הצגת המקור של הדף "אסטמה אאוזינופילית חריפה, טיפולים ביולוגים חדשים - Acute eosinophilic asthma, new biological therapy - 2017"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=אאוזינופיל.jpg
|כיתוב תמונה=דוגמא לאאוזינופיל
|שם עברי=אסטמה אאוזינופילית חריפה, טיפולים ביולוגים חדשים (2017)
|שם לועזי= Acute eosinophilic asthma, new biological therapy (2017)
|שמות נוספים=נלחמים באאוזינופילים - טיפולים ביולוגיים חדשים באסתמה אאוזינופילית חמורה
|ICD-10= {{ICD10|J|45||j|40}}
|ICD-9={{ICD9|493}}
|MeSH=D001249
|יוצר הערך=ד״ר דניאל בן דיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אסטמה}}
אסתמה ([[Asthma]]) היא מחלה דלקתית כרונית (Chronic) של דרכי האוויר אשר מתפתחת עקב גורמים גנטיים (Genetic) וסביבתיים. היא מאופיינת באירועים חוזרים של תסמיני נשימה (כגון צפצופים, [[שיעול]], [[קוצר נשימה]] ו[[כאב בחזה|לחץ בחזה]]) אשר משתנים בתדירות ובעוצמה לאורך זמן, וכן היא מאופיינת במגבלה משתנה בזרימת אוויר בנשיפה.

לאסתמה מספר סיווגים על סמך שליטה בתסמינים ונוכחות או היעדר של [[דלקת אאוזינופילית]] (Eosinophilic inflammation) בדרכי אוויר. לאסתמה חמורה, אין מענה טיפולי מיטבי ולכן יש לה השלכות אישיות, חברתיות וכלכליות קשות{{הערה|שם=הערה1|Chung, K. F et. al. "International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma." Eur. Respir. J 2014 ;43(2): 343-373.}}. בסקירה זו מוצג הידע החדש בנושא אסתמה אאוזינופילית חמורה (Severe Eosiniphilic Asthma ,SEA) ואפשרויות טיפוליות על ידי [[IL-5|בולמי 5-IL]]{{כ}} (Interleukin-5 inhibitors):{{כ}}
[[T:Benralizumab|Benralizumab]] ,[[T:Reslizumab|Reslizumab]] ,[[T:Mepolizumab|Mepolizumab]].

==הגדרת אסתמה אאוזינופילית חמורה==
אסתמה מוגדרת כמחלה חמורה כאשר נדרש טיפול הן של [[סטרואידים]] בשאיפה (Inhaled corticosteroids ,ICS) או מערכתיים (Systemic){{כ}} (oral Corticosteroids ,OCS) והן של מרחבי סמפונות בטווח פעולה ארוך על מנת להשיג שליטה במחלה, או כאשר טיפול זה ניתן ועדיין אין שליטה על המחלה{{הערה|שם=הערה2|GINA. (2016). "Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2016." www.ginasthma.org ;}}. חלק קטן מן החולים עם אסתמה חמורה לא מגיעים לשליטה במחלה למרות אמצעים סטנדרטיים (Standard). לפני אבחנה סופית של אסתמה חמורה, ראוי לבדוק האם יש גורמים אשר ניתן לשנות ולשפר כגון: אי התמדה בטיפול, טכניקת לא נכונה בשימוש המשאפים, חשיפה לאלרגנים (Allergens) או מיצוי לא מקסימלי של הטיפול הסטנדרטי{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3|Gauthier, M, et al Am J Respir Crit Care Med 2015;192 (6): 660-668.}},

על פי ההערכות, 10-5 אחוזים מתוך חולי האסתמה סובלים מאסתמה חמורה{{הערה|שם=הערה1}}. מתוכם, שיעור החולים שמחלתם איננה בשליטה הוא: 36-9 אחוזים בארצות הברית, 33 אחוזים בצרפת ו-55 אחוזים בספרד. בישראל נספרו, על פי מרשמים שמבוטחים קיבלו, שיעור של 5.68 אחוזים חולים עם אסתמה, 4.65 אחוזים מתוכם סובלים מאסתמה חמורה, 2/3 עם מחלה נשלטת ו-1/3 עם מחלה לא נשלטת{{הערה|שם=הערה4|Versano S et al. Respir Med 2017:131-139}}. אסתמה חמורה איננה מחלה אחידה. זיהוי של כל פנוטיפ (Pheotype) על ידי סמנים ביולוגיים שונים (כגון אאוזינופילים) יתרום רבות בהתאמת הטיפול היעיל ביותר לכל מטופל{{הערה|שם=הערה3}}.

