כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia
| היפרפרולקטינמיה, | ||
|---|---|---|
| Hyperprolactinaemia | ||
| שמות נוספים | יתר פרולקטין בדם | |
| יוצר הערך | ד"ר עמיר בשקין | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – פרולקטין
הקדמה
היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות שכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני. הנקה היא הגירוי הפיזיולוגי העקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת לגלקטוריאה. בהרבה מהמקרים של היפרפרולקטינמיה קלה הגורם פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים. הפאתולוגיה העקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית, המחשבה של גידול סמוך למוח גורם למטופלים חשש רב אבל צריך לזכור שמדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המקרים הטיפול תרופתי ובחלק לא מבוטל מושגת רמיסיה ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי. חשוב מאוד לברר את הגורם להיפרפרולקטינמיה כי לעיתים הגורם היא פרולקטינומה אמנם שפירה אך אגרסיבית שדורשת טיפול ניתוחי בהקדם או גידול אחר היפופיזרי או מחוץ להיפופיזה שמצריך טיפול ניתוחי. פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופים (Lactotroph) בהיפופיזה הקדמית. פרולקטין מיוצר בגוף גם במערכת העצבים המרכזית, מערכת החיסון, רחם שיליה ורקמת שד. לפרולקטין הפרשה שיאית (pulsatile) עם מחזור יומי לא משמעותי קלינית פרט לכך שרמת השיא בשלב השינה העמוקה (REM). הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת כל הזמן על ידי הפרשת דופמין(Dopamin) היפותלמית. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרים בין ההיפותלמוס להיפופיזה) והוא הגורם העקרי שאחראי על עיכוב הפרשת פרולקטין על ידי קישור לרצפטורים לדופמין מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. ויסות רמת הפרולקטין מורכב וכולל השפעה של נוירוטרנסמיטרים, נוירוהורמונים והורמונים סיסטמיים. לדוגמא הנוירוטרנסמיטרים סרטונין ונוראפינפרין מעכבים הפרשת דופמין וכך מגבירים הפרשת פרולקטין. TRH (thyrotropin realising hormone) ואוקסיטוצין הם דוגמא לנוירוהורמונים שמגבירים הפרשת פרולקטין.
אפידמיולוגיה
היפרפרולקטינמיה פאתולוגית (לא עקב גירוי פיזיולוגי ולא משני לטיפול תרופתי) היא ממצא שכיח בעיקר עקב אדנומה היפופיזרית ומבין האדנומות ההיפופיזריות פרולקטינומה היא השכיחה ביותר ואחר כך אדנומה לא מתפקדת.
אטיולוגיה
הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופאתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת בעקבות מגוון גירויים פיזיולוגיים כולל הנקה (או גירוי אחר של בית החזה) אכילה, שינה עמוקה, מאמץ גופני, עקה פיזית או נפשית וכן בתקופת ההריון. תרופות הן גורם שכיח להיפרפרולקטינמיה במיוחד אלו עם פעילות אנטי דופמינרגית כמו תרופות אנטי פסיכוטיות ופרמין (metoclopramide). תכשירים אסטרוגניים גם מעלים מעט את רמת הפרולקטין.
הפאתולוגיה השכיחה להיפרפרולקטינמיה היא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פאתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה שלוחצת על גבעול ההיפופיזה (pituitary stalk) ומעכבת את הגירוי הדופמינרגי מההיפותלמוס (המערכת הפורטלית שבין ההיפותלמוס להיפופיזה נמצאת בגבעול). מסה כזאת יכולה להמצא בהיפופיזה בהיפותלמוס או ממקור אחר סמוך. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או ואסקולרי. היפרפרולקטינמיה נגרמת לעיתים מאי ספיקת כליות, אי ספקת כבד, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס ותסמונת השחלות הפוליצסטיות.
פרולקטינומה (prolactinoma): פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר כ 40% מהאדנומות ההיפופיזריות, השכיחות במבוגרים כ 100 מקרים למיליון אנשים. בנשים בגגילאים 20 עד 50 פרולקטינומה שכיחה פי 10 יותר מבגברים. מיקרופרולקטינומות (קוטר פחות מ 10 מ"מ) שכיחות יותר ממאקרופרולקטינומות (קוטר מעל 10 מ"מ) בנשים ואילו בגברים מאקרופרולקטינומות יותר שכיחות. יתכן שההבדל נובע מההבדל בבטוי הקליני, בנשים הקליניקה יותר ברורה, הפסקה של המחזור וגלקטוריאה ואילו בגברים התפתחות איטית של ירידה בליבידו. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו והמחלה מאובחנת עקב סימפטומים אחרים שקשורים ללחץ על ההיפופיזה. אחרי גיל 50 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים דומה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה הרבה יותר נדירה מבמבוגרים אבל עדיין מהווה כ 50% מהאדנומות בהיפופיזה. פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית במבוגרים בעיקר כחלק מתסמות MEN1 ובילדים כחלק מתסמונת McCune-Albright. בסביבות 20% מחולי תסמונת MEN 1 יפתחו פרולקטינומה ולעומת המקרים הספורדים יותר שכיח מאקרופרולקטינומה ופחות מגיבים לטיפול תרופתי. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר, האבחנה רק בעקבות הופעת גרורות מרחוקות והפרוגנוזה גרועה. מיקרופרולקטינומות לרוב לא גודלות עם הזמן ונדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטנומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדילה מהירה. יש קשר בין רמת הפולקטין לגודל האדנומה, לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת, תוארו מקרים נדירים שלמרות שרמת הפרולקטין לא עלתה האדנומה גדלה.
