוד מבוסס יוד.

כאשר יש דיווח על תגובה אלרגית קודמת בינונית או קשה:

1. מומלץ לברר פרטי אנמנזה ככל שניתן. בירור זה מוריד לרוב את הסבירות לתגובה אלרגית משמעותית קודמת
2. במקרה של חשד גבוה לתגובה קודמת, מומלץ לשקול בדיקת דימות חליפית
3. אם הוחלט על ביצוע בדיקה עם הזרקת גדוליניום, יש להכין מזרק אדרנלין 0.3–0.5 מיליגרם להזרקה תוך-שרירית במקרה שתתפתח תגובה אלרגית רב-מערכתית
4. הכנה תרופתית עם סטרואידים ואנטי-היסטמין ו/או שימוש בחומר ניגוד מבוסס גדוליניום שונה מזה שהוזרק בעבר, הן אופציות מקובלות אולם חסרות ביסוס עובדתי. טרם פורסמו מחקרים המוכיחים כי גישה זו יעילה בהפחתת הסיכון לתגובה חוזרת לחומר הניגוד. לפיכך, לא מומלץ להסתמך בלעדית על אמצעי זהירות אלו כמניעה לתגובה אנפילקטית משמעותית

טיפול בתופעות לוואי חדות

הטיפול בתופעות לוואי חריפות לחומר ניגוד מבוסס גדוליניום דומה לטיפול בתופעות לוואי חריפות לחומר ניגוד מבוסס יוד. המסמך אינו מפרט את הטיפול בתופעות לוואי, אשר במידה ומתפתחות תטופלנה על-ידי רופא/ה בהתאם לתופעה הספציפית. ניתן להיעזר בקווים מנחים בינלאומיים רלוונטיים. יש לציין כי בכל מוסד שנעשה בו שימוש בחומרי ניגוד, כולל חנמ"ג, הכרחי שיהיה צוות רפואי המיומן בזיהוי ובטיפול בתופעות הלוואי, וכן צורך בזמינות מיידית של הציוד והטיפול התרופתי הנדרשים. יש להביא בחשבון שיקולי בטיחות בשל השדה המגנטי ב-MRI מבחינת הציוד והטיפול.

דלף (extravasation)

דלף של חומר ניגוד מבוסס גדוליניום הוא אירוע לא שכיח. המינונים הנמוכים המוזרקים באופן טיפוסי בבדיקות ה-MR מקטינים את הסיכון לפתח תסמונת מדור. מסיבות אלה, הסיכון בפגיעה חמורה מדלף של חומר ניגוד בבדיקת MR הוא נמוך מאוד.

חומרי ניגוד מבוססי גדוליניום בהיריון

חלק מהחנמ״ג חוצים את השליה אצל עוברים פרימטים לא-אנושיים (8). בעוד שקיומן של תופעות לוואי מחשיפת העובר לחנמ"ג לא הוכחו באופן משכנע במסגרת מחקרים שנעשו בהיקף קטן (9,10), מחקר רטרוספקטיבי משנת 2016 הראה כי חשיפה זו גורמת לסיכון גבוה יותר ללידה שקטה ולמוות של ילודים, וכן סיכון מוגבר למחלות ראומטולוגיות, דלקתיות ומחלות עור בצאצא (11). עם זאת, שיטות המחקר מוטלות בספק ותוצאות המחקר לא אומתו באופן בלתי תלוי.

חוסר הוודאות והנטייה לזהירות בחשיפה לחנמ״ג בהיריון גרמו ל-ACR Manual on Contrast Media ול-ACR Manual on MR Safety להמליץ להימנע ממתן חנמ״ג למטופלות בהיריון באופן שגרתי (1). הפרקטיקה המקובלת כיום היא להימנע ממתן חנמ״ג לנשים בהיריון בשל סיכון לא ידוע בחשיפה עוברית (1,12,13). ההחלטה לתת חנמ"ג לאישה בהיריון צריכה להיעשות רק במקרים בהם יש פוטנציאל לתועלת קלינית משמעותית הגוברת על הסיכון הלא-ידוע בחשיפה של העובר, וזאת רק לאחר דיון עם הרופא/ה המפנה והמטופלת.

מחקר מ-2019 הראה כי מתן חנמ"ג במהלך השליש הראשון שכיח יותר, וזאת בניגוד לשלבים מאוחרים יותר של ההיריון. החוקרים הסיקו שחשיפות רבות במהלך ההיריון התרחשו ללא בדיקות היריון ו/או לפני הידיעה שהמטופלת בהיריון (14).

