מחלת גושה - Gaucher's disease

הדפס

מחלת גושה
Gaucher's disease
Acid beta-glucosidase
ICD-10	Chapter E 75.2‏ (ILDS E75.220)
ICD-9	272.7
MeSH	D005776
יוצר הערך	פרופ' איין כהן, ד"ר חגית בריס

מחלת גושה היא מחלה גנטית המועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. בצורת תורשה זו שני ההורים הם נשאים למוטציה בגן GBA שמקודד לאנזים Glucocerebrosidase. בכל היריון יש סיכון של 25% ללידת ילד החולה במחלה. ברוב המקרים המוטציה גורמת לטעות בקיפול של אותו האנזים וירידה בתפקודו. בגוף האדם מתרחשים תהליכים מטבוליים רבים, שבהם אנזימים שונים מרכיבים או מפרקים חומרים שונים לפי דרישה. הגוף נעזר באנזימים לפירוק של תאים למרכיבים פשוטים יותר, ומשתמש במרכיבי התאים בשימוש חוזר. אחד המרכיבים של כל תא הוא המעטפת או הממברנה. Glucocerebroside הוא שייר שומני מסוכר, והוא אחד ממרכיבי המעטפת. חומר זה זקוק לאנזים Glucocerebrosidase כדי לאפשר את פירוקו לצרמיד ולגלוקוז. אם אנזים זה לא תקין, Glucocerebroside אינו מתפרק ומצטבר במקרופגים (Macrophages), בטחול, בכבד, במוח עצם ובריאות. הצטברות זו גורמת להגדלת כבד וטחול (הפטוספלנומגליה) ומשנית לכך לחסר תאים (ציטופניה) של שורות הדם. למחלת גושה שלושה סוגים - סוג 1 (Gaucher Disease Type I) הוא הסוג שאינו מערב את מערכת העצבים המרכזית, והוא הסוג השכיח ביותר. סוגים 2 ‏(Gaucher Disease Type II) ו-3 ‏(Gaucher Disease Type III) מערבים את מערכת העצבים המרכזית ונבדלים בחומרת המחלה ובגיל התבטאותה: סוג 2 הוא הסוג הקשה יותר שגורם למוות בילדות המוקדמת. אף שהסוג השכיח של מחלת גושה (סוג 1) נקרא Adult type Gaucher's disease, נכון יותר להתייחס למחלת הגושה כאל מחלת ילדים היות ו-50% מהחולים בה מאובחנים עד גיל 10 ו-66% עד גיל 20. נוסף על כך, חומרת המחלה נמצאת במתאם ישר לגיל שבה מאובחנת המחלה, ורוב המקרים שמאובחנים כמבוגרים הם מקרים קלים יותר.

אפידמיולוגיה

• בישראל יש מקרים רבים של חולים עם גושה סוג 1, שמאופיין בחוסר מעורבות של מערכת העצבים המרכזית. מחלת גושה מסוג 1 שכיחה מאוד ביהודים אשכנזים, עם שיעור נשאות באוכלוסייה זו של 1:17, לפיכך הסיכוי ששני אשכנזים שמתחתנים יהיו נשאי המחלה היא הכפלה של השכיחות הזו, כלומר 1:289. כל ילד שנולד לזוג כזה יהיה בעל סיכוי של 1:4 לקבל גן פגום משני ההורים ואז להיות חולה (50% יקבלו גן פגום אחד וגן רגיל אחד ו-25% יהיו בריאים לחלוטין). אם כן, יש לצפות ש-1:1,156 ילדים לשני הורים אשכנזים יהיו חולים במחלת גושה. באוכלוסיות אחרות בארץ ובעולם שכיחות המחלה היא נדירה ביותר ואחד מתוך 60,000 אנשים סובל ממחלת גושה, כאשר כ-95% מהם מאובחנים עם גושה סוג 1.

