אבחון טרום לידתי ובדיקות סקר גנטיות - Prenatal diagnosis and genetic screening

אבחון טרום לידתי ובדיקות גנטיות בהיריון
'

בדיקות גנטיות לגילוי זוגות בסיכון גבוה ללדת ילד עם מחלה גנטית

המשקל הגדול ביותר לזיהוי זוגות בסיכון גבוה ללדת ילד עם מחלות גנטיות טמון בעץ המשפחה ובייעוץ הגנטי. לאלה עם סיפור משפחתי או רפואי אחר הקשור בסיכון גבוה, ימליץ הגנטיקאי על בדיקות מתאימות.

בנוסף, ניתן כיום לאתר את הזוגות הנמצאים בסיכון גבוה גם דרך סקר של האוכלוסייה: כך ניתן כיום לגלות נשאים למחלות מטבוליות/ביוכימיות כמו גם למחלות המוגלובינופתיות (תלסמיה, אנמיה חרמשית וכו').

ניתן לאבחן כיום באוכלוסיות האתניות השונות בישראל, נשאים של מחלות גנטיות שונות, לדוגמה לייפת כיסתית (Cystic fibrosis) ומחלת גושה, קנוון, נשאיות של תסמונת X שביר, דיסאוטונומיה משפחתית.

חשוב במיוחד גם לזהות זוגות בסיכון ללידת יילוד עם ליקויים כרומוזומליים. ניתן, למשל, לזהות אם לאחד מבני הזוג ישנה טרנסלוקציה מאוזנת העלולה לגרום ללידת ילדים בעלי טרנסלוקציות לא מאוזנות. כאשר לאשה או לגבר יש טרנסלוקציה מאוזנת - לאשה תהיה נטייה להפלות חוזרות, ובכ- 10% מההריונות התינוקות עלולים לסבול מפגם כרומוזומלי הניתן לאיתור בבדיקת מי שפיר.

בדיקה ביוכימית: רמת חלבון עוברי (פט ופרוטאין) לזיהוי מומים במערכת עצבים

החלבון העוברי (Alpha fetoprotein) מיוצר בכבד ובמעי של העובר ובשק החלמון. רמתו מוגברת במספר מומים קשים ובמיוחד בפגמים מולדים בצינור העצבי, כלומר: אנאנצפאלי (Anencephaly), מנינגומיאלוצלה ואנצפלוצלה. לכן הבדיקה של חלבון עוברי בדם האשה חיונית בכל הריון.

החלבון העוברי מוגבר גם במצבים אחרים, כמו: פגמים בסגירת דופן הבטן, תסמונת נפרוטית מולדת, מחלות עור קשות של העובר, מוות תוך רחמי, אי התאמת RH, בתאומים ובתינוק קטן לגיל הלידה. החלבון העוברי נבדק בהריון בדם האם, בדרך-כלל בשבועות 18-16, שאז רמתו נמצאת בעלייה. לכן חשוב לקבוע במדויק את גיל ההריון, והרמה מחושבת ככפולות הממוצע של אותו שבוע הריון. כדי להבדיל חלבון עוברי מוגבר, שמקורו במערכת עצבים, מזה שמקורו בסיבות האחרות שהוזכרו, מומלץ לבדוק גם את רמת האצטיל-כולין-אסתרז בנוזל מי השפיר, אשר מוגבר בפגמים במערכת עצבים.

מובן שבדיקת האולטרה סאונד חשובה אף היא באיתור מומים אלו, ובמיוחד כשרמת החלבון העוברי מוגברת. רמת החלבון העוברי לא תמיד מוגברת במומים של עמוד השדרה ובמיוחד כשהפגם מכוסה בעור. לפי ההמלצות, כל אשה צריכה לבדוק את רמתו בסרום בשבוע 18-16, ואם היא מוגברת ביותר מפי 2.5 מהחציון - יש לבצע בדיקת אולטרה סאונד מדוקדקת. בעבר הייתה המלצה גורפת לבצע גם בדיקת מי שפיר, אך לאחרונה, עם הדיוק המשתפר בבדיקת האולטרה סאונד ניתן לשקול ויתור על הדיקור, אם האולטרה סאונד תקין. אם מבצעים בדיקת מי שפיר, בודקים את רמת החלבון העוברי. אם רמת החלבון העוברי מוגברת גם במי השפיר בודקים את רמת האצטיל-כולין-אסתרז בנוזל זה, ואם זה האחרון מוגבר המדובר במום פתוח של עמוד השדרה.