האיגודים הישראלים למיילדות וגניקולוגיה ולרדיולוגיה ממליצים:

1. מטופלות אלקטיביות בגיל הפוריות: יש ליידע נשים בגיל הפוריות בעת קביעת התור לבדיקת MRI עם חנמ״ג, שבמידה שבעת ביצוע הבדיקה קיימת אפשרות להיריון, יש לבצע בדיקת היריון ביתי או בקופת החולים לפני הגעתן
2. לכלול בתשאול לקראת MRI (הנוגע לבטיחות מתכות) שאלה לגבי היריון אפשרי
3. אם המטופלת אינה יכולה לשלול היריון (על סמך מועד הווסת או בדיקת היריון שביצעה בביתה), מומלץ לשקול אחת מהאפשרויות הבאות: קביעת מועד חדש לבדיקת ה-MRI; או ביצוע הבדיקה ללא הזרקת חנמ״ג; או ביצוע הבדיקה עם חנמ"ג על פי שיקול רפואי של הרדיולוג/ית או הרופא/ה המפנה, לאחר מתן הסבר למטופלת על חוסר הוודאות בכל הנוגע לסיכון בחשיפת העובר לחנמ״ג, וקבלת הסכמתה
4. מטופלות מאושפזות שייתכן שהן בהיריון: יש לבצע בדיקת היריון באשפוז לפני הבדיקה
5. כל החלטה עם הרופא/ה המפנה או יידוע של המטופלות לגבי הסיכונים הלא-ודאיים בחשיפה לחנמ״ג צריכים להיעשות במקביל להערכת התועלת האבחנתית הצפויה מבדיקות מבוססות חומר ניגוד עבור כל מטופלת בנפרד

Nephrogenic systemic fibrosis (NSF)

הגדרה

Nephrogenic systemic fibrosis (NSF) היא מחלה המערבת בעיקר את העור ואת הרקמות התת-עוריות, אך יכולה לערב גם איברים אחרים, כמו ריאות, ושט, לב ושרירים. תסמינים ראשוניים כוללים באופן טיפוסי עיבוי של העור ו/או גרד. תסמינים וסימנים יכולים להתפתח ולהתקדם במהירות, כאשר מטופלים מסוימים מפתחים קונטרקטורות וחוסר תנועתיות במפרקים. במטופלים מסוימים המחלה עלולה להיות קטלנית.

גורמי סיכון (associations)

• מתן חומרי ניגוד מבוססי גדוליניום: ה-NSF תוארה לראשונה בשנת 2000, כמחלה המתרחשת בעיקר אצל מטופלים עם מחלת כליות כרונית סופית (end-stage chronic kidney disease), במיוחד אצל מטופלים בדיאליזה. בשנת 2006 דווח על קשר חזק בין מתן חנמ״ג למטופלים עם מחלת כליות מתקדמת לבין מחלת ה-NSF (15,16), וכיום יש הסכמה רחבה שחשיפה לחנמ״ג היא גורם הכרחי לפתח את מחלת ה-NSF. זאת למרות שבמקרים נדירים אובחנה המחלה ללא חשיפה ידועה לחומר ניגוד מבוסס גדוליניום. משך הזמן בין הזרקת חומר הניגוד מבוסס גדוליניום לבין התחלת סימפטומים הקשורים ל-NSF הוא ימים עד חודשים ברוב המטופלים, אולם במקרים נדירים תסמינים יכולים להתפתח שנים לאחר החשיפה (17). כיום ידוע כי הסיכון לפתח NSF שונה בין החנמ״ג השונים. כמעט כל המקרים בהם ניתן היה לאשר את סוגו של חומר הניגוד דווחו לאחר חשיפה ל-gadodiamide (Omniscan), gadopentetate dimeglumide (Magnevist) ו-gadoversetamide (OptiMARK) (unconfounded cases). זאת בעוד שלאחר חשיפה לחנמ״ג אחרים היו מעט מקרים מאומתים, אם בכלל. ישנה השערה כי הבדלי השכיחות נובעים מהבדלים בתכונות הכימיות, אך קיימת אפשרות גם לשילוב של גורמים אחרים, הכוללים נתח שוק, מספר שנות השימוש בחומר הניגוד, אוכלוסיית המטופלים, ותיתכן גם הטיית דיווח. גופים רגולטוריים אמריקאים (1) ואירופאים (18) מסווגים את חומרי הניגוד מבוססי גדוליניום השונים לקבוצות שונות בהסתמך על מספר הדיווחים של NSF במטופלים הפגיעים לפתח את המחלה, אם כי התרשים אינו זהה בין הארגונים השונים. האיגודים הישראליים מאמצים את החלוקה האמריקאית המתוארת בטבלה מספר 1.

