מחלת קרוהן - Crohn's disease

מחלת קרוהן ודלקת כיבית של המעי הגס מהוות את שתי הצורות העיקריות של מחלת המעי הדלקתית (Inflammatory Bowel Disease). מחלות אלו מאופיינות בקיום של דלקת כרונית או התקפית בדרכי העיכול, הנוצרת על ידי שפעול אידיופטי של מערכת החיסון.

הדלקת במחלת קרוהן יכולה לערב כל אחד מהחלקים של מערכת העיכול (מחלל הפה ועד לפי הטבעת), אך ברוב החולים המעורבות הדלקתית היא בקצה המעי הדק (האיליום הטרמינלי) ובמעי הגס המקורב. במרבית המקרים הדלקת אינה רציפה, וניתן לראות מוקדים דלקתיים לצד אזורים תקינים לאורך דופן המעי. הדלקת יכולה לערב את כל שכבות דופן המעי – מהרירית ועד לסרוזה. בהתאם לכך, עלולים להופיע סיבוכים שונים - כגון היצרות חלל המעי, מורסה תוך-בטנית, או היווצרות נצורים (fistulae) בין לולאות מעי סמוכות או מלולאת מעי דלקתית לאיברים סמוכים (שלפוחית השתן, הלדן, או דופן הבטן).

התסמינים השכיחים במחלה כוללים שלשול, כאבי בטן וירידה במשקל. כמו כן, ישנה מעורבות ספציפית של איברים מחוץ למערכת העיכול - כולל הפרקים, העור והעיניים. האטיולוגיה של המחלה אינה ברורה במלואה. קיים טיפול יעיל למניעת התסמינים והסיבוכים, אך לא קיים טיפול המביא לריפוי מוחלט של המחלה.

אפידמיולוגיה

שכיחות גבוהה יותר של המחלה נצפית בארצות מתועשות ובאוכלוסייה ברמה סוציואקונומית גבוהה, בהשוואה למדינות מתפתחות. עוד בשנות ה-60 נצפה יחס הפוך בין שכיחות המחלה לשיעור תמותת התינוקות (כמדד לרמה הסוציואקונומית) באזורים גיאוגרפיים שונים על פני כדור הארץ. בצפון אמריקה ובאירופה נצפה סולם עולה של שכיחות מדרום לצפון - שכיחות גבוהה יותר של המחלה תוארה באזורים הצפוניים של היבשת ביחס לאזורים הדרומיים.

בהתאם לשונות הגיאוגרפית המתוארת לעיל בארה"ב ובאירופה, ההיארעות השנתית באוכלוסיה מתואמת לגיל ל-105 (annual incidence) נעה בין 0.9 (דרום אירופה) ל-14 (סקנדינביה, ארה"ב). שכיחות המחלה באסיה נמוכה (0.5/105- יפן וקוריאה), ובדרום אמריקה ובאפריקה נדירה.

שינוי בהיארעות המחלה נצפה לא רק בהתאם לאזור הגיאוגרפי, אלא גם לאורך ציר הזמן. בעשורים האחרונים ישנה עלייה דרמטית בהיארעות המחלה בארצות מתפתחות (כדוגמת קוריאה הדרומית), לעומת עלייה מתונה יותר או ללא שינוי בהיארעות באירופה ובארה"ב. ייתכן וחלק מהעלייה בהיארעות בארצות המתפתחות נובע מהתקדמות הרפואה ושיטות האבחון. יחד עם זאת, ההיארעות של דלקת כיבית של המעי הגס באותו פרק זמן לא עלתה משמעותית, ומדובר בשיטות אבחון דומות. כך, שלפחות חלק מהעלייה בהיארעות המחלה היא אמיתית. הימצאות המחלה (prevalence) במבוגרים בארה"ב מוערכת כ-201 ל-100,000, ו-43 ל-105 בילדים ובמתבגרים עד גיל 20.

אין נתונים מדויקים לגבי שכיחות המחלה בישראל – אך ישנם מספר מחקרים שבוצעו בקרב אוכלוסיות נבחרות (כגון אוכלוסיות הקיבוצים והמושבים בצפון הארץ). במחקר שכלל נתונים לגבי כלל המתגייסים לצה"ל (גרף מס' 1) ניתן לראות כי ההימצאות של מחלת קרוהן בקרב בני נוער עד גיל 17 עלתה פי שלושה מתחילת שנות ה-80 ועד אמצע שנות ה-90, בעוד שכיחותה של דלקת כיבית של המעי הגס נשארה יציבה לאורך השנים.

[גרף מספר 1: שיעורי ההימצאות של מחלת קרוהן ודלקת כיבית של המעי הגס בישראל עד גיל 17, בחלוקה בין גברים לנשים משנות ה-80 ועד תחילת שנות ה-2000 (בשנת 1995 הרישום לשתי המחלות היה משותף בצה"ל)]

ניתן לאבחן את מחלת קרוהן בכל גיל (מינקות ועד לגיל הקשיש)- חציון הגיל בעת האבחנה הינו 30. יחד עם זאת, ישנם שני שיאים להופעת המחלה: בין גילאי 15-30 שנה, וכן בעשור השביעי לחיים.

