סרקוזין - Sarcosine

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
סרקוזין
Sarcosine
שמות אחרים	N-Methylglycine, (Methylamino) acetic acid.
תחום	מטבוליט בראקציות ביולוגיות רבות.
טווח ערכים תקין	ריכוז בנסיוב של אנשים בריאים: 80.8 ננוגרם/מ"ל עד 102.3 ננוגרם/מ"ל.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

בחינה של תפקוד סרקוזין במפגעים סרטניים כגון סרטן הערמונית, כמו גם במפגעים נוירולוגיים כגון סכיזופרניה.

כללי

סרקוזין, הידוע גם כ-N-methylglycine או כ-monomethylglycine, היא חומצת אמינו עם הנוסחה CH3N(H)CH2CO2H. סרקוזין קיים בתנאי pH נויטרלי כ-zwitterion ‏−CH3N+(H)2CH2CO2 המופיע כאבקה לבנה מסיסה במים. כמו מספר חומצות אמינו, סרקוזין מומר לקטיון ב-pH נמוך, ולאניון ב-pH גבוה, עם הנוסחאות הרספקטיביות CH3N+(H)2CH2CO2H ו- −CH3N(H)CH2CO2, בהתאמה. סרקוזין הוא קרוב של גליצין, עם אמין שניוני במקום אמין ראשוני. סרקוזין נפוץ בחומרים ביולוגיים. הוא משמש לייצור סורפקטנטים ומשחות שיניים כמו גם באפליקציות נוספות. הוא מהווה גם ריאגנט בסינתזה אורגנית (Ganesh ו-Rao ב-Encycloped Reagen Organic Synthesis משנת 2022). לסרקוזין טעם מתוק.

ביוכימיה

סרקוזין הוא חומר ביניים ותוצר ביניים של סינתזת גליצין ופירוקו. סרקוזין עובר מטבוליזם לגליצין על ידי האנזים sarcosine dehydrogenase, בעוד ש-glycine-N-methyltransferase יוצר סרקוזין מגליצין. סרקוזין הוא נגזרת של חומצת אמינו הנמצא באופן טבעי בשרירים וברקמות גוף אחרות. במעבדה, סרקוזין יכול להיות מסונתז מחומצה כלורואצטית ומתילאמין. סרקוזין הוא תוצר ביניים במטבוליזם של כולין לגליצין (Pietzke וחב' ב-Mol Metabol משנת 2020). סרקוזין, בדומה לתרכובות הכרוכות לו כגון dimethylglycine (להלן DMG) ו-trimethylglycine (להלן betaine וגם TMG), מיוצר על ידי מטבוליזם של נוטריינטים כגון כולין ומתיונין, כאשר שניהם מכילים קבוצות methyl המשמשות במגוון רחב של ריאקציות ביוכימיות. סרקוזין מתפרק במהירות לגליצין, אשר בנוסף לחשיבותו כמרכיב בחלבונים, משחק תפקיד משמעותי בתהליכים פיזיולוגיים שונים כמרכיב מטבולי ראשוני של תרכובות בתאים חיים, כגון גלוטתיון, קראטין, פורינים וסרין (Allen וחב' ב-Metabolism משנת 1993). הריכוז של סרקוזין בנסיוב באנשים בריאים הוא 0.6 ± 1.4 מיקרומולר. הסינתזה התעשייתית שלו מתבצעת מ-esters של חומצה כלורואצטית (Koenig וחב' ב-Ullmann's Encycloped Industr Chem משנת 2000). הנוסחה האמפירית של סרקוזין היא C3H7NO2, ומשקלו המולקולרי 89.094 דלטון. הצמיגות שלו 1.093 גרם/מ"ל, ונקודת ההתכה שלו היא °.208-212 צלזיוס.

המסלולים של סרקוזין.

היסטוריה

סרקוזין בודד לראשונה על ידי הכימאי הגרמני Justus von Liebig בשנת 1847. בשנת 1862 סרקוזין סונתז לראשונה על ידי Jaocb Volhard, ולפני הסינתזה של סרקוזין, היה ידוע שהוא תוצר ההידרוליזה של קראטין, שמוצאים בבשר. תחת השערה זו, על ידי הכנת סרקוזין עם methylamine וחומצה מונו-כלורואצטית, הוכיח Volhard שסרקוזין הוא N-methylglycine (‏Rocke ב-The Quiet Revolution משנת 1993).