==פתוגנזה של אסתמה אאוזינופילית חמורה==
מנגנון פעילות האאוזינופילים בתהליך פתוגני (Pathogen) של אסתמה חמורה זכה להתעניינות רבה. אאוזינופילים הם תאים גרנולוציטים (Granulocytes) הנוצרים במח העצם, אשר עוברים לאיברים שונים דרך מחזור הדם. הם משחררים מתווכי דלקת לדרכי האוויר וגורמים לנזק של תאי האפיתל (Epithelium), לרגישות יתר בדרכי האוויר ולשינוי מבני (Remodeling) בדרכי האוויר{{הערה|שם=הערה5|Patterson, M. et al .J Asthma Allergy 2015; 8: 125-134 :}}. שחרור אאוזינופילים ממח עצם תלוי בעיקר בהפעלת ה-[[Cytokin]]{{כ}} 5-IL אשר קושר אותם בקולטן שלו (IL-5R: IL-Receptor 5) וגורם לשגשוגם ולשפעולם. קולטן זה הוא נפוץ והחשוב ביותר לאאוזינופילים ובהיעדר 5־IL, האאוזינופילים יעברו [[Apoptosis]] מהיר{{הערה|שם=הערה6|Chung KF. Expert Rev Respir Med. 2017;11(5):395^02}}, {{הערה|שם=הערה7|Kouro T, Takatsu K.Intern Immunolgy 2009 :1303-9}}.{{כ}} 5־IL הוא Cytokin אשר מופרש על ידי תאי [[T helper 2]]) Th2) או 2־Type 2 Innate Lymphoid Cells) ILC) ומוביל להתפתחות של אאוזינופילים בתוך מח עצם, לפעולתם ולשגשוגם בדם וברקמות{{הערה|שם=הערה7}}, {{הערה|שם=הערה8|Lambrecht BN, Hammad H. Nat Immunol. 2015;16(1):45- 56.}}.

דלקת אאוזינופילית של דרכי האוויר יכולה להיות קשורה הן לאסתמה אלרגית והן לאסתמה שאינה אלרגית. באסתמה אלרגית עם דלקת אאוזינופילית, האלרגנים הם שמובילים לשיעתוק ציטוקינים ולביטוי מוגבר של קולטנים כימוקינים (Chemokines) בתאי Th2. לעומת זאת, באסתמה אאוזינופילית שאינה אלרגית, מזהמים, חיידקים או גליקוליפידים ([[Glycolipids]]) מובילים אמנם לביטויים דומים לאלה של אסתמה אלרגית, אך ביטויים אלה מופיעים בתאי 2־ILC (תמונה 1).

אסתמה עם אאוזינופילים מוגדרת כאשר יש עליה בכמות תאי אאוזינופילים בכיח (3-1 אחוזים), אבל ספירת התאים בכיח היא בדיקה לא שגרתית הדורשת מיומנות וציוד מיוחד. לכן, הבדיקה החלופית היא ספירת תאי האאוזינופילים בדם הפריפרי. זו בדיקה קלה ושגרתית, זמינה אך לא ספציפית לאסתמה אאוזינופילית. SEA מוגדרת כאשר יש 300־400 תאים אאוזינופילים למיקרוליטר (Microliter) בדם הפריפרי אצל מטופל עם עדות קלינית ותפקודית של אסתמה חמורה{{הערה|שם=הערה9|Fowler S et al J All Clin Immunol 2015 822-824}}.


