אסטרוגן בגיל המעבר והשפעתו על המוח - Estrogen in menopause and its effect on the brain

כ

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

אסטרוגן בגיל המעבר והשפעתו על המוח
Estrogen in menopause and its effect on the brain
יוצר הערך	איבלדו סליבה ופרופ' פרידריך נפטולין

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – גיל המעבר, טיפול הורמונלי חליפי

תנאים טובים יותר מבחינה רפואית, כלכלית ותרבותית מאריכים את תוחלת החיים, בעיקר בנשים. דבר זה מלווה בעלייה בשכיחות מחלות הקשורות בגיל כולל שבץ, הפרעות במצב הרוח ומחלות ניווניות של המוח. בנוסף לאירועים חריפים, קיימת עלייה בשיעור היארעות שיטיון, שנגרם כתוצאה ממחלה וסקולארית ו/או אלצהיימר. תוצאות מטרידות אלו של גורמים שעלולים לנבוע מהארכת חיים, הגבירו את הרצון להבין ולמנוע מחלות מוחיות בנשים הקשורות בגיל וכן להבין את ההשפעה החשובה של אסטרוגן על תפקוד המוח, .

מספר גדול של מחקרי תצפית קליניים ופרה-קליניים מצאו קשר בין חוסר אסטרוגן לבין הפרעות תפקוד של בקרה אוטונומית ותפקוד קוגניטיבי. בנוסף, נמצא קשר בין איבוד אסטרוגן לבין מחלות תאיות ווסקולאריות של המוח המזדקן. למרות שבתת אנליזה של מחקר קליני רנדומאלי שפורסם לאחרונה נמצא, כי נשים אשר מתחילות טיפול הורמונלי חלופי אחרי גיל 65 שנים לא מוגנות משיטיון, נראה שרלוונטיות דיווח זה מוטלת בספק. בכל מקרה, אין סיבה להתעלם מהשפעות אסטרוגן במוחות נשים, השפעות אפשריות של חסר הורמונלי ותוצאות אפשריות של טיפול הורמונלי חלופי.

המוח ואסטרוגן

בחדלון הווסת, השחלה מפסיקה להפריש אסטרוגן אך ממשיכה בייצור אנדרוגן, ובלוטת האדרנל הופכת למקור ההפרשה העיקרי של אסטרוגן מחוץ לאיברי הרבייה. בעוד שייצור האסטרוגן מחוץ לאיברי הרבייה מספק אסטרוגן לרוב רקמות הגוף, כולל המוח וכלי הדם, מדובר במקור נמוך של אסטרדיול. כמובן, אם חדלון הווסת נגרם כתוצאה מכריתת שחלות, הייצור הפריפרי של אסטרוגן הוא קטן יותר מאשר בנשים ללא כריתה, ומאופיין בסימפטומים ומהלך שונים. למרות שלאחרונה נמצא כי 27-הידרוקסיכולסטרול (27HC) פועל כמודלטור אנדוגני סלקטיבי על רצפטורים לאסטרוגן SERM ‏ (Selective estrogen receptor modulator), תפקידו בתקופה של לפני ואחרי חדלון הווסת לא נקבע ולא יהיה דיון עוד בעניין 27HC.

השפעת חסר באסטרוגן על התפקוד

ברוב הנשים בתקופת חדלון הווסת, רמות ייצור ופעילות אסטרוגן לא מספיקות להעלמת או למניעת סימפטומים של חדלון הווסת. הסימפטומים הראשוניים של חדלון הווסת מתעוררים במוח. סימפטומים אלה כוללים גלי חום (אפיזודות וזומוטוריות, VME, שינויי מצב רוח/ הכרה והפרעות שינה. למרות שקיום גלי חום הוא לרוב זמני (3 עד 5 שנים), גלי חום חשובים משתי סיבות: ראשית, הם לרוב עזים ומגבילים ושנית, קיום גלי חום מעיד על חסר קליני לא מפוצה באסטרוגן, אשר יכול לגרום לסיבוכים אחרים הקשורים בחוסר באסטרוגן, כמו מחלת כלי דם, אובדן עצם וסינדרומים מטבוליים.