בדיקות סקר בהיריון לזיהוי זוגות בסיכון גבוה לבעיות כרומוזומליות

בתחילת 1990 נמצא שרמה נמוכה של חלבון עוברי קשורה בשכיחות מוגברת של תסמונת דאון, אם כי ברוב חולי תסמונת זו הרמה בתחום הנורמה. מאוחר יותר נמצא, שרמה מוגברת של HCG בדם האשה נמצאת אף בקורלציה טובה יותר לסיכון מוגבר לתסמונת דאון, וכך גם לגבי רמה נמוכה של אסתריול. לכן, לסקר הביוכימי בדם אשה בהריון מצטרף כיום גם חישוב משוקלל של 3 הפרמטרים הביוכימיים יחד עם גיל האשה. אם הסיכון לתסמונת דאון מחושב כגבוה מ-1:386 (סיכון של אשה בגיל 35 שנים), האשה מוגדרת כשייכת לקבוצת סיכון גבוה למומים כרומוזומליים, ומומלצת לה בדיקת מי שפיר לקריוטיפ. רמת HCG נמוכה מגבירה סיכון לטריזומיה 18, במיוחד אם גם האסתריול נמוך. רמה נמוכה מאוד של אסתריול מגבירה את הסיכון לחסר מולד של סטרואיד-סולפטאזה, המתבטא באיחור בהופעת צירי לידה באם ובקשקשית (Ichtyosis) ביילוד.

בשנים האחרונות נוספו אמצעים אחרים המאפשרים שיפור של הערכת הסיכון לתסמונת דאון

שקיפות עורפית (מדידת בצקת בעורף העובר) בשבוע 13-11 להריון - בדיקה שכשלעצמה יכולה ביחד עם הגיל לאפשר קביעת סיכון סטטיסטי שאמיתותו לא פחותה מזו של הסקר הביוכימי (70%).
נוספו סימנים ביוכימיים של שליש ראשון (שבועות 13-11) הנקראים PAPP-A ו- free-b-HCG.
לאחרונה אף נוספה בדיקה מוקדמת לעצם האף - מסתבר שבעוברים הסובלים מתסמונת דאון הופעת עצם האף מתאחרת.

על ידי שילוב גיל האשה וכל הסמנים הללו יחד ניתנים לשקלול וקביעת סיכון הנקרא סיכון משולב (Integrated risk, שיכולת הגילוי שלו כ- 97%. כלומר, על-ידי דיקור מי שפיר ל- 5% מהנשים (אלו שנמצאות בסיכון גבוה) ניתן יהיה לאתר 97% ממקרי תסמונת דאון.

לאחרונה נוספו מספר סימנים אולטרה סונוגרפים

סימנים רכים אלו המודגמים דווקא בשלב מוקדם (שבוע 16-14) והמעלים סבירות לבעיות כרומוזומליות. לדוגמה: עיבוי או בצקת בעורף העובר (ראה לעיל), קיצור עצם הירך, הדיות יתר של המעיים - כל אלו רומזים על סיכון מוגבר לתסמונת דאון. ציסטה בפלקסוס כורואידי מגבירה סיכון לטריזומיה 18, וכו'. ממצאים אלה משולבים כיום בקביעת סיכון משוקלל ביחד עם גיל האשה והסקר הביוכימי.

אבחון מחלות גנטיות טרום לידתית על ידי בדיקת מי שפיר

אבחון טרום-לידתי נעשה בדרך-כלל בבדיקת נוזל מי השפיר. פעולה זו מבוצעת בשבוע 20-16 והסיכון העיקרי להפלה הוא בסבירות של כ- 1:300. בחלק קטן מהמקרים יש צורך לחזור על הבדיקה. רצוי שהפסקת ההיריון תתבצע עד השבוע ה-24. בדרך-כלל צריך להמתין 3-2 שבועות לתוצאות הכרומוזומים של התאים מנוזל מי השפיר.

בדיקת מי שפיר מומלצת במקרים הבאים:

כשידוע שלהורים יש הפרעות כרומוזומליות;
כאשר גיל האם יותר מ- 35 שנה;
כאשר יש ילד קודם עם טריזומיה במשפחה;
כאשר כבר יש במשפחה ילד חולה במנינגומאלוצלה או באנאצפלוצלה; במקרה זה הדבר נעשה לצורך בדיקת חלבון עוברי (ולא לצורך בדיקה כרומוזומלית);
בחשד למחלה מטבולית;
נמצא קשר בין רמות נמוכות של חלבון עוברי, רמות מוגברות של HCG ורמות נמוכות של אסתריול בדם האם - לבין סיכוי מוגבר למומים כרומוזומליים בעובר; בעזרת טבלאות המתחשבות ברמת החלבון וגיל האם ניתן לחשב את הסיכון. כיום מומלץ לבצע דיקור מי שפיר כשהסיכון הוא מעל 1:386.
לפי ממצאים מיוחדים באולטרה סאונד ולאחר ייעוץ גנטי מקצועי.