[[קובץ:אסתמה2017.jpg|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 1. אסתמה אאוזינופילית בדרכי האוויר יכולה להתחיל בתנובה לאלרנן או למזהמים ולנורמים סביבתיים אחרים]]

==התרופות הביולוגיות החדשות לטיפול ב-SEA==
*'''Mepolizumab''' - הנוגדן האנושי החד שבטי (Monoclonal antibody){{כ}} [[[IgG]]1, kappa{{כ}} (Immunoglobulin G)] הראשון שאושר על ידי ה- FDA לטיפול ב-SEA בתוספת טיפול סטנדרטי. Mepolizumab הוא בולם 5־IL הניתן בהזרקה תת-עורית (SubCutaneous, SC) במינון של 100 מ״ג (מיליגרמים) או במינון 75 מ״ג במתן תוך ורידי כל 4 שבועות. הוא נקשר בספציפיות (Specificity) גבוהה ל־5־IL אנושי. ההיקשרות מונעת איתות ומביאה לירידה בייצור האאוזינופילים ומנטרלת את פעילותם ואת הישרדותם{{הערה|שם=הערה10|Hannah H et al: a US perspective Journal of Asthma and Allergy 2014:7 53-65}}.
:3 מחקרים מרכזיים, כפולים אקראיים מבוקרים Placebo {{כ}}[SIRIUS ({{כ}}Steroid Reduction with Mepolizumab Study), {{כ}}MENSA {{כ}}(Mepolizumab as Adjunctive Therapy in Patients with Severe Asthma), {{כ}}DREAMׁׂ {{כ}}ׁׁׂ(Dose Ranging Efficacy And Safety With Mepolizumab in Severe Asthma)] בחנו את יעילות Mepolizimab אצל חולי  SEA{{כ}}{{הערה|שם=הערה11|Pavord ID et al Lancet 2012 ;380, 9842:651-9}}, {{הערה|שם=הערה12|Ortega HG et al. NEJM 2014 371:1198-1207}}, {{הערה|שם=הערה13|Bel E, et al. NEJM 2014; 371: 1189-97.}}. 
:במחקר MENSA ו-DREAM, מינון של 100 מ״ג sc כל 4 שבועות במשך כ־8 חודשים הביא לירידה משמעותית בתדירות החרפות בהשוואה לקבוצת פלצבו (הפחתה של 53 אחוזים, 0.001>P), לשיפור בתפקודי הריאות (FEV1 עלה ב־98 מילילטרים, 0.03 =P) ובאיכות החיים (0.001>P). נכללו מטופלים עם רמת  אאוזינופילים בדם מעל {{כ}}150 למיקרוליטר (Microliter), אבל ניתוח הנתונים הראה שתוצאות הטובות ביותר מופיעות אצל מטופלים עם אאוזינופילים מעל 300 למיקרוליטר בדם פריפרי {{הערה|שם=הערה11}}, {{הערה|שם=הערה12}}. 
:מחקר אחר (SIRIUS) בחן את יעילות Mepolizumab בצמצום צריכת OCS אצל מטופלים שנזקקו לטיפול כרוני ב-ocs. תוצאות המחקר הראה סיכוי גדול פי 2.39 לצמצום צריכת ocs בקבוצת ה-Mepolizumab בהשוואה לקבוצת הפלצבו (4.56־1.25 95%: CI 0.008 P ;), וירידה החציונית במינון OCS של-50% בקבוצת ה-Mepolizumab לעומת קבוצת הפלצבו (0.007=P). חרף צמצום מינוני הסטרואידים, הושגה גם ירידה של 32% בשיעור החרפות השנתי בקבוצת ה-Mepolizumab בהשוואה לפלצבו (0.04 = P{{כ}} vs. 2.12{{כ}} 1.44 ){{כ}}{{הערה|שם=הערה13}}.