הסימפטומים של חדלון הווסת הם מגוונים וקשורים באזורים רבים של המוח ומערכת העצבים ההיקפית. לרוב, הם תוצאה של פעילות רצפטורים לאסטרוגן אשר מבוטאים ברמה שונה בין חלקי המוח. רקמות מטרה אלו עוברות שינויים אנטומיים וביוכימיים במהלך החיים . שינויים אלה יכולים להיות עדינים; אולם תגובות המוח להורמוני מין (אסטרוגן, פרוגסטרון ואנדרוגן) חשובות במודולציה של תפקוד המוחתבנית:הערה\שם=הערה6. השפעות הורמונליות אלו על נוירונים, גליה ומיקרוגליה (מאקרופאגים של המוח) מתרחשות במוח כולו, ולא רק באזורים של ההיפותלמוס והאזור הקדם אופטי שקשורים רק בפעילות אוטונומית. הירידה בהורמוני מין, בעיקר אסטרוגן, במהלך העשורים לאחר גיל הרבייה, מלווה בשינויים באכילה, במטבוליזם, בשינה, בהתנהגות, במצב הרוח, במיניות, בתנועה, בתגובה החיסונית, בזיכרון ובתפקוד הקוגניטיבי , , . בנוסף להשפעות אסטרוגן על מערכת העצבים המרכזית, קיימים דיווחים כי שינויים הורמונליים משפיעים גם על תפקודי מערכת העצבים ההיקפית כמו תפקוד סנסורי, תפיסת מגע עדין, הבחנה בין שתי נקודות, שמיעה, ריח, וראייה , . כמובן שממצאים אלה מעניינים, אולם יש צורך בעדויות נוספות לפני הפיכתם למטרות טיפוליות.

קוגניציה

קוגניציה היא מונח אשר כולל מספר אספקטים של תפקוד המוח, כולל זיכרון, כישוריים ורבאליים, תכנון, יכולת ניתוח ויכולות הקשורות בגישור בין העולם החיצוני לפנימי. עד כה, אין בדיקות מספיק טובות ומעמיקות. רוב המחקרים מתמקדים באספקטים אינדיבידואליים של קוגניציה ופרט למצבים בהם הבדיקה נעשית לאחר תכנון קפדני, קשה מאוד לפרש את תוצאותיה. לאחרונה, נעשו ניסיונות לחבר בין בדיקות קוגניציה ושיטות הדמיה אשר רגישות למטבוליזם שמתרחש בפועל ברקמות מוח ספציפיות. מחקרים אלה נמצאים בשלבים ראשונים, אך עד כה התוצאות מבטיחות12,11.

ניתן לסכם את התוצאות עד כה כתואמות למחקרים הראשוניים של שרווין, אשר מסוכמים במקור מסי 3 3,2: התוצאות של חדלון ווסת מושרה עקביות בכך שהחסר הקוגניטיבי המשמעותי ביותר נמצא קרוב מבחינת חלון הזמן לאיבוד אסטרוגן במחזור הדם. בנוסף, התגובה לרכישה מחדש של התפקוד הקוגניטיבי שאבד קשורה באופן הפוך לזמן שחלף עד תחילת הטיפול ההורמונלי החלופי. לא נראה שיש סינדרום קוגניטיבי עקבי אשר מלווה בחדלון הווסת. כמו הסימפטומים של חדלון הווסת, כך גם הבעיות הקוגניטיביות הקשורות עם אובדן תפקוד השחלה נעלמות עם הזמן או מוחלפות בשינויים קוגניטיביים שלרוב מיוחסים להזדקנות.

11. Craig MC, Fletcher PC, Daly EM, Rymer J, Brammer M, Giampietro V, Maki PM, Murphy DG. Reversibility of the effects of the acute ovarian hormone suppression on verbal memory and prefrontal function in pre-menopausal women. Psychoneuroendocrinology 2008;33:1426-31. 12. Shaywitz SE, Shaywitz BA, Pugh KR, Fulbright RK, Skudlarski P, Mencl WE, Constable RT, Naftolin F, Palter SF, Marchione KE, Katz L, Shankweiler DP, Fletcher JM, Lacadie C, Keltz M, Gore JC. Effect of estrogen on brain activation patterns in postmenopausal women during working memory tasks. JAMA. 1999 7;281:1197-202.

אסטרוגן ושינויים סינפטיים בא1ורי המוח הקשורים בקוגניציה

השפעת אסטרוגן על יצירת סינפסות בהיפוקמפוס של חולדות ופרימטים לא מוטלת בספק16-13, אך עד כה אין הוכחה שדבר זה גורם לשינויים תפקודיים. להיפך, השפעות האסטרוגן על הפלסטיות הסינפטית בהיפותלמוס נמצאו כהכרחיות לבקרה של הפרשת GnRH ושינויים נוספים בגונדוטרופינים ותפקוד שחלה17.