• בעולם מוכרת מחלת גושה סוג 2 (הצורה הנוירונופתית החריפה), ובארץ אובחנו ילדים ערבים עם מחלה זו. חולים במחלת גושה מסוג 2 מתים עד גיל שנתיים כאשר עד אז הם סובלים מהגדלת כבד וטחול, מחלה ריאתית, ונזק מוחי המחמיר עם הזמן. למרות השכיחות הגבוהה של מחלת גושה מסוג 1 ביהודים אשכנזים, מחלת גושה מסוג 2 נדירה ביהודים. במחלת גושה מתואר גם סוג עם תמותה סביב הלידה, שמתבטא בהידרופס פטאליס במנגנון לא אימוני (Nonimmune hydrops fetalis) או במחלת עור קשה עם שינויי עור מסוג Ichthyosiform או Collodion.

• במחלת גושה מסוג 3 יש נזק מוחי קל יותר וחולים אלו חיים עד גיל 30-20. נוסף על הגדלת הכבד והטחול והחסר בתאי הדם (ציטופניה), יש מעורבות של מערכת העצבים המרכזית הכוללת הפרעה טיפוסית בתנועות העיניים שנקראת אפרקסיה אוקולומוטורית (Oculomotor apraxia) ופרכוסים, שלא קיימים במחלת גושה סוג 1. תופעה זו ניתן לאבחן בגיל צעיר על ידי בדיקת עיניים. בארץ תוארה תת-קבוצה באוכלוסייה ממוצא ערבי הנקראת גושה סוג 3c. במחלה זו, נוסף על התופעות הרגילות של מחלת גושה מסוג 3, מופיעה גם הסתיידות של שסתומי הלב והעורקים הגדולים בבית החזה.

אטיולוגיה

מחלת גושה היא מחלה גנטית נסגנית (Recessive). בצורת תורשה זו שני ההורים הם נשאים למוטציה בגן GBA שמקודד לאנזים Glucocerebrosidase. נוכחות של המוטציה השכיחה N370S כאחת משתי המוטציות בחולה, מנבאת היעדר מעורבות של מערכת העצבים המרכזית. במחלת גושה סוג 1 המוטציה השנייה יכולה להיות גם היא N370S, אך מתוארות גם מוטציות אחרות שהשכיחות שביניהן הן: L444P , IVS2+1 ו-84GG (האחרונה מתוארת רק ביהודים). במחלת גושה יש שונות קלינית שבחלקה נובעת מהמוטציות השונות, אך יש גם הבדל בחומרת המחלה אפילו בין קרובי משפחה עם אותן מוטציות. באופן כללי, ניתן לציין שלרוב החולים שהם הומוזיגוטים למוטציה הקלה, N370S/N370S, יש מחלה קלה יותר ובמקרים של Compound heterozygote, שהוא שילוב של שתי מוטציות שונות, כדוגמת: N370S/84GG, N370S/IVS2+1 ו-N370S/L444P, אחוז גבוה מהחולים סובלים ממחלה קשה יותר (אבל כמובן, ללא פגיעה במערכת העצבים המרכזית בשל נוכחות המוטציה N370S).

קליניקה

קובץ:גושה1-2.jpg

במחלת גושה Glucocerebroside שאינו מתפרק מצטבר במקרופגים בטחול, בכבד, במוח העצם ובריאות, ומכאן נגזרות התופעות הקליניות של המחלה