חומרים פעילי שטח (surfactants)

מגוון של חומרים פעילי שטח מיוצרים מסרקוזין כדוגמת sodium lauroyl sarcosinate (ל‏Holnberg ב-Ullmann's Encycloped Industr Chem משנת 2019).

הגדרת סרקוזין והנוכחות הטבעית שלו

סרקוזין נוצר כאשר קבוצת methyl נקשרת לאטום החנקן. מבנה זה מאפשר לסרקוזין להשתתף בפעילויות ביולוגיות בשונה מגליצין. סרקוזין הוא מולקולה אנדוגנית שהגוף מייצר באופן פנימי, בעיקר כמולקולת ביניים במסלולים מטבוליים אחדים. כמויות זעירות של סרקוזין מצויות ברקמות הגוף האנושי, בעיקר בשריר השלד ובערמונית. סרקוזין נמצא גם בסוגי מזון כחלמון הביצה, בקטניות בבשר וכן במספר ירקות. עם זאת, רוב הסרקוזין בגוף נוצר במטבוליזם פנימי.

מסלול המטבולי של סרקוזין

סרקוזין פועל כמולקולת מעבר במטבוליזם של פחמן בודד. הוא כרוך בתהליכים ביוכימיים של כולין ומתיונין ובעיקר משמש כתוצר ביניים במסלול הממיר כולין לגליצין. רמות סרקוזין נמצאות תחת פיקוח דרך ריאקציות אנזימטיות היוצרות ושוברות מולקולה זו. האנזים glycine N-methyltransferase (להלן GNMT) יוצר סרקוזין על ידי הוספה של קבוצת methyl לגליצין. היפוכו של דבר, האנזים sarcosine dehydrogenase (להלן SARDH) הופך אותו מחדש לגליצין. שתי פעולות הפוכות אלו מתרחשות באופן ראשוני בכבד ובכליות. סרקוזין פועל כמאגר זמני של גליצין ומסייע למעבר של קבוצות methyl ולמאזן של חומצות אמינו אלו.

השפעת סרקוזין על סיגנלים מוחיים

סרקוזין משפיע על ה-CNS באופן ראשוני על ידי עיכוב Glycine Transporter 1 (להלן GlyT-1), שהוא חלבון הממוקם בתאי גליה ליד סינפסות, ותפקידו הנורמלי הוא לווסת את ריכוז גליצין על ידי הרחקתו מהבקע הסינפטי. על ידי חסימת GlyT-1, סרקוזין מגדיל את הריכוז הזמין של גליצין באזור בין הנוירונים.

המודולציה של הקולטן של NMDA

ההצטברות של גליצין חשובה שכן חומצת אמינו זו היא קו-אגוניסט עבור הקולטן של N-methyl-D-aspartate (NMDA), שהוא סוג מרכזי של קולטן ל-glutamate. הקולטן ל-NMDA דורש הן glutamate כמו גם קו-אגוניסט (glycine או D-serine) להיות מופעל לחלוטין. זמינות גדלה של glycine בסינפסה מגבירה את התפקוד של הקולטן של NMDA, מה שחיוני לטרנסמיסיה גלוטמנרגית חזקה יותר. הגברה זו של איתות על ידי הקולטן של NMDA הוא מנגנון ביולוגי מרכזי המדגיש את השפעות סרקוזין על תפקוד קוגניטיבי ועל מצב הרוח.

