כולין - Choline

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
כולין
Choline
המבנה הכימי של כולין. X מציין את היון השלילי הקשור בדרך כלל לכולין
מעבדה	כימיה בדם
תחום	מולקולה הקשורה לתפקוד מערכת העצבים ומרכות גוף נוספות.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

הערכת רמת כולין במפגעים עצביים, מחלות כבד ושרירים וסינתזת DNA ברקמות גוף אחרות.

כללי

כולין הוא קטיון שמשקלו המולקולרי 104.2 דלטון, עם הנוסחה +CH₃)₃NCH₂CH₂OH) היוצר מלחים שונים כגון choline chloride ו-choline bitartrate. כולין הוא תוצר מזון חיוני לבעלי חיים, והוא מרכיב מבני של פוספוליפידים בממברנת התא. כולין משמש לסינתזה של הנוירוטרנסמיטר אצטילכולין, הכרוך בפעולת השרירים ובמספר תפקודים של מערכת העצבים, בהיותו כרוך בהתפתחות המוקדמת של המוח, של הביטוי הגני, של האיתות הבינתאי, ושל המטבוליזם המוחי. למרות שהאדם מסנתז כולין בכבד, כמות זו אינה מספיקה לתפקודים התאיים, ולכן יש דרישה לכולין המגיע מהמזון. סוגי מזון העשירים בכולין הם בשרים, עוף, חלמון ביצים, ירקות ממשפחת המצליבים, אפונה, אגוזים ודגנים מלאים. כולין נמצא בחלב-אם.

הכימיה של כולין

כולין הוא קטיון רביעוני של אמוניום, המסיס במים. הוא מהווה את תרכובת האב של משפחת הכולינים, המורכבת מאתנולאמין המכיל שלושה שיירי מתיל הקשורים לאותו אטום חנקן. כולין הידרוקסיד ידוע כבסיס כוליני. הוא מופיע כסירופ היגרוסקופי, חסר צבע וצמיג, עם ריח דגים הנובע מטרימתילאמין (TMA). תמיסות מימיות של כולין יציבות אך החומר מתפרק לאט לאתילן גליקול, לפולי-אתילן-גליקולים ול-TMA. היסטורית, כולין מיוצר ממקורות טבעיים, כגון דרך ההידרוליזה של לציטין. ברוב בעלי החיים, פוספוליפידים המכילים כולין הם חומרים חיוניים בממברנות תאים, כמו גם בליפופרוטאינים בעלי צפיפות נמוכה.

כולין כתוצר תזונתי

האדם מסוגל לסנתז de novo כמות מסוימת של כולין, אך נזקק לתוספת כולין בדיאטה לשמור על בריאותו. הדרישה לכולין יכולה להיות בצורת פוספוליפידים המכילים כולין, כגון פוספטידילכולין. כולין אינו מסווג כוויטמין למרות היותו תוצר תזונה חיוני עם מבנה ומטבוליזם של חומצת אמינו (Rucker וחב' ב-Handbook of vitamins משנת 2007). כולין נדרש ליצירה של אצטילכולין ושל S-adenosylmethionine (להלן SAM) שהוא תורם מתיל אוניברסלי. כתוצאה מהמתילציה, SAM מותמר ל-S-adenosyl homocysteine. חסר סימפטומטי של כולין גורם למחלת כבד שומני לא-אלכוהולי ולנזק לשריר (Kenny וחב' ב-Nature Metab משנת 2025). צריכה מוגברת של כולין שהיא מעל 7.5 גרם ליום, עלולה לגרום ללחץ-דם נמוך, להזעה, לשלשולים, ולריח גוף דמוי-דגים כתוצאה מהצטברות של טרימתילאמין, הנוצר במטבוליזם של כולין. ירקות עם פסטה ואורז גם כן מוסיפים לצריכת כולין בדיאטה האמריקנית.