• ההצטברות בכבד ובטחול גורמת להגדלת כבד וטחול ומשנית לכך לחסר בתאים של שורות הדם. חומרת המחלה מתבטאת בגודל הכבד והטחול ובחומרת הירידה בכל מרכיבי ספירת הדם בהתאם.
• בשל ההצטברות של Glucocerebroside במוח העצם מופיעים התקפים של חסימה של כלי דם במוח עצם הגורמים לנמק. דבר זה מלווה בכאבים עזים בעצמות (Acute bone crises) שללא טיפול יכולים להימשך מספר שבועות (תמונה 1). לאחר משבר עצמות חריף יכול להופיע שבר באותה עצם בהמשך בגלל הנזק מאותו אירוע. שברים בעצמות הנושאות משקל, יכולים גם להופיע ללא עדות לאירוע מכאיב קודם, ומופיעים בעיקר בחוליות (תמונה 2), בראשי עצם הירך (Femur) ובעצם העקב (Calcaneus) בכף הרגל (1). בחלק מחולי גושה מופיעים שינויים בעצמות, במיוחד הרחבה של החלק הרחיקני (דיסטאלי) של עצם הירך הנקראת Erlenmeyer flask deformity, דבר שלא דורש טיפול.
• מעורבות של הריאות נדירה יותר אבל קיימת, ויכולה לגרום ללחץ דם ריאתי מוגבר.
• חולי גושה יכולים לסבול מנטייה לדימום לא רק בגלל ירידה במספר הטסיות (טרומבוציטופניה) אלא גם בגלל הפרעה בתפקוד הטסיות.

התמונה הקלינית בילדים

• הצטברות Glucocerebroside בטחול ובכבד גורמת להגדלתם ולסינון יתר של הדם עם ירידה במרכיבי ספירת הדם.
• נוסף על כך, לעתים הטחול יכול להגיע לכדי 20% ממשקל הגוף של הילד ולגרום לחוסר שגשוג ואף לפיגור בהתפתחות ובהתבגרות המינית. הילדים חולי הגושה יכולים להיות נמוכים ביחס לילדים בגילם ובבדיקת גיל עצמות אפשר למצוא פיגור. בגלל הפיגור בגיל העצמות הילדים ממשיכים לגבוה זמן ארוך יותר מילדים בריאים, ומגיעים בסוף לגובה הצפוי בהתאם לגובה של ההורים.
• הרבה ילדים סובלים מדימום מהאף כביטוי לירידה בטסיות וגם להפרעה בתפקודי הטסיות.
• הסיבוך המשמעותי ביותר בילדים הוא הפגיעה בעצמות. בעבר היו החולים שוכבים שבועות עם כאבים עזים שלא היו מגיבים אפילו ל-Morphine, וכעבור מספר חודשים היה מופיע שבר באותו מקום עם נזק בלתי הפיך ונכות שיכלה להיות קשה. מצב זה השתנה עם הופעת טיפול יעיל במחלה.

אבחנה

• כדי להגיע לאבחון במחלת גושה יש צורך לבדוק את רמת האנזים Glucocerebrosidase. לחיזוק האבחנה ואפשרות לאבחון בני משפחה נשאים מבצעים אבחון גנטי לנוכחות מוטציות בגן GBA. אצל נשאי המחלה יש ירידה ברמת האנזים בערך לחצי מרמתו, אך לעתים יש אזור אפור שמקשה על האבחון בין חולים לנשאים. במצב זה נוכחות שתי מוטציות תוכיח מחלה, ונוכחות מוטציה בודדת תתאים יותר לנשאות. מובן שיש צורך במתאם קליני לאבחון הסופי היות ולא בכל החולים ניתן להוכיח נוכחות שתי מוטציות.
• יש מספר בדיקות עזר שיכולות לסייע לרופא הילדים בהחלטה אילו ילדים כדאי להפנות לבדיקות האבחנתיות. מבדיקות עזר אלו אפשר לקבל חיזוק לחשד שמטופל אשכנזי סובל ממחלת גושה:

1. צילום רגל - נועד לאבחן את ה-Erlenmeyer flask deformity.
2. כיום אפשר לבדוק סמנים שידועים כמשתנים במחלת גושה:
   1. רמת פוספטזה חומצית (Acid phosphatase) - בחולי גושה הרמה תמיד גבוהה מ-6U/L. בעבר בדיקה זו הייתה זמינה בכל המעבדות ככלי מעקב אחרי סרטן הערמונית (פרוסטטה), אלא שהיום הוחלפה בדיקת הפוספטזה החומצית בבדיקת האנטיגן הסגולי של הערמונית ((PSA)‏ Prostate specific antigen), ולכן בדיקת פוספטזה חומצית מבוצעת רק במעבדות העוקבות אחרי חולי גושה.
   2. רמת פריטין (Ferritin) - התברר שבחולי גושה רבים יש עליה ברמת הפריטין.
   3. אימונוגלובולינים - בחולים רבים עם מחלת גושה יש עלייה ברמה הכללית של אימונוגלובולינים, והמעניין הוא שממצא זה בולט אצל ילדים יותר מאשר אצל מבוגרים.
   4. שומנים בדם - ידוע שלחולי גושה יש ירידה ברמות הכולסטרול (Cholesterol) וגם כולסטרול מסוג LDL ‏(Low-density lipoprotein) ו-HDL‏ (High-density lipoprotein). תצפית בחולים הראתה שבחולים עם מוטציות קשות יותר, כדוגמת N370S/84GG ו-N370S/L444P, רמת הכולסטרול מסוג HDL הייתה פחות מ-mg/d l04.
   5. רמת כיטוטריוזידז (Chitotriosidase) - זהו אנזים צמחי שנמצא במקרופגים, ונמצא במתאם ישר לחומרת מחלת הגושה. במרפאות העוקבות אחרי חולי גושה, בודקים את רמתו שמעידה גם על החמרה קלינית וגם על התגובה לטיפול.

• בדיקת מוח עצם גם היא יכולה להדגים שינויים טיפוסיים למחלת גושה, שלעתים מתגלים בעת אבחון מחלות אחרות הגורמות לירידה בספירת הדם. חשוב לדעת שלמרות המספר הקטן של תאי גושה שניתן לראות בדגימת מוח עצם (תמונה 3), יש החלפה של חלל מוח העצם על ידי תאי גושה שאותה ניתן להדגים בעת ביצוע ביופסיית מוח עצם (תמונה 4).

קובץ:גושה3.jpg

קובץ:גושה4.jpg

טיפול

לשמחתנו, כיום יש טיפול יעיל ביותר למחלת גושה, המונע את רוב הסיבוכים של המחלה. חברת ג'נזיים (Genzyme) הצליחה לייצר באופן רקומביננטי את האנזים Glucocerebrosidase החסר, ולחשוף את מולקולות המאנוז (Mannose) שבו, דבר המאפשר את כניסתו של האנזים לליזוזום (Lysosome), שם פעילותו דרושה. למקרופגים יש קולטנים (רצפטורים) למאנוז, ואי לכך האנזים מגיע באופן סלקטיבי למקום בו נמצא ה-Glucocerebroside. הטיפול באנזים הוא במתן תוך-ורידי, שהופך את החולה ל"בריא", אך מצד שני הטיפול יקר מאוד (עד 200,000 דולר לשנה למטופל). בחולים המקבלים טיפול אנזימטי, ישנה הקטנה של הכבד והטחול, שיפור בספירת דם, שגשוג והתבגרות ותיקון גיל עצמות (2). חולים אלו מפסיקים להתלונן על דימום מהאף, ואף שהתקפי כאבים יכולים להמשיך להופיע, הם יהיו פחות חזקים ופחות שכיחים. החשוב מכל הוא שלא מופיעים שברים חדשים וכך נמנע נזק בלתי הפיך. כיום מספר חברות נוספות: שייר (Shire) ופרוטליקס (Protalix) מייצרות תרופות הדומות לאנזים Cerezyme‏ (Imigluceraze) של חברת ג'נזיים. הרקמות המשמשות לייצור האנזים החדש עשויות מתאים של בני אדם או מתאים צמחיים, בהתאמה. הטיפול של חברת שייר קיבל את האישורים הדרושים לטיפול בארץ ובעולם. הטיפול של חברת פרוטליקס נמצא בהליכים לקבלת אישורים אילו.