מערכת הקולטן של NMDA מזוהה עם תהליכים של לימוד, זיכרון ופלסטיות של הסינפסה, מה שהופך את המודולציה שלה יעד למצבים נוירולוגיים ופסיכיאטריים. המנגנון של חיזוק הקולטן של NMDA הפך את סרקוזין נושא למחקר קליני. המחקר מתמקד בפוטנציאל שלו כטיפול במצבים המאופיינים על ידי פעילות מוחלשת של קולטן זה. התחום הבולט ביותר של מחקר הוא סכיזופרניה, שם חסכים של הקולטן ל-NMDA נחשבים כתורמים לתסמינים שליליים ולפגיעה קוגניטיבית. ניסויים קליניים בחנו גם את השימוש בסרקוזין בפגיעה דיכאונית, מתוך היכולת שלו לאפנן (modulate) את האיתות הגלוטמנרגי. ראיות מוקדמות מציעות שסרקוזין הוא adjuvant יעיל ונסבל היטב כעזר לתכשירים אנטי-פסיכוטיים רבים כגון clozapime בטיפול בסכיזופרניה, כאשר הוא מפחית תסמינים חיוביים ושליליים (Lane וחב' ב-Biol Psychiat משנת 2006, ו-Tsai וחב' ב-Biol Psychiat משנת 2004).

המינון והסטטוס הרגולטורי של סרקוזין

אף על פי שמחקרים רבים, ובעיקר אלה הכרוכים עם סכיזופרניה, הראו תוצאות מבטיחות, סרקוזין אינו מוכר כטיפול רפואי על ידי ה-FDA. באופן אופייני סרקוזין נמכר ומשמש כתוסף מזון. ניסויים קליניים המשמשים באופן כללי צורכים אותו במינון של 2 גרם ליום המחולקות לשתי מנות. מחקרים אחדים מנסים מינון נמוך יותר של 1 גרם ליום, בעיקר אם מופיעות תופעות לוואי כגון התרגשות-יתר או נטייה לרגזנות.

פעולות פרמקולוגיות והתועלת של סרקוזין

סרקוזין היא חומצת אמינו אנדוגנית שלא רק מפחיתה את התסמינים השליליים של סכיזופרניה, אלא היא גם סמן ביולוגי חשוב לאבחון של סרטן הערמונית (Struys וחב' ב-Ann Clin Biochem משנת 2010, Pavlou ו-Diamandis ב-Clin Chem משנת 2009). מחקר הראה שסרקוזין משחק תפקיד חשוב בהתפתחות של סרטן הערמונית, שכן הוספת סרקוזין לתאי אפיתל של הערמונית, גרמה להופעה של פנוטיפ גרורתי ((Khan וחב' ב-Neoplasia משנת 2013).

הפעילות הפרמקולוגית של סרקוזין

סיוע לטפל בדיכאון': מחקרים הראו שההשפעות נוגדות הדיכאון של סרקוזין כרוכות בפעילות מוגברת של N-methyl-D-aspartate receptor (להלן NMDAR). על ידי עיכוב נטילה חוזרת של גליצין על ידי הסינפסות, ריכוז מוגבר של גליצין בסינפסה משפעל לא רק NMDARs אלא גם את ה-α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor (להלן AMPAR). סרקוזין גורם שפעול ניכר יותר של NMDAR מאשר גליצין, מה שמציע שסרקוזין גורם לסטימולציה של NMDARs לא רק על ידי הגברה של רמות גליצין. לפיכך, רמות מוגברות של גליצין ושפעול של NMDAR על ידי סרקוזין עשויים לשפעל NMPARs. יתרה מכך, טיפול על ידי סרקוזין דווח לשפעל במהירות את מסלול האיתות של mTOR ואת הפוספורילציה של GluR1. נתון זה מציע שהפעילויות האחרונות יוצרות השפעות אנטי-דיכאוניות דרך מסלול האיתות של AMPAR-TOR. ‏mTOR הוא קיצור של – Mammalian Target of Rapamycin. זוהי מולקולה מפתח שמווסתת את גדילת התאים בתגובה לגירויים שונים, כולל: זמינות חומרי הזנה, שינויים במאזן האנרגיה, הורמונים, שינויים בזרימת הדם ואספקת חמצן, ועומס מכני על השרירים. mTOR שולט בגדילה, וסינתזה של חלבון בסוגים שונים של תאים, כולל תאי שריר (סיבי שריר). הגדלת סיבי השריר (היפרטרופיה) מסתמכת על איתות mTOR. לכן הוא משחק תפקיד חשוב בעלייה במסת השריר לאחר אימון. mTOR גם מווסת תהליך הידוע כאוטופגיה. שהוא פירוק ומיחזור של רכיבי תא ישנים, פגומים ופגועים. תהליך זה עוזר לרענן תאים ומשפיע על מהירות ההזדקנות של התאים שלנו. לכן mTOR מעורב באופן קריטי בתהליך ההזדקנות.