אבחון מחלות גנטיות טרום לידתית על ידי בדיקת סיסי שלייה

בשנים האחרונות נצבר ניסיון רב בבדיקת סיסי שליה‏ (Chorionic villi sampling - CVS), ובעזרת הבדיקה ניתן לקבל דגימת תאים של הרקמה הכוריונית המהווה רקמת עובר. מכיוון שהבדיקה ניתנת לביצוע בשבועות 11-10 להיריון, היא מאפשרת אבחון של מחלות גנטיות בשליש הראשון שלו. תשובת קריוטיפ מתקבלת תוך יומיים, וזהו יתרון נוסף. בדיקת ה- CVS הוכחה כבטוחה אם היא נעשית בידי גינקולוג שרכש ניסיון בביצועה, ואחוז ההפלות הנובעות מהבדיקה עצמה אינה עולה על 1%. יש לזכור שהפרעות כרומוזומליות ברקמה זו אינן חייבות להתקיים בעובר עצמו, עקב אפשרות של מוזאיקה מרוכזת בשליה בלבד (התאים הבלתי תקינים בכוריון/שליה). בדיקת סיסי שליה מומלצת מאוד לבירור של הפרעות הנבדקות ברמת הדנ"א ובמשפחות שיש חשד סביר למחלה גנטית.

בישראל כ- 20% מהנשים בהיריון עוברות בדיקת מי שפיר. אחוז המקרים של תסמונות כרומוזומליות המתגלים בהריונות בישראל הוא כ- 70% - הגדול ביותר שדווח בקנה מידה של מדינה שלמה.

אבחון מחלות גנטיות טרום לידתית על ידי בדיקת דם מהעובר

דגימת דם מהעובר (Chordocentesis). הסיכון להפלה בדגימה זו גדול יותר - כ- 5%. בעבר נלקחה דגימה זו לאיתור המוגלובינופתיות, המופיליה ומחלת ניוון שרירים על שם דושן (Duchene). כיום ניתן לעשות במחלות אלו אבחנה מתאי מי השפיר תוך שימוש בשיטות הגנטיקה המולקולרית (אבחון ברמת הגן).

אבחון גנטי טרום השרשתי בהפריה חוץ גופית

מדובר באבחון תקינותו של העובר המופרה בהפריה חוץ גופית בשלב של טרם החזרתו לרחם. לאבחון זה קוראים: אבחון טרום השרשתי‏ (Pre gestational diagnosis - PGD). בהפריה חוץ גופית נשאבות מספר ביציות מהאשה - מספרן יכול להגיע אף לעשרות. לרוב הביציות מופרות והופכות לעובר. לצורך הבדיקה הגנטית נלקח תא אחד מכל עובר בשלב שבעובר 8-4 תאים (בדרך-כלל ביום 3-2 לשאיבת הביציות). התא הנדגם מכל עובר נבדק לאותה מחלה גנטית שדרושה לאותו זוג. הבדיקה מתבצעת תוך פחות מ-24 שעות. כך ניתן לדעת אלו עוברים תקינים - אותם ניתן להחזיר לרחם האשה ביום ה- 5-3.

הדגימה של תא אחד מעובר מופרה בשלב של מספר תאים לא תגרום למומים, שהרי העובר מתפתח מתא אחד בשלב שהעובר מורכב מ-16 תאים - כל שאר התאים יתפתחו להיות שליה, מעטפות וכד'. אין די נתונים כדי לומר שאחוז ההצלחה של ההפריה החוץ גופית (Take home baby) זהה בין אלו שיעברו קודם אבחון טרום השרשתי לאלו ללא הבדיקה, אבל עד כה ברור מהניסיון שהיילודים שעברו בדיקה טרום השרשתי אינם מראים כל סיכון מוגבר למומים הנובעים מהבדיקה.

ישנם מקומות ומצבים בהם במקום לדגום תא מהעובר המופרה נלקחת דגימה של הגופיף הקוטבי (Polar body). תא זה מכיל את החומר הגנטי המשלים של הביצית המופרית ולכן בחינה של תא זה יכולה ללמד מה הועבר מבחינה גנטית לביצית שהופרתה. בצורה זו נמנעים מביצוע פעולה בעובר המופרה. בדיקה כזו מתאפשרת אם מחפשים מחלות התלויות באשה.

