כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק דלקת מפרקים שגרונתית - טיפולים חדשים - New therapies for rheumatoid arthritis
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| דלקת מפרקים שגרונתית - טיפולים חדשים | ||
|---|---|---|
| New therapies for rheumatoid arthritis | ||
| שמות נוספים | חידושים בטיפול בדלקת מפרקים שיגרונית | |
| יוצר הערך | פרופ׳ מחמוד אבו-שקרה
|
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – דלקת מפרקים
דלקת מפרקים שיגרונית (דמ"ש) היא מחלה דלקתית אוטואימונית, כרונית ורב מערכתית שסיבתה אינה ידועה, המתאפיינת בדלקת ממושכת ושגשוגית של הרקמה הסינוביאלית ומעורבות דלקתית של איברים שונים. המחלה נחשבת למחלת המפרקים הדלקתית השכיחה ביותר: ב־0.5%־1% מהאוכלוסייה הבוגרת. המחלה מאובחנת בדרך כלל בטווח הגילאים 60-40 שנה ושכיחותה בקרב נשים גבוהה פי שניים-שלושה מאשר בקרב גברים.
למרות שהגורם המשרה את המחלה אינו ידוע, קיימת, בדומה למחלות אוטואימוניות אחרות, חשיבות לגורמים סביבתיים, אימונולוגיים, הורמונאליים ותורשתיים להתפתחות המחלה ולקביעת חומרתה.
למחלה יש השפעה על אורך החיים ואיכותם, כמו גם על תפקוד החולים. עבודות מתחילת שנות ה־90 דווחו שהמחלה מקצרת את משך החיים ב-18-3 שנים. בנוסף, לאחר 10 ו-20 שנות מחלה 50% ו-90% מהחולים, בהתאמה, מאבדים לחלוטין את כושר העבודה שלהם ומפתחים מוגבלות ונכות משמעותיות.
ביטויים קליניים עיקריים
דלקת מפרקים שיגרונית היא מחלה רב מערכתית עם מעורבות הקשורה במפרקים ובחלק מהחולים מופיעים ביטויים דלקתיים חוץ מפרקיים. בנוסף, דמ"ש קשורה עם תחלואה נלוות הכוללת שכיחות גבוהה של זיהומים, ממאירות לימפופרוליפרטיבית וטרשת עורקים מואצת.
המחלה מערבת את מפרקי כפות הידיים והרגליים ובהעדר מעורבות מפרקים אלו יש לשקול אבחנה אחרת. המעורבות המפרקית מתאפיינת על יד דלקת סימטרית של מפרקי האינטרפלאנגיאלים המקורבים, מפרקי מטהקארפו-פלאנגיאלים, שורשי כפות ידיים, מרפקים, ירכיים, כתפיים, קרסוליים וכפות רגליים. אופי כאב המפרקים הוא דלקתי ומתאפיין בנפיחות, כאב ונוקשות במנוחה והקלה לאחר הפעלת המפרק. בהעדר אבחון וטיפול מוקדם מפתח חלק משמעותי מהחולים עיוותים אופייניים הגורמים למגבלות ונכות. עיוותים אלו גורמים לאבוד המבנה והתפקוד התקין של המפרק כתוצאה מהרס רקמת הסחוס, ארוזיות של עצמות, פגיעה במיתרים וגידים ודלדול רקמת השרירים.
התופעות חוץ מפרקיות מתחלקות לשתי קבוצות עיקריות. תופעות המופיעות משנית לשקיעת מכלולים חיסוניים ברקמות וכלי דם וקבוצה שנייה המופיעה משניה להסעה ניכרת של הרקמות על ידי תאי דלקת.
דלקת של קרום הריאה והלב, כיבים עוריים, קשריות ראומטיות וואסקוליטיס הם חלק מהמנגנון הראשון ואלו תסמונת Felty, תסמונת סיוגרן, הגדלת קשריות לימפה וטחול הם תוצאה של המנגנון השני.