קליניקה
היפרפרולקטינמיה פאתולוגית גורמת לדיכוי של הפרשת GnRH (gonadotropin releasing hormone( ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים. הירידה בגונדוטרופינים ומת הפרולקטין הגבוה גורמים בנשים למיעוט מחזורים וגלקטוריאה ובגברים לירידה בליבידו והפרעה בזקפה. תסמינים של לחץ מקומי כמו כאב ראש והפרעה בשדה הראייה שכיחים במקרופרולקטינומה ושיתוק של עצבים קרניאלים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית.
אבחנה
בדומה לפאתולוגיות אנדוקריניות נוספות חשוב מאוד קודם להגיע לאבחנה ביוכימית שאכן יש היפרפרולקטינמיה אמיתית ואז לבצע הדמיה של ההיפופיזה לחפש את הגורם. אסור לשכוח שבאוכלוסיה הכללית ב MRI מוח ב 10% מהאנשים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. בשלב הראשון צריך לשלול היפרפרולקטינמיה פיזיולוגית במיוחד אם פרולקטין מוגבר פחות מ פי 2. לכן חשוב לשלול הריון, לוודא שלקיחת הדגימה אחרי צום של מספר שעות, אחרי שעתיים ערות ואחרי 20-30 דקות מנוחה במקום הבדיקה ואם הבדיקה פאתולוגית לחזור עליה בתנאים הנכונים כ 3 פעמים. בבדיקות הדם גם חשוב לשלול היפותירואידיזם ראשוני ואי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין. באי ספיקת כבד גם יתכן היפרפרולקטינמיה אבל לרוב יהיה ביטוי קליני נוסף או הפרעות נוספות בבדיקות הדם. כמובן חשוב לבדוק שבין התרופות שהמטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן אין תכשירים שגורמים להיפרפרולקטינמיה. אם נמצאה תרופה שגורמת להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק אותה לפחות ל 72 שעות ואז לחזור על רמת פרולקטין לבדוק האם התרופה היא הגורם. לעיתים לא ניתן להפסיק את התרופה במיוחד במקרים של טיפול בתרופה אנטי פסיכוטית ולכן חשוב לקבל אישור מהפסיכיאטר המטפל להפסקה זמנית של הטיפול. במקרים מסוימים של היפרפרולקטינמיה קלה יתכן שהגורם עקה (במיוחד כשייש פחד מדקירות או עקה על רקע נפשי), במקרים הללו מומלץ ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרלקטין). מבחן מנוחה מבוצע אחרי שעתיים ערות ואחרי צום של מספר שעות, קודם מחדירים פרפרית ואז לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות פרולקטין מוגבר יתכן שמדובר במאקרופרולקטינמיה (macroprolactinemia). מאקרופרולקטין הוא פרולקטין שקשור לנוגדן מסוג IgG, הקומפלקס מתפנה יותר באיטיות ולכן נמדדת רמת פרולקטין מוגברת אם כי הפרולקטין שקשור לנוגדן פחות פעיל ביולוגית. החשיבות של המאקרופרולקטין בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת, חלק מהתבחינים בארץ יותר מושפעים את המאקרופרולקטין וחלק פחות מודדים אותו, לכן אפשר לנסות למדוד פרולקטין במעבדות נוספות. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. אחרי שנשללו סיבות משניות מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם MRI מוח מכוון להיפופיזה עם ובלי גדוליניום. במקרים שלא ניתן לבצע MRI אז מומלץ לבצע CT מוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי ההיקף של אדנומה גדולה. MRI תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה. במקרה של מאקרואדנומה לעיתים קשה לקבוע האם מדובר בהפרשת פרולקטין מוגברת משנית ללחץ על גבעול ההיפופיזה או שמדובר בפרולקטינומה. מאקרואדנומה שמשתרעת מעבר לתחום הסלה (sella) יש צורך בביצוע בדיקת שדה ראייה. בהיפרפרולקטינמיה משנית לאדהונה מפרישה פרולקטין מומלץ לבדוק רמת IGF-1 כי לא נדיר שהאדנומה מפרישה פרולקטין ו IGF-1. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.