טבלה מספר 1: סיווג חומרי ניגוד מבוססי גדוליניום (חנמ"ג) ביחס ל-NSF) Nephrogenic Systemic Fibrosis)
מספר קבוצה	אסוציאציה ל-NSF	שם גנרי ומסחרי	שיווק בישראל
קבוצה 1	חנמ"ג הקשורים למספר הגדול ביותר של מקרי NSF	Gadodiamide (Omniscan)®	לא משווק בישראל
		Gadopentetate dimeglumine (Magnevist®)	בעבר נרשם ושווק - כיום לא משווק בישראל
		Gadoversetamide (®OptiMARK)	לא משווק בישראל
קבוצה 2	חנמ״ג הקשורים למספר מועט, אם בכלל, של מקרי NSF לא מאומתים	Gadoterate meglumine (Dotarem®, Magnescope®, Clariscan®, Cyclolux®)	רשום ומשווק בישראל
		Gadobenate dimeglumine (®MultiHance)	רשום ומשווק בישראל
		Gadoteridol (®ProHance)	לא משווק בישראל
		Gadopiclenol* (®Elucirem®, Vueway)	לא משווק בישראל
		Gadobutrol (®Gadovist® ,Gadavist)	לא משווק בישראל
קבוצה 3	חנמ״ג אשר המידע לגביהם על הסיכון ל-NSF מוגבל, אך דווחו מעט, אם בכלל, מקרי NSF לא מאומתים	Gadoxetate disodium (®Eovist®; Primovist)	לא רשום ולא משווק בישראל

• מחלת כליות כרונית: בהתבסס על המידע הקיים, מעריכים כי למטופלים עם מחלת כליות כרונית סופית (מחלת כליות כרונית בשלב 5, eGFR קטן מ-15 ml/min/1.73 m2) ולמטופלים עם מחלת כליות כרונית חמורה (מחלת כליות כרונית בשלב 4, eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) יש סיכון של 1-7 אחוזים לפתח NSF לאחר חשיפה אחת או יותר לחנמ״ג המשתייכים לקבוצה 1, לה הקשר החזק ביותר ל-NSF (15-17,19-22). אולם, לרוב המטופלים שפיתחו NSF הייתה מחלת כליות כרונית סופית והם טופלו בדיאליזה בזמן החשיפה. יתרה מכך, בקרב רוב המטופלים עם מחלת כליות כרונית חמורה שפיתחו NSF (כ-3 אחוזים מכל מקרי ה-NSF שדווחו) היה eGFR קרוב יותר ל-15 ml/min/1.73 m2 מאשר ל-30 ml/min/1.73 m2. פורסמו מספר תיאורי מקרה (case report) נדירים על מטופלים שפיתחו NSF גם עם eGFR גדול מ-30 ml/min/1.73 m2 (23,24)
• מחלת כליות חדה: 12-20 אחוזים ממקרי NSF קרו אצל מטופלים עם מחלת כליות חדה, לעתים קרובות בנוסף (superimposed) למחלת כליות כרונית (25,26). חלק ממקרי NSF התפתחו במטופלים עם מחלת כליות אקוטית, ללא רקע של מחלת כליות כרונית (27). לכן, מחלת כליות אקוטית לבדה היא גם גורם סיכון ל-NSF
• מינון גבוה וריבוי חשיפות: מקרים של NSF התפתחו לאחר חשיפה בודדת לחומר ניגוד מבוסס גדוליניום, כולל חשיפה בודדת למינון סטנדרטי בודד (0.1 mmol/kg) (17). אולם, ההתפתחות הכי נפוצה של NSF היא במטופלים שקיבלו מינון גבוה של חנמ״ג, בין אם ניתן במנה אחת ובין אם ניתן במנות חוזרות במשך תקופה של חודשים עד שנים (21). רוב המטופלים עם מחלת כליות כרונית חמורה שנחשפו למינונים גבוהים ו/או מנות מרובות של חומרי ניגוד מבוססים גדוליניום לא פיתחו NSF (17)
• גורמי סיכון אפשריים נוספים: הוצעו מספר גורמים נלווים (co-factors) להתפתחות NSF, הכוללים חמצת מטבולית או תרופות המהוות גורם סיכון להתפתחות חמצת; ערכים מוגברים של ברזל, סידן ו/או זרחן; מינון גבוה של טיפול באריתרופואטין; דיכוי חיסוני; וסקולופתיה; וזיהום או אירוע פרו-דלקתי אחר. אולם, אף אחד מהגורמים האמורים לא הוכח כגורם סיכון אמיתי, לכן ה-ACR לא ממליץ המלצה על בדיקות סקר שגרתיות לגילויים טרם מתן חומר ניגוד מבוסס גדוליניום. האיגודים הישראלים מצטרפים להמלצה זו. לגבי אי ספיקת כבד/סינדרום הפטו-רנלי: בעבר מספר מחקרים הבחינו כי מספר לא פרופורציונלי של מטופלים שפיתחו NSF סבלו ממחלת כבד חמורה בשילוב של אי-ספיקת כליות (17,20). אולם, רוב המידע הקיים לא תומך במסקנה זו. לדוגמה, במחקר אחד שביצע מעבר על הספרות נמצא שמתוך 291 מטופלים עם NSF, ל-34 מטופלים (12 אחוזים) היה בנוסף גם מחלת כבד (28). אולם, לכל המטופלים, פרט לאחד, הייתה אי-ספיקת כליות ידועה (eGFR נמוך מ-30 ml/min/1.73 m2) לפני מתן חומר הניגוד מבוסס גדוליניום. לכן, מחלת כבד בפני עצמה, ללא מחלת כליות חדה או מחלת כליות כרונית חמורה, לא נחשבת יותר כגורם סיכון לא תלוי להתפתחות NSF.