השפעות המגינות על המערכת הנוירולוגית והטיפול בסכיזופרניה

סרקוזין הראה מספר השפעות תרפויטיות מבטיחות במספר מפגעים קוגניטיביים. מחקרים in vitro מראים שסרקוזין מגיב באופן הונע נוירוטוקסיות מושרית על ידי אלומיניום, על ידי הגדלת האחוז של תאים שורדים. בנוסף, מתן סרקוזין מגן משמעותית מפני שינויים פתולוגיים של מחלת אלצהיימר המושרים על ידי אלומיניום כלוריד בניסויים בחולדות. יתרה מכך, נתונים קליניים מראים שסרקוזין מחליש את התסמינים השליליים העיקריים של סכיזופרניה. שינויים מועילים אלה מתווכים על ידי גורמים טרופיים כגון epidermal growth factor (להלן EGF).

סרקוזין מזרז את החדירה של מרכיבים אחרים לתוך העור

אציל סרקוזינים נחשבים כחומצות שומן שעברו שינוי עם מסיסות גבוהה יותר וחומציות גבוהה יותר של קבוצת החומצה הקרבוקסילית, בהשוואה לחומצת השומן המקורית. הם משמשים בכמויות גדולות לריכוך שיער וכן כדטרגנט סורפקטנטי בפורמולות קוסמטיות. בסבונים, דווחו רמות סרקוזין בגובה של 12.9%. מרכיבים אלה אינם גורמים לגירוי או הצקה בעור של בעלי חיים ושל האדם, ולעומת זאת מזרזים חדירת מרכיבים אחרים לתוך העור.

אנליזה כמותית של סרקוזין עם דגש מיוחד על biosensors

סרקוזין מסונתז על ידי glycine N-methyltransferase (GMT) ועובר מטבוליזם על ידי האנזים sarcosine dehydrogenase (SARDH) (ל‏Heger וחב' ב-PLoS One משנת 2016). סקירת-על של מטבוליזם של סרקוזין נכתבה על Allen וחב' משנת 1993). לסרקוזין תפקיד מרכזי בתרומה של קבוצות methyl, בהומאוסטאזיס, ומעגל של פחמן בודד. סרקוזין הוא גורם מרכזי בסינתזה של חומצות גרעין. הוא מאיץ את חלוקת התא, ולפיכך מסייע לגדילה ולהתפתחות של העובר Fasman ו-Blout ב-BioPolymers משנת 1963).

הרמות המוגברות של סרקוזין יוחסו לפתו-פיזיולוגיה של מחלות רבות כגון שיטיון, אלצהיימר, סרטן הערמונית, סרקוזינמיה, חסר ב-dimethylglycine dehydrogenase ,eosinophilic esophagitis ומחלת גופיפי Lowy, פרכוסים ושבץ מוחי. שינויים הקשורים לגיל במטבוליטים בציקולציה משפיעים על הפיזיולוגיה הסיסטמית, ועלולים לתרום למחלות כגון סרקופניה. רגולציה מטבולית של סרקופיה קשורה קשורה לחסר בולט בסרקוזין בנבדקים מבוגרים. מחקרים תפקודיים בעכברים הראו שסרקוזין מסייע לשמור על ההומאוסטאזיס של מסת השריר במהלך ההזדקנות, מסייע לתרמוגנזה של מערכת הליפידים, ומסייע לרגנרציה של השריר. נמצא גם שסרקוזין משפעל את מסלול האיתות של GCN2 ובכך מאיץ בפולריזציה של ההשפעה האנטי-דלקתית של מקרופאגים.

הוראות לביצוע הבדיקה

יש ליטול דם במבחנה כימית (פקק אדום) או במבחנת ג'ל (פקק צהוב). את הנוזל העליון לאחר הסרכוז יש להעביר למעבדה בקירור (מועדף) או כנסיוב קפוא. הבדיקה מתבצעת בשיטת ELISA.

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - אבחון מחלות שונות

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)