במחקרים שלאחר המוות במוחות של נשים נמצא קשר בין מורפולוגיה של המוח לבין המצב ההורמונלי18. אולם, עדיין יש להוכיח כי ממצאים אלה קשורים עם הבדלים תפקודיים .

13. Naftolin F. Brain aromatization of androgen, J Reprod Med 1994,39:257-261. 14. Silva I, Mor G, Naftolin F. Estrogen and the aging brain. Maturitas 2001 38(1):95-100. 15.Spencer JL, Waters EM, Romeo RD, Wood GE, Milner TA, McEwen BS. Uncovering the mechanisms of estrogen effects on hippocampal function. Front Neuroendocrinol. 2008;29(2):219-37. 16. Leranth C, Shanabrough M, Redmond DE Jr. Gonadal hormones are responsible for maintaining the integrity of spine synapses in the CA1 hippocampal subfield of female nonhuman primates. J Comp Neurol. 2002 May 20;447(1):34-42. 17. Naftolin F, Garcia-Segura LM, Horvath TL, Zsarnovszky A, Demir N, Fadiel A, Leranth C, Vondracek-Klepper S, Lewis C, Chang A, Parducz A. Estrogen-induced hypothalamic synaptic plasticity and pituitary sensitization in the control of the estrogen-induced gonadotrophin surge. Reprod Sci. 2007;14:101-16. 18. Meyer T, Schwaab B, Gorge G, Scharhag J, Herrmann M, Kindermann W. Can serum NT-proBNP detect changes of functional capacity in patients with chronic heart failure? Z Kardiol. 2004;93(7):540-5.

אסטרוגן וגליה

10 אחוז בלבד מתאי המוח הם נוירונים, השאר מכונים במילה כוללת "גליה", למרות שמדובר בסוגי תאים שונים מבחינת המקור והתפקוד. אסטרוגליה - תאים אלה נמצאים בסמוך לתאי עצב. הם בעלי שלוחות מצועפות עם חרירים אשר בהם הסינפסות מצויות. בנוסף לתפקידם כממשק בין תאי המוח, תאי האסטרוגליה יוצרים מערכת תקשורת משנית במוח, בעזרת יוני סידן כמדיום תקשורת בין תאית. מדובר במערכת תקשורת איטית מהמערכת העצבית. אסטרוגן מבקר מעבר סידן ברמת הממברנה, אולם אין דיווחים שקשורים לתפקוד השחלה. סטרואידים הורמונליים (אסטרוגן, אנדורגן ופרוגסטין) שמופרשים מהשחלה ומקורטקס האדרנל משפיעים על שינויים במבנה האסטרוציטים והציטולוגיה תחת תנאים נורמאליים ופתולוגיים19, 20.

תאי אסטרוגליה עשויים גם להיות מטרה לסטרואידים שמיוצרים מקומית במוח. מערכת העצבים מייצרת מגוון סטרואידים מכולסטרול בעזרת תהליכי ביקוע חמצוני21,22. בחלק מאזורי המוח, תאים אלה רגישים להורמונים סטרואידים שמופרשים מהגונדות ומשנים צורתם בתגובה לסביבה ההורמונלית, כנראה כדי לעזור בתיאום המוח, יותרת המוח ותפקוד הגונדות. דבר זה בולט ביותר בשיא הפרשת האסטרוגן באמצע המחזור, כאשר תאי אסטרוגליה בהיפותלמוס מסתעפים23. לעומת זאת, באותו הזמן, אסטרוציטים בהיפוקמפוס נמצאים עם פחות הסתעפויות . מספר מחקרים אף הראו כי לאסטרוגן אפקט שלילי ובלתי ישיר על אסטרוציטים בהיפוקמפוס, שגורם לירידה בצפיפות שלוחות התאים שלהם16. במחקר של קורטקס טמפורלי הומאני, שנלקח ממטופלים עם אפילפסיה שעברו ניתוח, נמצא, כי הירידה בצפיפות אסטרוציטים נמצאת תחת השפעת אסטרוגן (סליבה, לא פורסם). כפי שכבר ידוע, בשימוש באסטרוגן, עלייה בשלוחות נוירונים גורמת לעלייה בצפיפות סינפטית בהיפוקמפוס24.