ההתוויות לאבחון טרום השרשתי כוללות מצבים כמו

כשלאחד מבני הזוג ישנה בעיה כרומוזומלית מאוזנת, כמו טרנסלוקציה, שאחראית להפלות מרובות או לעוברים עם מבנה כרומוזומלי לא מאוזן.
כששני ההורים נשאים של גנים למחלה אוטוזומלית-רצסיבית והסיכון לילד חולה הינו 25%. ניתן להחזיר לרחם רק עוברים תקינים וכך להימנע מהצורך להפסיק את ההריון בשלב מתקדם יותר, אם העובר יתגלה כחולה (בהריון, הפעם הראשונה שניתן לבדוק את המחלות הגנטיות הללו בצורה אמינה היא בשבוע 10 בבדיקת סיסי שליה).
באותה מידה, כמו בסעיף קודם, ניתן לבצע בדיקה למחלות המועברות בצורת תורשה אחוזה במין - אז האם נשאית ובכל עובר ממין זכר קיים סיכון של עד 50% להיות חולה. כאן ניתן, בחלק מהמקרים, לבדוק גם את מין העובר וגם את תקינותו. בחלק מהמקרים לא ניתן לבדוק את תקינות העובר אך לפחות ניתן לתכנן שיוחזרו רק נקבות וכך להימנע מעובר חולה.
ישנם מקרים בהם אחד ההורים חולה במחלה אוטוזומלית-דומיננטית - הסיכון לילד חולה הינו עד 50% בכל הריון. לדוגמה, מחלות כמו נאורופיברומטוזיס, תסמונת מרפן וכד'. מחלות אלו קלות יותר ולא תמיד אתי להפסיק את ההריון בשלב מתקדם שלו. כמובן שבמקרים אלו לבדיקה טרום השרשתית יש יתרון גדול מאוד.
ישנם מצבים רבים אחרים הנחשבים למיוחדים ודנים בהם בייעוץ גנטי. לדוגמה, לזוג יש ילד חולה במחלה גנטית המטופלת בהצלחה על-ידי השתלת מח עצם מאח בריא עם מבנה רקמות זהה לזה של החולה. אכן הדבר כבר התבצע מספר פעמים במצבים כמו אנמיה על שם פנקוני.
ישנם מקומות בעולם ששוקלים אפשרות להציע בדיקה כרומוזומלית לכל העוברים המוחזרים בהפריה חוץ גופית. הבדיקה כוללת בעיקר בדיקה של מספר הכרומוזומים מספר 21, 18, 13, 16, X ו- Y. כך חושבים באותם מרכזים להקטין את שכיחות ההפריות של עוברים לא תקינים, ובכך להגדיל את הסיכוי ל- Take home baby. בזוגות בריאים עדיין לא הוכח שאכן הבדיקה הזו מוסיפה סיכויים ל-Take home babies. ההיפך, נמצא כי אלו שעברו בדיקה טרום השרשתית כזו סיכוי מופחת בכ- 25% להצליח בהפריה מאשר אלו שלא עברו את הבדיקה. יתכן ובעתיד, כשניתן יהיה לשפר את היקף הבדיקה של העוברים, יהיה לבדיקה הזו יתרון, ולוא רק מהסיבה שבכך ניתן יהיה להימנע מבדיקות פולשניות לבדיקת תקינות העובר (בדיקות מי שפיר או סיסי שלייה שנושאים סיכון לאיבוד ההריון). זה במיוחד חשוב לאור העובדה שברוב המקרים של הפריה חוץ גופית מדובר בנשים מבוגרות מחד (סיכון גדול לבעיות כרומוזומליות בעובר) והריונות יקרים מאד לזוג מאידך.

ברור, לכן, שבדיקה טרום השרשתית מגבירה את הסיכויים לעובר בריא בזוגות עם סיכון גבוה ללדת ילד עם מחלה גנטית ולכן להקטנת הסיכון להפלה בהמשך ההריון (עקב גילוי "בעיה" בשלב מאוחר של ההריון). אבל בכל זאת היא דורשת הפריה חוץ גופית אשר בזוג ללא בעיות פוריות לא נדרשת. כמו כן לא בכל מחלה הבדיקות ניתנות לביצוע.

הבדיקה חשובה מאוד למספר מגזרים. לדוגמה, לזוגות יהודים חרדים עם סיכון גבוה ללידת ילד נוסף חולה, ושאינם יכולים מסיבות הלכתיות להפסיק הריונות אחרי 50 יום להריון.