אטיולוגיה

האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה, אך על פי התיאוריה המקובלת מדובר בפעילות דלקתית שמקורה בשפעול כרוני של מערכת החיסון כנגד מרכיבים (שטרם זוהו) בדופן או בחלל המעי. הרקע הגנטי, כמו גם גורמים סביבתיים שונים - בעלי השפעה משמעותית על רמת הסיכון לפתח את המחלה אצל פרט מסוים, וכמו כן על תזמון הופעתה.

שפעול מערכת החיסון

דופן המעי התקין מכיל צפיפות גבוהה של תאים חד-גרעיניים בעלי פעילות דלקתית פיזיולוגית, היוצרת מצב של ריסון או סבילות כנגד האנטיגנים המרובים המצויים בחלל המעי – שמקורם מהתזונה או מהפלורה הטבעית. במחלת קרוהן, ישנה עדות לשפעול ממושך של מערכת החיסון, מה שיוצר נזק דלקתי בדופן המעי. לא ברור אם הטריגר לשפעול מערכת החיסון הינו מיקרואורגניזם פתוגני שטרם זוהה, או אבדן של אותה סבילות חיסונית הקיימת במצב תקין במערכת העיכול.

מספר מחקרים הדגימו קשר נסיבתי בין נוכחות מיקרואורגניזמים ספציפיים (Mycobacterium paratuberculosis, וירוס החצבת, ו-paramyxovirus) למחלת קרוהן. יחד עם זאת, העדות לנוכחות מחוללים אלו בקרב החולים אינה חד-משמעית בהשוואה לאוכלוסייה הבריאה. במקרה של M. paratuberculosis, מתן טיפול אמפירי כנגד המחולל לא הניב תוצאות משמעותיות במיגור המחלה.

ממודלים של המחלה בבעלי חיים ניתן ללמוד כי נוכחות חיידקי המעיים חיונית לקיום הפעילות הדלקתית הכרונית. בחולי קרוהן ישנה עדות לתגובתיות יתר של הלימפוציטים מסוג T לפלורה של המעיים, כמו גם הופעה של נוגדנים המכוונים כנגד מרכיבים של הפלורה הטבעית - כדוגמתE.coli outer membrane protein (OmP-C), פלגלין ו- Saccharomyces cerevisea.

עדיין לא ברור עם הפעילות הדלקתית במחלה נובעת מפגיעה בתפקוד מערכת החיסון הראשונית הלא ספציפית (Innate), מהפעלה לא מבוקרת של מערכת החיסון האדפטיבית, או מפגיעה משולבת בשתי המערכות. במודלים בבעלי חיים וכן בבני אדם נמצאו מספר מנגנונים המביאים בסופו של דבר לביטוי משותף של המחלה בדופן המעי:

מוטציה בגן-NOD2/CARD15 - הודגמה בקרב 20-30% מהחולים. החלבון המקודד מבוטא במונוציטים ובתאי Paneth, ומהווה חיישן תוך תאי לזיהוי פפטידוגליקן חיידקי. הפגיעה בתפקוד החלבון מובילה לפגיעה בתגובה האנטי-בקטריאלית ופגיעה בהפרשת defensins- כלומר, יוצרת פגיעה במערכת החיסון הראשונית. ייתכן ופגיעה זו מביאה באופן משני לשפעול בלתי מבוקר של מערכת החיסון האדפטיבית.

פגיעה במנגנון ה-Autophagy - מנגנון קדום זה משמש לפירוק חלבונים מזיקים בתא. מדובר ביצירת שלפוחיות המצופות בקרום מממברנת התא המעבירות את תוכנן ישירות לליזוזומים. הפגיעה במנגנון קשורה במוטציות ספציפיות:

א. מוטציה בגן ATG16L1- מגינה מפני המחלה.

ב. שינוי בביטוי הגן IRGM (בעל חשיבות בעמידות בפני חיידקים תוך-תאיים כגון ליסטריה וטוקסופלסמה) – מגביר את הסיכון למחלה.

מוטציות בקולטן ל-Interleukin (IL)-23 - אינטרלוקין 23 מופרש על ידי תאים דנדריטים ומקרופאגים בתגובה למיקרואורגניזמים שונים. בתגובה להפרשתו, לימפוציטים מסוג CD4+ מקבלים פנוטיפ של תאים מסוג Th-17, המהווים תא אפקטורי חשוב בתהליך הדלקתי. מוטציות שונות בקולטן ל-IL-23, מגינות מפני המחלה או מגבירות את הסיכון להתפתחותה.

פגיעה בלימפוציטים המבקרים את פעילות מערכת החיסון האדפטיבית – Treg.