מיקורגליה - אוכלוסיה נוספת של תאים במוח שאינם תאי עצב, הם המאקרופאגים של המוח. תאי מיקרוגליה מבטאים רצפטורים לאסטרוגן, מייצרים אסטרוגן, ציטוקינים וגורמי גידול ואף חלבונים בתגובה לאסטרוגן. במחקרים קודמים הוצע כי המיקרוגליה יוצרים מחסום אימונולוגי במוח אשר רגיש לאסטרוגן, מאפשר הומיאוסטסיס ומונע דלקת אשר יכולה לפגוע בתאי עצב בסביבה ותאים אחרים. שימור ההומיאוסטסיס יכול למנוע דיסטרופיה25. בנוסף, הוצע בעבר כי "מחסום המוח האימוני" (immune 26(brain barrier, IBB מסייע בשמירה על המוח כאיבר אימונולוגי מבודד. ^IBB מתווך על ידי תגובה אקטיבית לאנטיגנים27 וייצור חלבוני מפתח אימוניים, CD40^ (Fas ligand) FasL במיקרוגליה, אסטרוציטים ותאי העצב (30-28, סליבה לא פורסם). כאשר תאי T מאוקטבים נכנסים למוח, הם יכולים להיקשר לשלוחות תאי גליה או מיקרוגליה28, ולפיכך לקבל סיגנל מוות שמתווך ע"י Fas/FasL ומושרה ע"י אסטרוגן30,29. פעולות אלו של אסטרוגן אשר מגבילות תגובה דלקתית במוח עשויות למגר דלקת אשר יכולה להזיק במהלך התקופה לאחר הרבייה, אולם דבר זה מצריך נוכחות פרוקסורים של אסטרוגן או אנדרוגן. תוצאת דלקות חוזרות היא דיסטרופיה, לפיכך יש השפעה על תפקוד וסיכון לשיטיון בהזדקנות. אוליגודנדרוגליה - תאים אלה מצויים מסביב לאקסונים של תאי עצב ומייצרים את שכבת המיאלין אשר מאפשרת מעבר מהיר ויעיל של סיגנלים חשמליים. למרות שתאים אלה קריטיים לפעילות המוח, הם הכי פחות נחקרים בהקשר של אסטרוגן. בנוסף, יש דיווחים כי אסטרוגן, ובייחוד אסטריול, מונע מחלות דה-מיאלינציה, כמו טרשת נפוצה (Multiple 31(sclerosis, MS.

אסטרוגן ומחלות מוח

תוצאות השינויים הדיסטרופיים במוח כוללות מחלות כמו טרשת נפוצה ושיטיון מסוג אלצהיימר (Alzheimer's dementia, AD). מתוך מחקרי תצפית נמצא כי אסטרוגן יכול לעכב את ההתקדמות הקלינית של מחלות אלו33-31 אולם, יש צורך במחקרים נוספים. מזה זמן רב ידוע כי אסטרוגן מוריד את השקיעה של עמילואיד-בטא במוח34. מדובר בצורה דלקתית של חלבון שנמצא לרוב במחזור הדם35 ומצוי בתאי מוח שניזוקו במהלך התקדמות ^AD. בנוסף, נמצא כי אסטרדיול מעכב זרחון של טאו, חלבון MAP‏ (Microtubule associated protein) שמצטבר בתאים הדגנרטיבייםב-AD.

הגיוני לחשוב כי כל פקטור או תרופה שגורמים לירידה או היעלמות אסטרוגן יכולים להשפיע על המוח. על סמך היפותזה זו, בדקו חוקרים רבים את השפעת הכימותרפיה על הקוגניציה39,38,37. מחקרים מסוימים הדגימו פגיעה קוגניטיבית לאחר טיפול בכימותרפיה, טמוקסיפן ומעכבי ארומאטז40. אולם, תחום זה נותר במחלוקת מכיוון שמחקרים אחרים לא הדגימו תופעות לוואי אלו41. מחקרי מטה-אנליזה הראו באופן עקבי כי פגיעה קוגניטיבית הקשורה בכימותרפיה תלויה בתכנון המחקר וככל שהמחקר מתוכנן יותר, יש פחות עדות או אין כלל עדות לקשר בין כימותרפיה ופגיעה קוגניטיבית44- 42; הפגיעה הקוגניטיבית יכולה להימצא לפני תחילת הטיפול הכימותרפי41. מחקרים אחרים שוללים בעיה זו45 וסתירה בתוצאות הוסברה ע"י הבדלים בזמן ההערכה הקוגניטיבית; תפקיד הסטרס לא נשלל ואפשר כי גורמים אחרים, פחות צפויים, משפיעים על התפקוד הקוגניטיבי. יש, כאמור, צורך במחקרים נוספים.