בעתיד יש צפי שמספר ההריונות שיעברו בדיקה כזו יעלה עם עלייה צפויה של הפריות חוץ גופיות. בני זוג שיהיו מודעים להיותם בסיכון ללדת ילד עם מחלות, שלא אתי להפסיק הריון בגינם, ישאפו לאבחון מסוג זה בעתיד.

הפריה מלאכותית והשלכות על הסיכון למומים ובעיות גנטיות

הזרעה מלאכותית לחלל הרחם (IUI): הסיכונים למומים או בעיות גנטיות הקשורים בצורת הפריה זו אינם שונים מהפריה טבעית.
תרומת ביצית: הסיכונים הגנטיים תלויים ברקע הגנטי של התורמת.
הפריה חוץ גופית רגילה - IVF: שיטה זו פותחה לטיפול בנשים עם בעיית עקרות על רקע חסימה בחצוצרות ("הפרעה מכנית").
כיום, נהוג להשתמש בשיטה זו במגוון רחב יותר של בעיות פריון (הפרעות בביוץ, הפרעה מכנית, בעיות הורמונליות ואי-פריון מסיבה לא ברורה), כולל בעיות של אי-פריון הגבר. ככלל, שיעור ההריונות המושגים במחזור הפריה חוץ גופית נעים סביב 20%-15%. הסיכונים למומים עקב הפריה חוץ גופית אינם מוגברים בהשוואה להריון טבעי אלא אם מדובר בהריון רב עוברי.
טיפולי פריון מסוג הזרקת זרע ציטופלזמטית (Intracytoplasmic sperm injection - ICSI) והשפעתו על סיכוני היילוד לסבול מליקויים גנטיים: מדובר בהפריית מבחנה בשיטת המיקרומניפולציה בה מחדירים זרעון בודד אל תוך הביצית. קיימים חילוקי דעות האם טכנולוגיה זו מעלה אף היא את שכיחות המומים המולדים. נמצא שבהריונות עם הזרקת זרע ציטופלזמטית יש סיכון מעט יותר גבוה (בערך פי 2) להפרעות כרומוזומליות שאינן תסמונת דאון דווקא, אלא ליקויים בכרומוזומי המין של העובר (X ו- Y) או בהטבעה גנטית (Imprinting). למרות זאת אין המלצה גורפת לבצע דיקור מי שפיר בהריונות כאלה. לאחר השלמת בדיקות הסקר הנהוגות להערכת הסיכון הסטטיסטי לתסמונת דאון רצוי לקחת בחשבון את כל הנתונים על מנת להעריך את הצורך בדיקור מי שפיר, ואם יש צורך - גם להתייעץ במסגרת ייעוץ גנטי.

בדיקות אחרות לאבחון טרום לידתי

סקירת מערכות בעזרת אולטרהסאונד: נערכת בשבועות 14-16 ובשבועות 23-24. בסקירות אלו מחפשים מומים בעובר.
סקירת מוח בעזרת אולטרהסאונד: נערכת בשבוע 29-31 עת הסתיימה התפתחות הקריטית של רקמת המוח – נדרשת מומחיות של רופא האולטרא סאונד.
רנטגן ואמניוגרפיה: כמעט ואינם בשימוש, אלא, למשל, בחשד למחלות מוגדרות בשלד.
אולטרה סאונד. כלי עזר חשוב לאבחון מומים מבניים, כמו מחלות שלד מולדות (גמדות למיניהן) או מומים באיברים פנימיים. בדיקה זו מומלצת לקביעת גיל ההריון בשבוע ה-8, וכסקירת מערכות העובר בשבועות 23-22. ישנם סימנים אופייניים באולטרה סאונד כמעט בכל מום, אולם דרוש חשד קליני כדי לאתר מומים קטנים באמצעות טכניקה זו.
אקו-לב עובר:אקו לב עובר נעשה על-ידי קרדיולוג. הוא מומלץ בהריון בסיכון יתר למומי לב, כמו במשפחות שיש אצלן ילד עם מחלת לב, בצקת בעורף העובר וכו'.

ביבליוגרפיה

Buyse ML. Birth Defects Encyclopedia. Center of Birth Defects Information Services, Inc.

Emery AE, Rimoin DL. Principles and Practice of Medical Genetics. Churchill Livingstone,

Harper PS. Practical Genetic Counseling.. Butterworth-Heinemann Ltd.

Jones KL. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. W.B. Saunders Comp. Philadelphia.

קישורים חיצוניים

אנציקלופדיה גנופדיה - למידע המיועד לציבור הרחב: אנציקלופדיה גנטית לייעוץ גנטי, מחלות גנטיות ובדיקות גנטיות בשפה העברית ובצורה המתאימה גם למידע עבור המשפחות.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' מוטי שוחט