הערכת הסיכון עבור חנמ"ג מקבוצה 2

בעת כתיבת הקווים המנחים, למיטב השגת כותבי הקווים המנחים, החומרים המשווקים בישראל כולם שייכים לקבוצה זו (ראו טבלה מס׳ 1 בסעיף הקודם). האיגודים הישראלים ממליצים על שימוש בחומרים אלו בלבד.

בהתבסס על המחקרים הקליניים העדכניים, וועדת ה-ACR לתרופות וחומרי ניגוד מעריכה כי הסיכון אצל מטופלים שקיבלו מינון סטנדרטי או נמוך מהסטנדרט של חנמ״ג מקבוצה 2 לפתח NSF, הוא סיכון נמוך או אפילו אפסי. לפיכך אין הכרח בהערכת תפקוד כלייתי באופן גורף לכלל האוכלוסייה לפני מתן חומרי ניגוד אלה, באמצעות שאלון או בדיקות מעבדה.

האיגודים הישראלים לרדיולוגיה ונפרולוגיה מאמצים עקרונות אלו וממליצים להלן:

• בעת קביעת התור לבדיקת ה-MRI עם חנמ״ג, יש להודיע למטופלים אלקטיביים שבמידה וישנה מחלת כליות ברקע, עליהם לבצע בדיקה מעבדתית לצורך הערכת תפקוד כלייתי לצורך חישוב eGFR, עד 30 יום לפני ביצוע הבדיקה
• אצל מטופלים מאושפזים עם רקע של מחלת כליות, נדרש GFR במהלך 48 שעות לפני ביצוע הבדיקה
• רקע של מחלת כליות הדורש GFR עדכני כולל: כלייה מושתלת, כלייה יחידה, ניתוח כלייתי, רקע של סרטן המערב כלייה, היסטוריה של מחלת כליות כרונית או היסטוריה של מחלת כליות אקוטית. אצל מטופלים בדיאליזה אין צורך ב-GFR עדכני משום שאין תועלת בבדיקה זו
• הנוסחה המומלצת לחישוב eGFR בקרב מבוגרים היא CKD-EPI גרסת 2021 המכילה גיל, מין וקריאטינין בדם
• הנוסחה המומלצת לחישוב eGFR בקרב ילדים היא CKID U25 המכילה גיל, מין וקריאטינין בדם
• בנוכחות מחלת כליות ברקע, ניתן להזריק חנמ״ג אם ה-GFR גבוה מ-30
• בנוכחות GFR נמוך מ-30, ובמידה שנדרש חנמ"ג לצורך ביצוע הבדיקה, יש להסביר למטופל שקיים סיכוי זניח ל-NSF ובמידה שנתן את הסכמתו ניתן להזריק חנמ״ג

חנמ"ג מקבוצות 1 ו-3

בעת כתיבת הקווים המנחים, למיטב השגת כותבי הקווים המנחים, החומרים משתי קבוצות אלו אינם משווקים בישראל. מומלץ להימנע מהשימוש בהם, ואם מבוצע שימוש בהם בכל זאת — יש לנקוט בצעדי זהירות מוגברים שלא מפורטים בקווים מנחים אלו. בין היתר, יש להגביר את האמצעים לזיהוי מטופלים הנמצאים בסיכון לפתח NSF ובכל מקרה לא להזריק חומרים מקבוצות אלו אצל מטופלים עם GFR נמוך מ-30.