*'''Reslizumab''' - נוגדן אנושי חד שבטי בולם 5־IL, שהיה השני שאושר על ידי  ה-FDA לטיפול ב-Reslizumab .SEA נקשר לאזור המקביל לחומצות אמינו 92־89 ע״ג 5־IL ובולם את השפעתו. הוא אושר במינון של 3 מ״ג לק״ג IV בעירוי למשך 50־20 דקות בכל 4 שבועות.
:שני מחקרי רישום דומים ומקבילים בחנו את יעילות Reslizumab בחולים עם SEA שאינה בשליטה {{הערה|שם=הערה14|Bjermer L et al. Chest 2016;150:789-798,}}, {{הערה|שם=הערה15|Castro M et al. Lancet Respir Med. 2014 (11):879-890. }}. למשתתפים במחקר הייתה לפחות ספירת דם אחת עם מספר אאוזינופילים מעל μl{{כ}}400 והם השתמשו ב-ICS במינון בינוני/גבוה עם או בלי אמצעי שליטה נוסף. בשני המחקרים, הסיכוי להחרפות הצטמצם בצורה משמעותית בקבוצה ה-Reslizumab לעומת הפלצבו: 50% במחקר הראשון (0-37-0-67 RR:0-50 95% CI) ו־59% במחקר השני (0-28-0-59, 0-41). בשניהם ירידה משמעותית ־ 0.0001>P. בקרב חולים בקבוצת ה-Reslizumab נצפתה ירידה מובהקת בשיעור החרפות השנתי בהשוואה לפלצבו (0.84 מול 1.81 0.001>P), שיפור בתפקודי ריאות (עלייה של 160 מ״ל ב-FEV1) ובמדדי איכות החיים (I ACQ־AQOL). כיוון ש־0.3% מהחולים פיתחו תגובה אנאפילקטית, הוציא ה-FDA אזהרה והנחיה לפקח על החולים במסגרת רפואית אחרי עירוי Reslizumab{{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Masselli DJ et al. Journal of Asthma and Allergy 2016:9 155-162}}. לא היו תופעות לוואי אחרות.

*'''Benralizumab''' - נוגדן חד שבטי (IgG1k) הניתן בהזרקה תת-עורית כל 8 שבועות והוא צפוי לאישור FDA במהלך 2017. פעילותו עוברת דרך קשירה לשני סוגי קולטנים: הראשון, בתת-יחידה α בקולטן ל־IL-5 המתבטא ע״ג אאוזינופילים ובאזופילים אנושיים. היקשרות גורמת לבלימת ייצור האאוזינופילים ומנטרלת פעילותם. השני מצוי באזור ה- Fc. הוא נקשר באפיניות גבוהה לקולטנים המצויים בעיקר ע״ג תאי הרג טבעי NK {{כ}}(Natural Killer ). היקשרות מביאה להיצמדות האאוזינופילים לתאי NK, ואפופטוזיס של האאוזינופילים בתהליך ־Antibody dependent cell cytotoxicity {{כ}} ADCC {{כ}}{{הערה|שם=הערה17|Kolbeck R, et al. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(1):1344-53}}.
:Benralizumab  ניתן במינון של 30 מ״ג במתן תת-עורי והוא נבחן בתדירות שונה בשני מחקרי רישום דומים (SIROCCO ו-CALIMA){{הערה|שם=הערה18|Bleeker ER et al. Lancet. 2016 Oct 29;388(10056):2115-2127}}, {{הערה|שם=הערה19|FitzGerald JM et al. Lancet. 2016; 388:2128-2141}}: תדירות של פעם ב־4 שבועות למשך 48־56 שבועות ותדירות של פעם ב־8 שבועות (עם שלוש ההזרקות הראשונות בכל 4 שבועות) למשך 48־56 שבועות, בתוספת הטיפול הסטנדרטי.

:במחקר SIROCCO{{כ}}{{הערה|שם=הערה18}} נבדקו 1,205 חולים. המחקר הראה ירידת משמעותית בשיעור ההחרפות השנתי (45% בקבוצת ה־ Benralizumab בתדירות של 4 שבועות ו־51% בקבוצת מתן Benralizumab בתדירות של 8 שבועות). התוצאות הטובות ביותר היו אצל מטופלים עם רמת אאוזינופילים גבוהה מ-μl/{{כ}}300. כמו כן, זמן להחמרה הראשונה היה ארוך יותר בשתי תדירויות בהשוואה לפלצבו והסיכוי להחמרה ירד ב־37% בקבוצת טיפול כל 4 שבועות וב־40% בקבוצת טיפול כל 8 שבועות. המחקר גם הראה שיפור ב-FEV1 של 159 מ״ל בקבוצת המטופלים שקיבלו Benralizumab כל 8 שבועות (0.0006=p) וב־106 מ״ל בקבוצת המטופלים שקיבלו Benralizumab כל 4 שבועות. תסמיני האסתמה השתפרו רק בקבוצת מתן ה-Benralizumab כל 8 שבועות.