מסקנות

מאמר זה מציע "הצצה" מסוימת אל הקשר בין אסטרוגן והמוח, בתקופת חדלון הווסת ואחריה. תקופת חדלון הווסת היא תקופה מורכבת אשר בתחילתה תנודות משמעותיות בהורמוני השחלה והיא מלווה בתקופה ארוכה של הפרשה בזלית של אסטרוגן ופרוגסטרון. המוח מנצל את האנדרוגן הקיים, לסינתזה של אסטרוגן. כמות הייצור המקומי של אסטרוגן והשפעתו, לא ידועות. טיפול במעכבי ארומטאז בסרטן השד קשור בייצור אסטרוגנים בכמות לא ידועה ובסימפטומים של חדלון הווסת, אך טיפול זה לא גורם לחסרים קוגניטיביים שתוארו בהסרת שחלות כימית או ניתוחית. בנוסף לכך, נסיגת סימפטומים בטווח הארוך של נשים לאחר חדלון הווסת היא עדות נוספת לכך שיש סודות נוספים במוח שנותר לגלות. דוגמאות אחרות לגבי הקשר המיוחד בין אסטרוגן והמוח כוללות את הממצא של הגנה לבבית, אך לא מפני שבץ, בנשים שמתחילות בזמן טיפול הורמונלי חלופי. למעשה, המנגנון המדויק של שבץ ותפקיד אסטרוגן באירועים הפרנכימטוטיים והווסקולאריים שמובילים לשבץ, לא ברור. מכיוון ששיטיון וסקולארי מתחרה 2-AD כגורם תחלואה העיקרי בנשים מזדקנות, פרדוקס זה ופרדוקסים אחרים מעלים את הצורך במחקרים נוספים על הקשר בין אסטרוגן והמוח.

5. Shuster LT, Gostout BS, Grossardt BR, Rocca WA. Prophylactic oophorectomy in premenopausal women and long-term health. Menopause Int. 2008;14:111-6.