וועדת ה-ACR לתרופות וחומרי ניגוד מגדירה כי מטופלים המקבלים חומר ניגוד מבוסס גדוליניום מקבוצה 1 נמצאים בסיכון לפתח NSF אם אחד מהתנאים הבאים מתקיים:

• טיפול בדיאליזה (מכל סוג שהוא)
• מחלת כליות כרונית בשלבים 4 או 5 (CKD 4/5, eGFR נמוך מ-30 ml/min/1.73 m2) ללא דיאליזה
• מחלת כליות אקוטית (Acute kidney injury)

לגבי חנמ״ג מקבוצה 3, אין מספיק ידע קליני על מנת לקבוע את הסיכון ל-NSF.

המלצות כלליות לדימות במטופלים בסיכון לפתח NSF

• מומלץ מאוד להשתמש בחומרים המשתייכים לקבוצה 2 במטופלים בסיכון ל-NSF, שכן הסיכון נמוך או אפילו לא קיים, ללא קשר לתפקוד הכלייתי או לטיפול בדיאליזה
• יש לתת את המינון הנמוך ביותר של חומר הניגוד מבוסס גדוליניום המספיק לקבלת המידע הקליני במטופלים בסיכון, ובאופן כללי המינון צריך להיות עד המינון המרבי המומלץ למנה בודדת (יש לשים לב כי המינון הנמוך ביותר האפשרי לא נחקר עבור התוויות רבות, ויש להיזהר לא לתת מינון נמוך מדי המלווה בבדיקה תת-אבחנתית)
• הרדיולוג.ית יכול לחרוג מההנחיות האמורות במקרים מסכני חיים, וזאת לאחר דיון עם הרופא.ה המפנה. יש לתעד את הסיבה לחריגה וקבלת הסכמה מהמטופל
• הגבלת השימוש בחומרי ניגוד מבוססי גדוליניום במטופלים בסיכון גרם לירידה דרמטית, ואולי אף למיגור, של מחלת ה-NSF. יש לקחת בחשבון את הסיכון להתפתחות NSF (29), אך יחד עם זאת לשקול את הסיכון באי-ביצוע הבדיקה עם מתן חומר ניגוד מבוסס גדוליניום
• ריבוי מנות של חומר ניגודי מבוסס גדוליניום: בנסיבות חריגות ייתכן ויהיה צורך במתן ריבוי מנות של חומר ניגוד מבוסס גדוליניום בזמן קצר יחסית. במטופלים שלא נמצאים בסיכון ל-NSF, אין התוויית נגד במקרה שהוחלט כי יש צורך בבדיקה. במטופלים הנמצאים בסיכון ל-NSF, מומלץ שימוש בחומרים המשתייכים לקבוצה 2
• מטופלים עם מחלת כליות מתקדמת המטופלים באופן קבוע בדיאליזה:
  • אם יש צורך בבדיקת דימות הכוללת מתן חומר ניגוד במטופלים אנורים ללא תפקוד כלייתי שאריתי, הגיוני לשקול עבורם חומר ניגוד מבוסס יוד ולבצע בדיקת CT במקום בדיקת MRI, בהנחה שהתועלת האבחנתית הצפויה דומה
  • אם הוחלט לבצע בדיקת MRI עם חומר ניגוד במטופל עם מחלת כליות סופית הנמצא בטיפול קבוע בדיאליזה, מומלץ שימוש בחומר המשתייך לקבוצה 2, בה הסיכון ל-NSF נמוך ביותר. הזרקת חומר המשתייך לקבוצה 1 מהווה התווית נגד מוחלטת. בכל מקרה יש לתאם את הבדיקה מול הנפרולוג/ית המטפל/ת. הנפרולוג/ית המטפל/ת יחליטו האם להוסיף או לשנות מועדי טיפולי דיאליזה לאחר בדיקה עם גדוליניום
  • אין לעכב בדיקה דחופה רק לצורך ביצוע דיאליזה
  • מטופלים עם מחלת כליות כרונית בשלבים 4 או 5 (eGFR<30 mL/min/1.73 m2) ללא טיפול קבוע בדיאליזה: אם יש צורך במתן חומר ניגוד מבוסס גדוליניום, יש להשתמש בחומרים המשתייכים לקבוצה 2. קבוצה 1 מהווה התווית נגד מוחלטת עבור מטופלים אלה
  • מטופלים עם מחלת כליות כרונית בשלבים 1-3 (eGFR 60 to 119 m/lmin/1.73 m2): אין הוכחה כי מטופלים אלה נמצאים בסיכון ל-NSF, לכן אין צורך באמצעי זהירות מיוחדים
  • מטופלים עם מחלת כליות חדה: מטופלים אלה נמצאים בסיכון לפתח NSF. בדיקת eGFR פחות אמינה במצב זה. יש להשתמש בחומרים השייכים לקבוצה 2