כמות הכולין היומית הנדרשת במזון

• גיל 0-6 חודשים - 125 מיליגרם ליום
• גיל 7-12 חודשים - 150 מיליגרם ליום
• גיל 1-3 שנה - 200 מיליגרם ליום
• גיל 4-8 שנה - 250 מיליגרם ליום
• 9-13 שנה - 375 מיליגרם ליום
• 14-18 שנה:
  • נערות - 400 מיליגרם ליום
  • נערים - 550 מיליגרם ליום
  • נשים מבוגרות - 325 מיליגרם ליום
  • גברים מבוגרים - 50 מיליגרם ליום
  • נשים מניקות -550 מיליגרם ליום;
  • נשים הרות - 430 מיליגרם ליום

מטבוליזם

בצמחים, הצעד הראשון בביו-סינתזה de novo של כולין הוא הדה-קרבוקסילציה של של serine לאתנולאמין, המקוטלז על ידי האנזים serine decarboxylase (‏Rontein וחב' ב-J Biol Chem משנת 2003). הסינתזה של כולין מאתנולאמין יכולה להתרחש ב-3 מסלולים מקבילים, בהם שלושה שלבים רציפים של N-מתילציה מקוטלזים על ידי methyl transferase ומתרחשים או על בסיס חופשי (Prud'homme ו-Moore), או על בסיס של בסיסים פוספטיים (Nuccio וחב' ב-J Biol Chem משנת 2000), או על בסיסים פוספטידיליים (McNeil וחב' ב- Proc Natl Acad Sci USA משנת 2001). המקור של קבוצת המתיל הוא ה-S-adenosyl-L-methionine, כאשר S-adenosyl-L-homocysteine נוצר כתוצר צדדי. באדם וברוב בעלי החיים, הסינתזה de novo של כולין מתקדמת דרך מסלול ה-phosphatidylethanolamine N-Imethyltransferase (להלן PEMT), אך ביוסינתזה זו אינה מספיקה לספק את דרישות האדם (Zeisel וחב' ב-Ann Nutr Metab משנת 2012). במסלול הכבדי של PEMT, ‏3phosphoglycerate (להלן 3PG) מקבל 2 קבוצות אציל מ-acyl-CoA ליצירה של חומצה פוספטידית, ומגיב עם cytidineIn triphosphate ליצור cytidine diphosphate-diacylglycerol. אנזים PEMT נוטל 3 קבוצות מתיל משלושה תורמי S-adenosyl methionines ומעבירם לקבוצת אתנולאמין של phosphatidylethanolamine ליצירה של כולין בצורת phosphatidylcholine. בתהליך זה שלושה S-adenosylhomocysteines (להלן SAHs) נוצרים כתוצרים צדדיים. כולין יכול גם להשתחרר מקודמנים יותר מורכבים. לדוגמה, פוספטידילכולינים יכולים לעבור הידרוליזה לולין ברוב סוגי התאים, והוא יכול גם להיווצר במסלול CDP-choline, וכן על ידי choline kinases ציטוזולי המזרחן כולין עם ATP ליצירת phosphocholine. התהליך האחרון מתרחש בתאי הכבד והכליות. Choline-phosphate cytidylyltransferases (להלן CPCT) מתמיר PChol ל-CDP-choline עם cytidine triphosphate (להלן CTP). באדם, מספר מוטציות באנזים PEMT וחסר אסטרוגן (לרוב בתקופת חידלון הווסת), מגבירים את הצורך לכולין. במכרסמים, 70% מה-phosphatidylcholines מיוצרים דרך מסלול ה-PEMT, ורק 30% דרך מסלול CDP-choline. בעכברי knockout, אינאקטיבציה של PEMT הופכת אותם לחלוטין תלויים בכולין דיאטתי.