גורמי סיכון להתפתחות המחלה
גורמים סביבתיים ותורשתיים קשורים בהתפתחות המחלה. בתחילת שנות ה-70 תואר הקשר התורשתי בין דמ"ש ו- HLA-DR4. תפקיד מערכה HLA הוא דהוי אנטיגנים שונים והצגתם לתאי T. מערכת HLA מקודדת על ידי הגן HLA DRB1 . לגן זה יש יותר מ-20 אללים שונים ואצל מרבית האוכלוסייה הלבנה קיימים 2 האללים הקשורים בהתפתחות המחלה והם 0401* DRB1 ו-404*DRB1. האלל 0401/0401 DRBI מתאפיין במחלה בעלת מהלך קשה המלווה בעיוותי מפרקים והופעת ארוזיות במפרקים.
מאז שנת 2007 פורסמו מספר עבודות המצביעות על פולימורפיזם של גנים שונים הקשור בהתפתחות המחלה.
עישון הוא גורם הסיכון הסביבתי המובהק ביותר והקשור בהתפתחות המחלה.
אבחון
האבחנה של דמ"ש היא בעיקר קלינית ומבוססת על נוכחות דלקת מפרקים בעלת מאפיינים דלקתיים ובהעדר הסבר אחר לדלקת המפרק. בשנת 2010 פורסמו מדדים חדשים לאבחון המחלה. מדדים אלה התבססו על עבודה משותפת של האיגוד האמריקאי (American College of Rheumatology) והאירופאי (European League Against Rheumatism) לראומטולוגיה ובעיקרם צבירת 6 מתוך 10 נקודות אפשריות ב-4 מדורים שונים (טבלה 1).
| ניקוד | מספר מפרקים מעורב (ניקוד בין 0 -5) | I |
|---|---|---|
| מפרק בינוני עד גדול | ||
| 0 | מפרק אחד בלבד | |
| 1 | 10-2 מפרקים | |
| מפרקים קטנים בלבד | ||
| 2 | 1-3 מפרקים | |
| 3 | 4-10 מפרקים | |
| 5 | מעל 10 מפרקים כאשר אחד לפחות מפרק קטן | |
| בדיקות סרולוגיות (ניקוד 0-3) | II | |
| 0 | RF ו-ACPA שליליים | |
| 2 | RF או ACPA חיוביים בכייל נמוך | |
| 3 | RF או ACPA חיוביים בכייל נמוך | |
| שקיעת דם ו- c-reactive protein (ניקוד 0-1) | ווו | |
| 0 | שקיעת דם ו-CRP תקינים | |
| 1 | שקיעת דם או CRP מוגברים | |
| משך התסמינים (ניקוד 0 - 1) | IV | |
| 0 | פחות מ-6 שבועות | |
| 1 | מעל 6 שבועות | |
פאתוגנזה של דמ"ש
דלקת מפרקים שיגרונית היא מחלה דלקתית המתאפיינת בשפעול מספר רב של תאים דלקתיים.
שפעול של תאי T ומאקרופאגים על ידי אנטיגן לא ידוע מלווה ביצור ציטוקינים שונים כולל אינטרלוקין 1 ו-6, TNF (Tumor necrosis factor- alpha) וציטוקינים רבים אחרים. לחלק מציטוקינים אלו קיימת פעילות המגבירה אה הפעילות הדלקתית וחלקם מדכאים פעילות דלקתית. בסופו של תהליך קיימת פעילות יתר של ציטוקינים המגבירים פעילות דלקתית. ציטוקינים אלו גורמים לגיוס תאים דלקתיים שונים, שגשוג של תאי הרקמה הסינוביאלית, יצירת נוגדנים, יצירת רקמת הפאנוס האופיינית לדמ"ש ושחרור אנזימים שונים הגורמים להרס ואיבוד רקמת הסחוס.
בנוסף, לתאי B יש חשיבות פאתוגנית עיקריה, בהיותם מתפקדים בתאים המציגים אנטיגנים ומשפעלים תאי T וכן, ברקמה הסינוביאלית מחולי דמ"ש ישנה הסננה של תאי פלסמה המפרישים גורם ראומטי. רמה גבוהה של גורם ראומטי קשורה עם מחלה קשה ופעילה, מעורבות חוץ מפרקית ותמותה גבוהה.