פגיעה בתפקוד תאי האפיתל במעי במניעת החדירה של מיקוראורגניזמים (barrier function).

גנטיקה

העדות למעורבות גנטית במחלה קיימת כבר מתצפיות מוקדמות של ריכוז חולים בתוך משפחות. הסיכון של קרוב משפחה מדרגה ראשונה של חולה קרוהן לפתח את המחלה גבוה פי 14-15 לעומת הסיכון בקרב האוכלוסייה הכללית.

במחקרי תאומים, ההתאמה בין תאומים מונוזיגוטיים של הופעת המחלה מגיעה ל-67%, בעוד ההתאמה של דלקת כיבית של המעי הגס מגיעה ל-20% בלבד. הסיכון להופעת המחלה גבוה פי 2-4 בקרב יהודים אשכנזים לעומת אוכלוסייה שאינה יהודית המתגוררת באותו אזור גיאוגרפי.

עם תחילת השימוש בשיטות מיפוי מודרניות של הגנום האנושי, מחלת קרוהן היתה הראשונה בה הצליחו לבצע מחקרים מבוססי Genome-wide association. מחקרים אלו אפשרו לבדוק מאות אלפי סמנים גנטיים באופן סימולטני, תוך השוואה בין החולים לבין האוכלוסייה שאינה סובלת מהמחלה. כל זאת, ללא צורך בהיפותזה מוקדמת לגבי מיקום הגנים החשודים. עד היום נמצאו יותר מ-30 סמנים גנטיים הקשורים למחלה. חלק מהגנים מגבירים את הסיכון גם לדלקת כיבית של המעי הגס, וחלקים ספציפיים למחלת קרוהן.

הדוגמה הראשונה לגן מסוג זה זוהתה בשנת 2001, וידועה כגן 15NOD2/CARD. בגן זה נמצאו 3 מוטציות עיקריות באוכלוסייה האירופאית ובאוכלוסיית צפון אמריקה. קיום של אחת המוטציות בשני האללים מגביר את הסיכון להופעת המחלה פי 17.5 לעומת האוכלוסייה הכללית, ואילו הטרוזיגוט נמצא בסיכון מוגבר פי 2.5. כמו כן, נמצא קשר בין קיום המוטציות להופעה של המחלה בגיל מוקדם יותר, וליצירת חסימות במעי הדק.

יחד עם זאת, רק 20-30% מחולי קרוהן נושאים את המוטציה, ויש מספר גדול של אנשים בריאים הנושאים את המוטציה ללא ביטוי של המחלה (חדירות המוטציה המחושבת קטנה מ-1%). מכאן ניתן להסיק כי ישנה חשיבות רבה לגורמים הסביבתיים המשפיעים על הופעת המחלה.

גורמים סביבתיים

העלייה בשכיחות המחלה בעשורים האחרונים, והקשר בין ההיארעות לרמה הסוציואקונומית מרמזים על חשיבותם של הגורמים הסביבתיים. ייתכן וההסבר טמון בתיאוריית ההיגיינה, המקשרת בין חשיפה מועטה למיקרואורגניזמים לא-פתוגניים בילדות (כגון תולעים וחיידקים ממקור מעיים של בעלי חיים) לסיכון מוגבר להופעת המחלה. על פי תיאוריה זו, חשיפה מוקדמת למחוללים אלו חשובה להתפתחות מערכת הבקרה של מערכת החיסון (ובעיקרה להבשלה של תאי T רגולטורים). במחקר שנערך בישראל בקרב מתגייסים נמצא כי גדילה בסביבה כפרית מורידה את הסיכון להופעת המחלה פי 2.2 לעומת גדילה בסביבה עירונית. כמו כן, אותו מחקר הדגים כי מספר גדול של אחאים במשפחה (המעלה את צפיפות המגורים) מהווה גורם מגן מפני הופעת המחלה.

מרבית המחקרים הדגימו כי הנקה מהווה גורם מגן מפני הופעת המחלה. הגורמים המגבירים את הסיכון למחלה על פי המחקרים כוללים שימוש בתרופות ממשפחת ה-NSAIDS, שימוש בגלולות למניעת הריון, ועישון. לא נמצא קשר חד משמעי לתזונה (צריכה מוגברת של בסוכרים פשוטים ומיעוט בצריכת פירות וירקות). מספר מחקרים הדגימו קשר בין זמן הופעת המחלה לזיהומי מעיים שהתרחשו לאחרונה ונגרמו על ידי מיקרואורגניזמים פתוגניים. ייתכן והקשר בין כל גורמי הסיכון שהוזכרו הינו השפעתם על הפלורה של המעיים, ותגובתיות מערכת החיסון כנגדה.

למרות טענותיהם של החולים בדבר הקשר בין ההופעה הראשונית של המחלה למצבי לחץ נפשי, קשר שכזה לא הוכח בצורה מחקרית. יחד עם זאת, ייתכן וקיים קשר בין לחץ נפשי לבין הופעת התקפים חוזרים של המחלה.