בטיחות אצל מטופלים עם המוגלובינופתיות, תלסמיה ואנמיה חרמשית

תלסמיה, מחלה הנגרמת עקב פגם גנטי ביצור ההמוגלובין, הינה המחלה התורשתית הנפוצה בעולם. בהופעתה החמורה, ביתא תלסמיה מייגיור, כרוכה המחלה בפגיעה רב מערכתית, תחלואה גבוהה ותמותה מוקדמת. מתן עירויי דם באופן סדיר ותכוף מאפשר חיים לחולים הסובלים מתלסמיה מייג'ור, אולם כרוך בשקיעת עודפי ברזל ברקמות הגוף, במיוחד בלב, בכבד ובאיברים אנדוקריניים. הודות להתקדמות הרבה בהבנת המחלה והטיפולים הרפואיים, התארכה תוחלת חיי החולים במהלך העשורים האחרונים משמעותית. עם זאת, עודף הברזל מהווה גורם עיקרי לתחלואה ותמותה עקב פגיעה רב-מערכתית. אנמיה חרמשית, מחלה גנטית הנגרמת עקב פגם ייחודי בגן לביתא גלובין, מתבטאת בהופעתה החמורה בהתקפי חסימות בכלי הדם הנוצרות עקב שינוי צורת הכדוריות האדומות המעוגלות לחרמשיות, וזאת בעיקר במצבים בהם מתרחשת ירידה בחמצון הכדוריות האדומות, או חשיפתן למצבי דחק כמו זיהומים, דהידרציה ועוד, אך גם באופן ספונטני ללא איתור גורם נסיבתי.

מחקרים מעבדתיים הראו בעבר כי חשיפת כדוריות הדם האדומות בחולי אנמיה חרמשית לשדה המגנטי החזק במהלך בדיקת MRI גורמת להן להסתדר באופן שונה מהרגיל במרחב, במיוחד כאשר הן בשלב דה-אוקסיגנציה (רמת חמצן יחסית נמוכה לאחר שחרור מולקולות החמצן) ובכך מגדילה את הנטעיה להתפתחות סיבוכים חסימתיים (vaso-occlusive complications) בכלי הדם. בנוסף, הועלה חשש מהשפעת חומרי הניגוד המוזרקים במהלך הבדיקה על כדוריות הדם האדומות, ועקב כך פורסמה אף אזהרה של רשות התרופות והמזון בארה"ב (FDA) לגבי השימוש בתכשירי GBCM בחולים אלה. עם זאת, במהלך השנים האחרונות פורסמו מחקרים ומאמרים אשר חזרו וקבעו כי שימוש בחומרי ניגוד מבוססי גדוליניום GBCM אינו כרוך בסיכון מוגבר לסיבוכים או תופעות לוואי בחולי אנמיה חרמשית, ואין להימנע מהבדיקה באם קיימת אינדיקציה לביצועה.

במחקר מקיף שנערך במסגרת פרויקט MIOT (שיתוף רב-שנים בין 70 מרכזי תלסמיה ואנמיה חרמשית, וכן 11 מרכזי MRI, ברחבי איטליה) ואשר פורסם בשנת 2009, נבחנה בטיחות השימוש בגדוליניום (gadobutrolo מעל גיל 18, gadopentate dimeglumine מתחת לגיל 18) ב-475 חולים עם המוגלובינופתיות (כולל ביתא תלסמיה מייגיור, ביתא תלסמיה אינטרמדיאה, אנמיה חרמשית וכן ביתא תלסמיה/אנמיה חרמשית). שכיחות תופעות הלוואי הקלות בקבוצות החולים השונות הייתה דומה למדווח בספרות הרפואית בחולים ללא המוגלובינופתיות. מסקנת המחברים הייתה כי השימוש בגדוליניום הינו בטוח וכרוך בתופעות לוואי שנסבלות היטב, וככלל, הסיכון דומה לכלל האוכלוסייה. המחברים סיכמו כי ניתן להשתמש בחומרי הניגוד באופן שיגרתי. עם זאת המליצו לנקוט בזהירות בחולי המוגלובינופתיות אשר סובלים מאי-ספיקה כלייתית משמעותית.