גורם ראומטי אינו רגיש לאבחנה של דמ"ש הוא מופיע בקרב 70%-50% מהחולים בלבד וגם איננו ייחודי לדמ"ש. ניתן למצוא אותו במחלות רקמת חיבור שונות, זיהומים כרוניים כמו זיהום עם נגיף הפטיטים c, גיל מבוגר וממאירות [1].
ACPA Anti-Citrulllnated Peptide Antibody)) הוא נוגדן עצמי נוסף שהתגלה בנסיוב של חולי דמ"ש. הנוגדן מכוון נגד מקטע אנטיגני המכיל את החומצה האמינית ציטרולין. חומצה זו היא נגזרת של החומצה ארגינין לאחר שפעול של האנזים peptidyle arginine deaminase.
נוגדני ACPA הם ייחודים ביותר לאבחון דמ"ש עם סגוליות של 100%-98% ורגישות של 68% -80%.הנוגדן נמצא אצל 35% מחולי דמ"ש ללא גורם ראומטי.
בחולים עם דלקת מפרקים בשלב מוקדם ( 3 חודשים מהופעת תסמינים) וללא אבחנה ברורה, לנוכחות ACPA קיימת סגוליות של 96% לאבחון דמ"ש לעומת 91% לגורם ראומטי מסוג IgM. הערך המנבא חיובי היה 91%. מוסף, לנוגדנים אלו יש ערך מנבא של 91% לפתח ארוזיות בעצם שנתיים לאחר האבחנה[2].
טיפול תרופתי בדמ"ש
מטרת הטיפול התרופתי בדמי׳ש היא הפחתת כאב ונפיחות, שיפור התפקוד, מניעת הופעת עיוותים והרס מפרקים ושיפור איכות החיים של החולים. בחולים עם דמ"ש יש שכיחות גבוהה של תחלואה קרדיו-ואסקולארית, זיהומים חיידקיים ונגיפיים וסיכון מוגבר לפתח מחלות לימפופרוליפרטיביות. טיפול בגורמי סיכון לטרשת, מתן חיסונים מקיפים וסקירה לממאירות מהווים חלק מהטיפול והמעקב השוטפים בחולים.
הקו הראשון של טיפול בדמ"ש במטרה לשנות את מהלך המחלה מבוסס על קבוצת התכשירים הנקראת DMARDs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs). תכשירים אלו מהווים היום את הקו הטיפולי העיקרי. לאחר קביעת האבחנה. כל חולה עם דמ"ש חייב לקבל לפחות תכשיר אחד מקבוצה זו. ברוב המרכזים בעולם מקובל לשלב 3-2 DMARDS בזמן קביעת האבחנה ואילו חלק מהמרכזים מעדיפים להתחיל בתרופה אחת ולהוסיף תכשיר נוסף רק במידה ויש העדר תגובה נאותה. שילוב של מטוטרקסט אה סולפאהסאלזין ותכשירי אנטי-מלריה הוא שילוב מקובל מאוד, המשתווה ביעילותו לטיפול ביולוגי [3].
ב-70%-60% מהחולים מלווה טיפול ב-DMARDS בהפוגה או פעילות נמוכה של המחלה.
בעשור האחרון יצאו חלק מהתכשירים השייכים לקבוצת ה- DMARDs משימוש ובמקביל התווספו תכשירים אחרים. מטוטרקסט נחשב עדיין לתרופת הבחירה. התכשיר יעיל ולאחר שבועיים של טיפול מתקבלת תגובה המתבטאת בירידה במספר המפרקים המודלקים, בעוצמת הכאב ובשיפור ברמה התפקודית. מטוטרקסט ניתן במנה שבועית המחולקת לאורך 24 שעות או בהזרקה תת עורית פעם בשבוע, במינון של 15 מ"ג-25 מ"ג לשבוע.
