גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia

הדפס

היפרפרולקטינמיה,
Hyperprolactinaemia
שמות נוספים	יתר פרולקטין בדם
יוצר הערך	ד"ר עמיר בשקין

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – פרולקטין

הקדמה

פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. הנקה היא הגירוי הפיזיולוגי העקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת לגלקטוריאה. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן וכן thyrotropin releasung hormon (TRH). בהרבה מהמקרים של היפרפרולקטינמיה קלה הגורם פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להמנע מהדמיה מיותרת. הפאתולוגיה העקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית, המחשבה של גידול סמוך למוח גורם למטופלים חשש רב אבל צריך לזכור שמדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המקרים הטיפול תרופתי ובחלק לא מבוטל מושגת רמיסיה ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרים בין ההיפותלמוס להיפופיזה) וונקשר לרצפטורים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. כל פאתולוגיה סמוכה להיפופיזה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה (pituitary stalk) עלולה להפריעה לדיכוי הדופמינרגי ולגרום להיפרפרולקטינמיה ולכן חשוב לברר כל היפרפרולקטינמיה. ויסות רמת הפרולקטין מורכב וכולל השפעה של נוירוטרנסמיטרים, נוירוהורמונים והורמונים סיסטמיים. לדוגמא הנוירוטרנסמיטרים סרטונין ונוראפינפרין מעכבים הפרשת דופמין וכך מגבירים הפרשת פרולקטין, בעוד TRH (thyrotropin realising hormone) ואוקסיטוצין הם דוגמא לנוירוהורמונים שמגבירים הפרשת פרולקטין. הקליניקה של היפרפרולקטינמיה בעיקר היפוגונזיזם, גלקטוריאה והשפעות המסה (mass effect), בגברים ובנשים פוסטמנופאוזליות יותר נדיר גלקטוריאה כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

אפידמיולוגיה

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות לאמנוריאה (amenorreha) שניונית. היפרפרולקטינמיה פאתולוגית (לא עקב גירוי פיזיולוגי ולא משני לטיפול תרופתי) היא ממצא שכיח בעיקר עקב אדנומה היפופיזרית ומבין האדנומות ההיפופיזריות פרולקטינומה היא השכיחה ביותר ואחר כך אדנומה לא מתפקדת.

אטיולוגיה

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופאתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים כולל הריון, הנקה, שינה ומאמץ גופני. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות בעיקר risperidon, phenothiazines וכן haloperidol ומהאנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר amisulpride. קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות שמשפיעות על תנועתיות הקיבה בעיקר metoclopramide וכן domperidone. תרופות שגורמות להיפרפרולקטינמיה יותר קלה הן בעיקר מקבוצת selective serotonin reuptake inhibitors וכן תרופה להורדת לחץ דם verapamil.

הפאתולוגיה השכיחה להיפרפרולקטינמיה היא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פאתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה שלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומעכבת את הגירוי הדופמינרגי מההיפותלמוס (המערכת הפורטלית שבין ההיפותלמוס להיפופיזה נמצאת בגבעול). מסה כזאת יכולה להמצא בהיפופיזה בהיפותלמוס או ממקור אחר סמוך. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או ואסקולרי. היפרפרולקטינמיה נגרמת לעיתים מאי ספיקת כליות, אי ספקת כבד, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס ותסמונת השחלות הפוליצסטיות. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה אידיופאטית, ב 10% מהמקרים עם הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה וב 30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

פרולקטינומה (prolactinoma): פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר כ 40% מהאדנומות ההיפופיזריות, השכיחות במבוגרים כ 100 מקרים למיליון אנשים. בנשים בגגילאים 20 עד 50 פרולקטינומה שכיחה פי 10 יותר מבגברים. מיקרופרולקטינומות (קוטר פחות מ 10 מ"מ) שכיחות יותר ממאקרופרולקטינומות (קוטר מעל 10 מ"מ) בנשים ואילו בגברים מאקרופרולקטינומות יותר שכיחות. יתכן שההבדל נובע מההבדל בבטוי הקליני, בנשים הקליניקה יותר ברורה, הפסקה של המחזור וגלקטוריאה ואילו בגברים התפתחות איטית של ירידה בליבידו. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו והמחלה מאובחנת עקב סימפטומים אחרים שקשורים ללחץ על ההיפופיזה. אחרי גיל 50 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים דומה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה הרבה יותר נדירה מבמבוגרים אבל עדיין מהווה כ 50% מהאדנומות בהיפופיזה. פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית במבוגרים בעיקר כחלק מתסמות MEN1 ובילדים כחלק מתסמונת McCune-Albright.