בהנחיות העדכניות מטעם ACR Committee on Drugs and Contrast Media לשנת 2024 סוכם כי הסיכון הכרוך בשימוש בתכשירי GBCM במינונים המקובלים בחולי אנמיה חרמשית הינו נמוך מאד עד לא קיים, ואין הצדקה להימנע מהשימוש בחומרים אלו באם קיימת אינדיקציה לבדיקה.

המלצות: השימוש בתכשירי GBCM בחולים עם תלסמיה ואנמיה חרמשית הינו בטוח, תופעות הלוואי המדווחות קלות ונסבלות היטב, הסיכון הכרוך בשימוש במינונים המקובלים נחשב נמוך מאד עד לא קיים, ואין הצדקה להימנע מהשימוש בחומרים אלו באם קיימת אינדיקציה לבדיקה (30-33).

הזרקת חומרי ניגוד מבוססי גדוליניום ויוד באותו יום

במקרים בהם נדרש לבצע בדיקות CT-MRI באותו יום, שתיהן עם חומר ניגוד, האיגודים הישראלים מאמצים את המלצות ה-ESUR (18):

1. מטופלים עם תפקוד כלייתי תקין או מטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד במידה בינונית (GFR גדול מ-30 ml/min/1.73 m2) — 75 אחוזים מחומר הניגוד מבוסס גדוליניום ומבוסס יוד מתפנה תוך 4 שעות ממתן חומר הניגוד. מומלץ להמתין 4 שעות בין ההזרקות של חומר ניגוד מבוסס יוד וחומר ניגוד מבוסס גדוליניום
2. מטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד במידה משמעותית (GFR נמוך מ-30 ml/min/1.73 m2 או מטופלים על דיאליזה) — מומלץ להמתין 7 ימים בין הזרקת חומר ניגוד מבוסס יוד לבין הזרקת חומר ניגוד מבוסס גדוליניום

יש לשים לב כי חומרי ניגוד מבוססי גדוליניום גורמים להנחתה טובה של קרני X ויכולים להתפרש לא נכון ב-CT כשהם מופרשים למערכת המאספת. לצורך בדיקת בטן, CT עם חומר ניגוד צריך להיות מבוצע לפני בדיקת ה-MRI עם חומר ניגוד. עבור בדיקות של חזה או מח, גם בדיקת ה-CT וגם בדיקת ה-MR יכולות להיות מבוצעות קודם.

הזרקת חומרי ניגוד מבוססי גדוליניום אצל ילדים/ות

אצל ילדים, בדומה למבוגרים, הסיכון המדווח לפתח פיברוזיס נפרוגני סיסטמי (NSF) לאחר חשיפה לחומר ניגוד מבוסס גדוליניום הוא נמוך (34). בסקירה משנת 2014 זוהו 23 ילדים אשר פיתחו NSF לאחר חשיפה לגדוליניום בפרק זמן של 15 שנים, כאשר 13/23 מהמקרים היו ילדים עם מחלת כליות חדה (AKI) או כרונית (CKD) ומתוכם 10 ילדים היו מטופלים בדיאליזה (35). דיווחים אלו ואחרים מדווחים על שיעור נמוך יותר של התופעה בילדים לעומת מבוגרים (36). למרות שתינוקות וילודים מאופיינים בתפקוד כלייתי מופחת בשל בשלות כלייתית פיזיולוגית, אין בספרות דיווחים של NSF מתחת לגיל 6 שנים (37). עם זאת נדרשת משנה זהירות במתן גדוליניום גם בגילאים אלו. לכן, אצל ילדים המלצות האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ילדים הינם:

1. יש להעריך את התפקוד הכלייתי (GFR) בכל ילד טרם מתן גדוליניום, הנוסחה המומלצת לחישוב eGFR בקרב ילדים באמצעות נוסחת CKID U25 המכילה גיל, מין קריאטינין בדם או פינוי קריאטינין. יש לתעד מחלות רקע וטיפולים נלווים
2. התוויות הנגד לשימוש בגדוליניום בילדים תהיינה דומות להנחיות המבוגרים: אצל ילדים עם AKI או CKD יש לשקול את צורך הבדיקה וכאשר ה-GFR המחושב נמוך מ-30 ml/min/1.73 m2 או מטופלים על דיאליזה יש להתייעץ עם נפרולוג/ית ילדים טרם ביצוע הבדיקה
3. אם הוחלט לבצע בדיקת MRI עם חומר ניגוד במטופל עם מחלת כליות סופנית הנמצא בטיפול קבוע בדיאליזה, מומלץ שימוש בחומר המשתייך לקבוצה 2, בה הסיכון ל-NSF נמוך ביותר. הזרקת חומר המשתייך לקבוצה 1 מהווה התווית נגד מוחלטת בדומה להנחיות במבוגרים. יש לתאם את הבדיקה מול הנפרולוג/ית המטפל/ת. הנפרולוג/ת המטפל/ת יחליטו האם להוסיף או לשנות מועדי טיפולי דיאליזה לאחר בדיקה עם גדוליניום