ספיגת כולין

באדם, כולין נספג מהמעיים על ידי החלבון הממברנלי SLC44A1 (CTL1) בתהליך של דיפוזיה המנוהלת על ידי גרדיאנט של ריכוז כולין והפוטנציאל החשמלי החוצה את הממברנות של אנטרוציטים. ל-SLC44A1 יש יכולת מוגבלת לשמש לטרנספורט של של כולין, כאשר בריכוז גבוה של האחרון חלק ממנו לא נספג. הכולין הנספג עוזב את האנטרוציטים דרך הווריד השערי של הכבד, עובר את הכבד ונכנס לצירקולציה הסיסטמית. חיידקי המעי מפרקים את הכולין שלא נספג ליצירת TMA, המחומצן בכבד ל-trimethylamine N-oxide. פוספוכולין ו-glycerophosphocholines, עוברים הידרוליזה דרך פוספוליפאזות ליצירת כולין, הנכנס לווריד השער. תרכובות המכילות כולין מסיס בשומן כגון phosphatidylcholines וספינגומיאלינים, עוברות הידרוליזה על ידי פוספוליפאזות או שהן נכנסות ללימפה שם הן מותמרות לכילומיקרונים.

טרנספורט

באדם, כולין עובר טרנספורט דם כיון חופשי. פוספוליפידים המכילים כולין ותרכובות אחרות כגון glycerophosphocholines עוברים טרנספורט על ידי ליפופרוטטאינים. רמות של כולין בפלזמת הדם של מבוגרים בריאים בצום הן 7-20 מיקרומולר, ו-10 מיקרומולר בממוצע. רמות אלו מוגברות בערך 3 שעות לאחר צריכת כולין. רמות פוספטידילכולין בפלזמה של מבוגרים בצום הן 1.5-2.5 מיקרומולר. צריכת כולין מעלה את רמות כולין חופשי לפרק זמן של 8-12 שעות, אך אינה משפיעה על רמות פוספטידילכולין באופן משמעותי. כיוון שכולין מסיס במים הוא נזקק לטרנספורטרים לסייע לו לחצות את ממברנת התאים המסיסה בשומן. ידועים שלושה טרנספורטרים של כולין (Inazu ב-Nutrients משנת 2019):

1. SLC5A7s הוא טרנספורטר התלוי ב-sodium- (Na+) וב-ATP. יש לטרנספוטר זה זיקה גבוהה לכולין, והוא מעביר אותו לראשונה לנוירונים שם הוא מסייע ליצירה של אצטילכולין. חסר של טרנספורטר זה גורם לחולשה מולדת במערכת הריאות ובשרירים אחרים (Barwick וחב' ב-Am J Human Genet משנת 2012). עכברי knockout עם חסר זה בדרך כלל מתים כתוצאה מ-cyanosis ושיתוק. לטרנספורטרים מסוג CTL1s יש זיקה ממוצעת לכולין וטרנספורט כמעט בכל הרקמות כולל המעיים, הכבד, הכליות, השלייה והמיטוכונדריה.
2. CTL1s מספקים כולין עבור יצירת פוספטידילכולין וטרימתילגליצין.
3. טרנספורטרים מסוג CTL2s מופיעים בעיקר במיטוכונדריה של הלשון, הכליות, השרירים והלב. הם קשורים בחמצון המיטוכונדריה של כולין ל-טרימתילגליצין.

CTL1s ו-CTL2s אינם קשורים ליצירת אצטילכולין, אך מסוגלים לבצע טרנספורט של כולין דרך מחסום-דם-מוח (BBB). רק CTL2s נמצא בצד המוחי של המחסום. טרנספורטרים אלה מרחיקים עודף כולין מהנוירונים בחזרה לדם. לעומת זאת, CTL1s נמצא רק בצד הדמי של המחסום, אך גם על הממברנות של אסטרוציטים ונוירונים. CTL1s ו-CTL2s אינם קשורים ליצירה של אצטילכולין. הם מבצעים טרנספורט של כולין בזיקה נמוכה. CTL1s מבצע טרנספורט של כולין בעיקר בכבד ובכליות, בעוד ש-CTL2s מבצע טרנספורט של כולין בכליות ובמוח.