בסביבות 20% מחולי תסמונת MEN 1 יפתחו פרולקטינומה ולעומת המקרים הספורדים יותר שכיח מאקרופרולקטינומה ופחות מגיבים לטיפול תרופתי. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר, האבחנה רק בעקבות הופעת גרורות מרחוקות והפרוגנוזה גרועה. מיקרופרולקטינומות לרוב לא גודלות עם הזמן ונדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטנומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדילה מהירה. יש קשר בין רמת הפולקטין לגודל האדנומה, לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת, תוארו מקרים נדירים שלמרות שרמת הפרולקטין לא עלתה האדנומה גדלה.

קליניקה

היפרפרולקטינמיה פאתולוגית גורמת לדיכוי של הפרשת GnRH (gonadotropin releasing hormone( ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, היפוגונדיזם והשפעת המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לירידה בהורמוני המין והיפוגונדיזם בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר כאב ראש והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמודבר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאלים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים פרמנופאוזליות הקליניקה בעיקר הפרעת פוריות, מיעוט של מחזורים או העדר מחזור וגלקטוריאה. קיים מתאם בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם, כשרמת הפרולקטין עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה, בעיקר הפרעת פוריות, לעיתים אפילו עם מחזור סדיר ואילו כשרמת הפרולקטין מעל פי 5 העדר מחזור, גלי חום ויובש ואגינלי, בטווח הביניים לרוב הפרעות במחזור. ברוב השנים עם היפרפרולקטינמיה אין גלקטוריאה ומצד שני בנשים רבות עם גלקטוריאה אין היפרפרולקטינמיה. בגברים הקליניקה בעיקר ירידה בליבידו, הפרעה בזקפה, גניקומסטיה ונדיר גלקטוריאה. בדומה לנשים קיים מתאם בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים היפוגונדיזם בטווח הקצר גורם ירידה בליבידו ובאנרגיה ובטווח הארוך גם ירידה במסת השרירים, תשעורת וצפיפות עצם. כנראה שההפרעה בזקפה ללא קשר לחסר בטסטוסטרון וטיפול באגוניסטים דופמינרגיים מטיב. בנשים פוסטמנופאוזליות הקליניקה נדירה כי הן כבר במצב של היפוגונדיזם ובחסר של אסטרוגן גם גלקטוריאה יותר נדירה. רק במקרים של מסה גדולה יהיו תסמני השפעת המסה, כאב ראש והפרעה בשדה הראייה.

אבחנה

במקרה של קליניקה חשודה, קודם בודקים רמת פרולקטין ואם פרולקטין מוגבר שוללים סיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס ואי ספיקת כליות) ואז המבצעים MRI מכוון להיפופיזה לבירור האטיולוגיה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, קודם מאבחנים היפרפרולקטינמיה ואז מתקדמים להדמיה, אסור לשכוח שבאוכלוסיה הבריאה כאשר מבוצע MRI מוח כשאין חשד קליני למחלה היפופיזרית ב 10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. לכן בבירור של היפרפרולקטינמיה צריך קודם לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין במיוחד אם פרולקטין מוגבר פחות מפי 2 מהטווח העליון של הנורמה. חשוב לשלול הריון, לוודא שלקיחת הדגימה אחרי צום של מספר שעות, אחרי שעתיים ערות ואחרי 20-30 דקות מנוחה במקום הבדיקה (אפשר בכל שעה, המחזוריות היומית ברמת הפרולקטין לא משמעותית). בבדיקות הדם גם חשוב לשלול היפותירואידיזם ראשוני ואי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

כמובן חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע של תרופות לעיתים אסימפטומטית אבל בנשים עלולה לגרום להפרעה במחזור וגלקטוריה ובגברים ירידה בליבידו והפרעה בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע של תרופות רמת הפרולקטין עד 100 mcg/liter או 2100 mIU/liter, פרט ל risperdal, metoclopramide ו phenothiazines שעלולים לגרום לעלייה יותר משמעותית. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק לפחות ל 72 שעות או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ולחזור על רמת פרולקטין, תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות רצפטור לדופמין מסוג D2 באופן משתנה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה, aripiprazole זו תרופה אנטיפסיכוטית אטיפית (atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקאינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיע בדיוק עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה לשלול גידול בהיפופיזה או היפותלמוס.

במקרים שייש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרלקטין). במבחן מנוחה, קודם מחדירים פרפרית ואז לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם בזמן ביצוע הבדיקה רמת הפרולקטין הגבוה יורדת לתחום הנורמה קרוב לוודאי היפרפרולקטינמיה על רקע של עקה או שהבדיקה נלקחה בתנאים לא נכונים. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter או 5300 mIU/liter אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב risperdal או metoclopramide ואם הרמה מעל 500 mcg/liter או 10,300 mIU/liter, אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוה עלולה לגרום להפרעה במדידה שגורמת למדידה של רמת פרולקטין נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית, לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת פחות מ 250 mcg/liter או 5300 mIU/liter אז מומלץ לחזור על מדידת פרולקטין אחרי דילול של הפלסמה אחת ל 100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

מאקרופרולקטין (macroprolactin) הוא צבר של מולקולות פרולקטין קשורים בקשרים קוולמנטים, לפעמים קשור בנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין פחות מתפנה ולכן מצטבר אבל פחות פעיל ביולוגית. החשיבות של המאקרופרולקטין בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת, חלק מהתבחינים בשימוש בארץ לא מושפעים ממאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות פרולקטין מוגבר, שכיח שמאקרופרולקטינמיה היא הגורם.