:סיכום הממצאים משני המחקרים מראה שמתן Benralizumab בתדירות של 8 שבועות יעיל יותר מתדירות של 4 שבועות. לא נרשם שיעור תופעות לוואי שונה בקבוצת Benralizumab בהשוואה לפלצבו.
:מחקר ZONDA{{כ}}{{הערה|שם=הערה20|Nair et al. NEJM. 2017 ;376(25):2448-2458}} בחן אפשרות צמצום ocs אצל מטופלים עם SEA ושימוש כרוני ב-ocs. התוצאות הראו הורדה של 75% במינון ה-ocs בהשוואה לפלצבו שבו התאפשרה ירידה של 25% בלבד (0.001>P). הסיכוי לצמצום מינון ocsvi היה גדול פי 4.1. בקבוצות ה-Benralizumab בהשוואה לפלצבו. על אף הירידה במינוני ה-ocs, היה צמצום בשיעור החרפות השנתי ב־70% בהשוואה לפלצבו בתדירות של 8 שבועות (0.54 ,marginal rate 0.001>vs 1.83, P). שיעור הביקורים במיון ירד ב־93% בהשוואה לפלצבו במתן התרופה בתדירות כל 8 שבועות. תדירות תופעות הלוואי היו דומות בקבוצות Benralizumab והפלצבו.

'''טבלה 1. טיפולים ביולוניים הבולמים את הציטוקין 5-IL הקשור בשנשונ ובשפעול האאוזינופילים (Mepolizumab ו- Reslizumab) וטיפול המכוון ישירות ננד אאוזינופילים (Benralizumab)'''

{| class="wikitable"
|-
! {{רווח קשיח}} !!Mepolizumab!!Reslizumab!!Benralizumab
 |-
| שם מסחרי ויצרן || Nucala GSK || Cinqair Teva || Asrtazeneca
|-
| מנגנון פעילות || anti IL-5 || anti IL-5 || anti IL-5Rα
|-
| מינונים ואופן הזרקה ||  100 מ״ג תת-עורי (SC)||  3 מ״ג לק״ג IV בעירוי למשך  20–50 דקות ||30  מ״ג תת-עורי (SC) 
|-
|תדירות הזרקה||4 שבועות||4 שבועות||8 שבועות (4 שבועות ב־3 ההזרקות הראשונות)	
|-
|גיל ||12 ומעלה||18 ומעלה||18 ומעלה	
|}

לסיכום, הטיפולים באסתמה חמורה ממשיכים להשתפר. זיהוי מנגנונים ייחודיים לאסתמה ופיתוח תרופות ביולוגיות המותאמות לאטיולוגיה הדלקתית מגבירים את היכולת לתת מענה לחולים עם אסתמה חמורה שהיו נעדרי טיפול הולם. הטיפול ב-SEA כולל עתה טיפולים ביולוגיים הבולמים את הציטוקין 5־IL הקשור בשגשוג ובשפעול האאוזינופילים (Mepolizumab ו- Reslizumab) וטיפול המכוון ישירות נגד אאוזינופילים (Benralizumab). חולים הסובלים מאסתמה אאוזינופילית קשה שאינה בשליטה צפויים לשיפור באיכות החיים ולהפחתה בביקורים התכופים במיון ובמרפאות קהילה, שהיו מנת חלקם.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}


{{ייחוס|ד״ר דניאל בן דיין, מנהלת מחלקת ריאות, מנהלת המרכז הארצי לשחפת, מומחית לרפואה פנימית וריאות מבוגרים, בית החולים שמואל הרופא}}


<center>'''פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2018, נובמבר 2017'''</center>

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:פולמונולוגיה]]