ניתן לתת טיפול בביספוספונטים (Bisphosphonates) כדי לחזק את העצמות במיוחד כשממשיכים להיות כאבים בעצמות למרות טיפול אנזימטי. בהתקף החריף טיפול ב-Prednisolone פומי במינון גבוה (High dose) מפסיק את הכאבים תוך מספר שעות (3).

בשל המגבלה של מתן האנזים דרך הווריד, נמצאות בבדיקה תרופות חדשות שניתנות למתן דרך הפה. התרופות נחלקות לשתי קבוצות:

1. תרופות שמקטינות את יצירת ה-Glucocerebroside‏ (Substrate reduction therapy) - כגון Zavesca‏ (Miglustat), שהנה מולקולה קטנה שהיא אנלוג לשייר הסוכרי ומהווה מעכב תחרותי ל-Glucosylceramide synthase. בשל תופעות לוואי הופסק הטיפול בתרופה זו. כעת נמצאת בפיתוח בחברת ג'נזיים תרופת דור שני של Substrate reduction therapy שהיא אנלוג לשייר הצרמיד וגם היא מעכבת תחרותית ל-Glucosylceramide synthase.
2. חלבוני צ'פרון (Chaperone proteins) - חברת אמיקוס (Amicus) פיתחה תרופה מקבוצת חלבוני צ'פרון המתגברים על הכיפוף הלא נכון של המולקולה, ומעבירים את האנזים המתוקן לאתר הרצוי שהוא הליזוזום.

אין ספק שהצלחות בטיפול במחלת הגושה עם גישות אלו יהיו בסיס לפיתוח תרופות דומות לטיפול במחלות אחרות שכיום אין להן מענה. מבטיחות במיוחד הן התרופות מקבוצת חלבוני הצ'פרון שהן מולקולות קטנות העוברות את המחסום דם-מוח, ויכולות להיות בסיס לפיתוח תרופות נגד למחלות, כגון מחלת נימן פיק (Niemann–Pick disease), מחלת קנבן (Canavan disease).

נזק שכבר קיים, כגון תמט של ראש עצם הירך או שברים בחוליות, הוא נזק בלתי הפיך שלא ייעלם עם הטיפול התרופתי. עדיין יש צורך בהתערבות אורתופדית בחולים שלא זכו לקבל טיפול אנזימטי בזמן ופיתחו סיבוכים אלו.

בישראל הטיפול האנזימטי החליפי ממומן על ידי משרד הבריאות וועדה מטעמו מחליטה לאילו חולים תהיה תועלת מקבלת האנזים. כמובן, דבר זה דורש אבחון על ידי רופא ילדים בזמן כדי למנוע נזקים בלתי הפיכים טרם התחלת הטיפול. בארץ יש מספר מרפאות גושה ייחודיות המסייעות באבחון המחלה, במעקב ובטיפול.

ביבליוגרפיה

1. Katz K, Cohen IJ, Ziv N, et al. Fractures in children who have Gaucher’s disease. J Bone Joint Surg 1987;69:1361-1369
2. Baldellou A, Andria G, Campell PE, et al. Paediatric non-neuronopathic Gauchers disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr 2004;163:67-75
3. Cohen IJ, Kornreich L, Mekhmandarov S, et al. Effective treatment of painful bone crises in type 1 Gaucher’s Disease with high dose oral prednisolone. Arch Dis Children 1996;75:218-222

קישורים חיצוניים

• מחלת גושה בילדים בישראל, מדיקל מדיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' איין כהן, ד"ר חגית בריס; מחלקה המטולוגית ואונקולוגית ילדים, מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל; המכון הגנטי ע"ש רפאל רקנאטי, מרכז רפואי רבין, ביה"ח בילינסון; מרכז למעקב וטיפול אחר חולי גושה, מרכז רפואי רבין, ביה"ח בילינסון; הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מאי 2009, גיליון מס' 68, מדיקל מדיה