תקציר מסכם בנושא NSF אצל מבוגרים

• מטופלים בדיאליזה, מטופלים עם אי-ספיקת כליות חדה ומטופלים עם אי-ספיקת כליות מתקדמת בדרגה 4 או 5, הנחשפים לחנמ״ג מקבוצה 1, במיוחד חשיפות חוזרות במינונים גבוהים, נמצאים בסיכון הגבוה ביותר ל-NSF
• הסיכון ל-NSF שונה בין החנמ״ג השונים ומסווג לשלוש קבוצות, קבוצה 1 — הסיכון הגבוה ביותר, קבוצה 2 — סיכון נמוך מאוד, קבוצה 3 — סיכון שככל הנראה נמוך מאוד, אך אין הוכחות מספקות עדיין. חנמ״ג מקבוצה 2 הם היחידים בשימוש בישראל, כאשר קבוצות 1 ו-3 אינן משווקות בישראל. זאת על סמך החלוקה האמריקאית של חומרי הניגוד לקבוצות השונות, אותה מאמצים האיגודים הישראלים לרדיולוגיה ולנפרולוגיה ומצויינת בטבלה מעלה
• הסיכון ל-NSF עולה עם השימוש במינונים גבוהים של קבוצה 1. העלייה בסיכון ל-NSF בחנמ״ג מקבוצות 2 ו-3 אינו ידוע, אך באופן כללי מומלץ להשתמש במינון האבחנתי הנמוך ביותר
• אין להימנע או לעכב שימוש בחנמ״ג מקבוצה 2 אם קיים צורך קליני בבדיקת MRI עם חומר ניגודי
• בדיקת סקר של תפקודי כליות בשימוש בחנמ״ג נדרשת אצל מטופלים עם רקע של מחלה כלייתית. אצל מטופלים בעלי רקע של מחלה כלייתית, נדרש חישוב GFR על סמך בדיקת מעבדה שתבוצע עד 30 יום לפני הבדיקה אצל מטופלים אמבולטוריים, ועד 48 שעות לפני הבדיקה אצל מטופלים מאושפזים
• הסיכון ל-NSF הוא נמוך מאוד במינון סטנדרטי בחנמ״ג מקבוצה 2, אפילו אצל מטופלים עם GFR נמוך מ-30 ml/min/1.73 m2 או אי ספיקת כליות חדה
• אצל מטופלים עם מחלת כליות ברקע ניתן להזריק חנמ״ג בנוכחות GFR מעל 30. בנוכחות GFR מתחת ל-30, יש לשקול את הצורך בחנמ"ג ואם הוא נחוץ, יש להסביר למטופלים את הסיכון הנמוך, ולאחר הסכמת המטופלים ניתן להזריק חומר ניגוד
• אין צורך בטיפול פרופילקטי למניעת NSF. אסטרטגיות להקטנת סיכונים יכולות לכלול המתנה להתאוששות תפקודי כליות ושימוש בקבוצת חנמ״ג 2
• אצל מטופלים בדיאליזה, יש לתאם את הבדיקה עם הנפרולוג/ית המטפל/ת, ולשיקולם ההחלטה האם יש צורך לשנות מועד או להוסיף טיפולי דיאליזה לאחר מתן חנמ״ג
• לשימוש on-label בחנמ״ג מקבוצה 2 או 3 אין סיכון משמעותי קלינית לנפרוטוקסיות
• אם יש צורך דחוף במינונים מרובים של חנמ״ג מקבוצה 2, אין להימנע בשל חשש מ-NSF. אם אין דחיפות, ניתן לדחות ב-24 שעות את המינון הבא או לבצע דיאליזה בין המינונים כדי לקדם פינוי חנמ״ג
• המלצות הנזכרות למעלה תקפות גם אצל מטופלים המקבלות תרופות נפרוטוקסיות, כימותרפיה או חומר ניגוד מבוסס יוד