אחרי שנשללו סיבות משניות מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם MRI מוח מכוון להיפופיזה עם ובלי גדוליניום. במקרים שלא ניתן לבצע MRI אז מומלץ לבצע CT מוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבול של אדנומה גדולה. MRI תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה. במקרה של מאקרואדנומה לעיתים קשה לקבוע האם מדובר בהפרשת פרולקטין מוגברת משנית ללחץ על גבעול ההיפופיזה או שמדובר בפרולקטינומה. מאקרואדנומה שמשתרעת מעבר לתחום הסלה (sella) יש צורך בביצוע בדיקת שדה ראייה. בהיפרפרולקטינמיה משנית לאדנומה מפרישה פרולקטין מומלץ לבדוק רמת IGF-1 כי לא נדיר שהאדנומה מפרישה פרולקטין והורמון גדילה. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

טיפול

ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי כאשר המטול חסר תסמינים אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של היפוגונדיזם או אוסטיאופורוזיס ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים שמטופלים באנטיפסיכוטיים נמצא במחלוקת. מטרת הטיפול בפרולקטינומה להשיג רמת פרולטין תקינה ולהקטין את מסת הגידול, ברוב המקרים ניתן להשיג את המטרות בטיפול באגוניסטים לרצפטור לדופמין. במקרה של פרולקטינומה עמידה לטיפול באגונסטים דופמינרגיים הטיפול בניתוח ו/או הקרנה. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין צורך לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. בחסרים של הורמוני היפופיזה מטפלים כמקובל פרט לחסר בהורמוני מין והורמון גדילה שלרוב משתפרים בעקבות טיפול באגוניסטים דופמינרגיים. בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, קברגולין (cabergolin) וברמוקריפטין (bromocriptine). לרוב תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאש ראש והפרעה בשדה הראיה). גידולים שרגישים לאגוניסטים של דופמין נדיר שיפתחו עמידות לטיפול. במספר מחקרים נמצא שאחרי טיפול במשך של כשנתיים באגוניסטים לדופמין כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה אז הפסקת הטיפול מובילה לרמיסיה ממושכת. גם במקרים שבעקבות הטיפול רמת הפרולקטין תקינה והגידול התכווץ מעל 50% אפשר להפסיק טיפול ולעקוב אחרי רמת הפרולקטין והקליניקה ובמידת הצורך לחדש טיפול. הריון ומנופאוזה הם מצבים שקשורים ברמיסיה ספונטנית של פרולקטינומה. קברגולין הוא אגוניסט סלקטיבי לרצפטור דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר בטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של קברגלית מאפשר מתן במינון אחת לשבוע, במינון של 1 מ"ג לשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב 95% מהמקרים (מינון הכדור 0.5 מ"ג). בטיפול בקברגולין מושגת רמת נורמלית של פרולקטין יותר במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. לרוב מתחילים בחצי כדור של קברגולין כלומר 0.25 מ"ג פעם בשבוע ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול שיצריך התערבות ניתוחית דחופה. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל 80% מהאדנומות יתכווצו במעל 20% וכ 30% יעלמו לחלוטין. טיפול בקברגולין בחולים שטופלו בברומוקריפטין לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול גם במקרים של עמידות לטיפול בברומוקריפטין. ברומוקריפטין הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 פחותה. ברומוקריפטין הוא האלטרנטיבה הטיפולית לקברגולין, אבל עקב משך פעולה קצר הוא ניתן 2-3 פעמים ביום. המינון הטיפולי 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול בברומוקריפטין לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ של הגדול מושג בכ 85% מהמאקרופרולקטינומות ו ב 70% מהמיקרופרולקטינומות. תופעות הלוואי של ברומוקריפטין כוללות בחילות הקאות, ירידת לחץ דם תנוחתית, סחרחורת וכאבי ראש.

דגלים אדומים

חשוב לברר כל היפרפרולקטינמיה, היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול וסיבות נוספות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שתגובה לטיפול היא לא עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט (עד פי 10 מהקצה העליון של הנורמה) צריך מדידת פרולקטין מסרום מיהול 1:100 כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

יחידות: 1mcg/liter = 21.2 mIU/liter

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר עמיר בשקין