ליפלונומאיד (LEFLUNOMIDE) הוא תכשיר נוסף מקבוצת DMARDS עם מנגנון פעולה דומה למטוטרקסט. הוא מעכב יצור פירמידין על ידי עיכוב פעילות האנזים dihydroorotate dehydrogenase. כ-50% מהחולים המטופלים בתרופה הגיבו לטיפול בהתאם למדד המקובל. תופעת הלוואי העיקרית, בדומה למטוטרקסט, היא פגיעה בתפקודי כבד ובנוסף התרופה טרטוגניה במידה ניכרת[4].
טיפולים ביולוגיים
בהעדר תגובה נאותה לטיפול בתכשירי DMARDS, טיפול הבחירה הבא הוא טיפול ביולוגי.
הטיפולים הביולוגיים הוכנסו לשימוש רחב באמצע שנות ה-90 והם מבוססים על איתור תא, קולטן או ציטוקין בעלי חשיבות עליונה בפתוגנזה של המחלה ופיתוח נוגדן או קולטן שמטרתו לנטרל את פעילותם.
הטיפול הביולוגי הוא ייחודי ומכוון כנגד מתווך יחיד. טבלה 2 מסכמת את התכשירים הביולוגיים הזמינים לטיפול בדמ"ש. הטיפולים הביולוגיים הזמינים בארץ ובעולם מתחלקים ל-3 קבוצות עיקריות:
| מינון | צורת מתן | אתר פעילות | מבנה עיקרי | שם התכשיר |
|---|---|---|---|---|
| 3 מ"נ/ק"ג | דרך הוריד בשבוע 0, 2, 6 וכל 8 שבועות אתרי זה | TNF | נונדן אנושי-כימירי igGl | Infliximab |
| 25 מ"ג פעמיים בשבוע | הורקה תת עורית | TNF | חלבון שנוצר מחיבור של lg אינושי לבין שרשרת P75 של הקולטן ל TNF (P75-Fc IgG) | Etanercept |
| 40 מ"ג כל שבועיים | הזרקה תת עורית | TNF | נוגדן חד שבטי lgG1 | Adalimumab |
| 50 מ"ג כל חודש | הזרקה תת עורית | TNF | נוגדן חד שבטי אנושי lgG1k | Golimumab |
| 400 מ"ג בשבוע 0, 2, 4 ואתרי זה 200 מ"ג כל שבוע | הזרקה | TNF | Fab' fragment אנושי קשור ל- polyethylene glycol | Certolizumab pegol |
| 8-4 מ"ג/ק"ג 162 מ"ג כל שבועיים | הזרקה פעם בחודש הזרקת תת-עורית | קולטן של IL-6 | נוגדן חד שבטי אנושי lgG1 | Tocilizumab |
| 500-1000 מ"ג כל עירוי
| ||||
| שני טיפולים במיגון של 1000 מ"ג ביום 11-15 דרך הוריד | CD20 (B תאי) | נוגדן כימירי | Mabthera |
ביבליוגרפיה
- ↑ MCLNNES IB, SCHETT G. THE PATHOGENESIS OF RHEUMATOID ARTHRITIS. NEJM. 2011:365:2205-19.
- ↑ WHITING PF, SMIDT N, STERNE JA, ET I. SYSTEMATIC REVIEW: ACCURACY OF ANTL-CITRUL-LINATED PEPTIDE ANTIBODIES FOR DIAGNOSING RHEUMATOID ARTHRITIS. ANN INTERN MED. 2010;152:456-64.
- ↑ O'Dell JR, MikulsTR, Taylor TH, eta i. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med. 2013;369:307-18
- ↑ SMOLEN JS, KALDEN JR, SCOTT DL, ET AL. EFFICACY AND SAFETY OF LEFLUNOMIDE COMPARED WITH PLACEBO AND SULPHASALAZINE IN ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS: A DOUBLE-BLIND, RANDOMISED, MULTICENTRE TRIAL. EUROPEAN LEFLUNOMIDE STUDY GROUP. LANCET. 1999;353:259-66
קישורים חיצוניים
- חידושים בטיפול בדלקת מפרקים שיגרונית, TheMEDICAL
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ׳ מחמוד אבו-שקרה, מנהל היחידה לראומטולוניה ומחלקה לרפואה פנימית ד, המרכז הרפואי אוניברסיטאי םורוקה, באר שבע