19. Azcoitia I, Garcia-Ovejero D, Chowen JA, Garcia-Segura LM. Astroglia play a key role in the neuroprotective actions of estrogen. Prog Brain Res. 2001;132:469-78. 20. Hung AJ, Stanbury MG, Shanabrough M, Horvath TL, Garcia-Segura LM, Naftolin F. Estrogen, synaptic plasticity and hypothalamic reproductive aging. Exp Gerontol. 2003;38(1-2):53-9. 21. Reichlin S. Neuroendocrinology. In: Wilson J. Foster D, eds. Williams textbook of endocrinology, 8th ed. Philadelphia: B Saunders, 1995:13-19. 22. Baulieu EE, Robel P. Dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate as neuroactive neurosteroids. J Endocrinol. 1996;150:S221-39. 23. Hung AJ, Stanbury MG, Shanabrough M, Horvath TL, Garcia-Segura LM, Naftolin F. Estrogen, synaptic plasticity and hypothalamic reproductive aging. Exp Gerontol. 2003 Jan-Feb;38(1-2):53-9. 24. Silva I, Mello LE, Freymuller E, Haidar MA, Baracat EC. Estrogen, progestogen and tamoxifen increase synaptic density of the hippocampus of ovariectomized rats. of CA1 hippocampus in ovariectomized adult rats. Neurosci Lett. 2000;291(3):183-6. 25. Naftolin F, Leranth C, Horvath T, Garcia-Segura L. Potential neuronal mechanisms of estrogen actions in synaptogenesis and synaptic plasticity Cell Mol Neurobiol. 1996;16:213-23. 26. Bechmann I, Mor G, Nilsen, et al 1999. FasL (CD95L, Apo1L) is expressed in the normal rat and human brain-evidence for the existence of an immunological brain barrier. Glia 27:62-74. 27. Mor G, Nilsen J, Horvath T, Bechmann I, Brown S, Garcia-Segura LM, Naftolin F, 1999. Estrogen and microglia: A regulatory system that affects the brain. J Neurobiol. 40(4):484-96. 28. Bechmann I, Goldmann J, Kovac AD, Kwidzinski E, Simburger E, Naftolin F, Dirnagl U, Nitsch R, Priller J. 2005. Circulating monocytic cells infiltrate layers of anterograde axonal degeneration where they transform into microglia. FASEB J. 2005;19(6):647-9. 29. Mor G, Sapi E, Abrahams VM, Rutherford T, Song J, Hao X, Muzaffar S, Kohen F, 2003. Interaction of the Estrogen Receptors with the Fas Ligand Promoter in Human Monocytes. J Immunol 1; 170(1):114-22. 30. Nilsen J Mor G, Naftolin F, 2000. Estrogen-regulated developmental neuronal apoptosis is determined by estrogen receptor subtype and the Fas/Fas ligand system. J Neurobiol. 43(1):64-78, 2000. 31. Palaszynski KM, Liu H, Loo KK, Voskuhl RR. Estriol treatment ameliorates disease in males with experimental autoimmune encephalomyelitis: implications for multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2004;149(1-2):84-9. 32. Rippon GA, Tang MX, Lee JH, Lantigua R, Medrano M, Mayeux R. Familial Alzheimer disease in Latinos: interaction between APOE, stroke, and estrogen replacement. Neurology. 2006 10;66:35-40. 33. Breitner JC, Zandi PP. Effects of estrogen plus progestin on risk of dementia. JAMA. 2003 1;290:1706-8. 34. Pinkerton JV, Henderson VW.Estrogen and cognition, with a focus on Alzheimer's disease. Semin Reprod Med. 2005 ;23:172-9. 35. Honjo H, Iwasa K, Kawata M, Fushiki S, Hosoda T, Tatsumi H, Oida N, Mihara M, Hirasugi Y, Yamamoto H, Kikuchi N, Kitawaki J. Progestins and estrogens and Alzheimer's disease. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005 ;93(2-5):305-8. 36. Alvarez-DE-LA-Rosa M, Silva I, Nilsen J, Perez MM, Garcia-Segura LM, Avila J, Naftolin F. Estradiol prevents neural tau hyperphosphorylation characteristic of Alzheimer's disease. Ann N Y Acad Sci. 2005 1052:210-24. 37. Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA, Brunner R, Manson JE, Sherwin BB, Hsia J, Margolis KL, Hogan PE, Wallace R, Dailey M, Freeman R, Hays J; Women's Health Initiative Memory Study. Conjugated equine estrogens and global cognitive function in postmenopausal women: Women's Health Initiative Memory Study. JAMA. 2004 23;291(24):2959-68. 38. Maki PM. Estrogen effects on the hippocampus and frontal lobes. Int J Fertil Womens Med. 2005 ;50(2):67-71. 39. Craig MC, Maki PM, Murphy DG. The Women's Health Initiative Memory Study: findings and implications for treatment. Lancet Neurol. 2005 ;4(3):190-4. 40. Maki PM.. Potential importance of early initiation of hormone therapy for cognitive benefit. Menopause. 2006 ;13(1):6-7. 41. Collins B, Mackenzie J, Stewart A, Bielajew C, Verma S. Cognitive effects of hormonal therapy in early stage breast cancer patients: a prospective study. Psychooncology. 2008 [Epub ahead of print]. 42. Hermelink K, Henschel V, Untch M, Bauerfeind I, Lux MP, Munzel K. Short-term effects of treatment-induced hormonal changes on cognitive function in breast cancer patients: results of a multicenter, prospective, longitudinal study. Cancer. 2008;113(9):2431-9. 43. Donovan KA, Small BJ, Andrykowski MA, Schmitt FA, Munster P, Jacobsen PB. Cognitive functioning after adjuvant chemotherapy and/or radiotherapy for early-stage breast carcinoma. Cancer. 2005;104:2499-2507. 44. Scherwath A, Mehnert A, Schleimer B, et al. Neuropsychological function in high-risk breast cancer survivors after stem-cell supported high-dose therapy versus standarddose chemotherapy: evaluation of long-term treatment effects. Ann Oncol. 2006;17:415-423. 45. Jenkins V, Shilling V, Deutsch G, et al. A 3-year prospective study of the effects of adjuvant treatments on cognition in women with early stage breast cancer. Br J Cancer. 2006;94:828-834.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי איבלדו סליבה, המח׳ לגינקולוגיה, אוני סאו-פאולו, ברזיל, פרופ׳ פרידריך נפטולין, המח׳ למיילדות וגינקולוגיה, אוני ניו יורק, ארה"ב