הצגת המקור של הדף "אספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת - Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease in diabetics"

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת
|שם לועזי= Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease in diabetics
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר יוסף קלינמן {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים =[[סוכרת]], [[מחלת לב איסכמית]], [[אספירין]]}}

חולי [[סוכרת]] נמצאים בסיכון מוגבר ל[[מחלות לב]] ולמחלות כלי דם לעומת חולים שאינם חולים בסוכרת. 

ההנחיות העולמיות ממליצות על מתן [[Acetylsalicylic acid]]{{כ}} (אספירין) לחולי סוכרת כמניעה ראשונית, אולם הסימוכין העובדתיים חסרים. 

על פי הספרות בנושא, נראה כי ייתכן שהסיכון למחלות כלי דם בחולי סוכרת הוא נמוך בהשוואה לחולים שאינם סוכרתיים, אך עם גורמי סיכון מרובים אחרים. מסיבה זאת, לא ניתן להסיק מתוך קבוצות חולים אלו על חולי הסוכרת. לפיכך, ייתכן כי היתרון במתן Acetylsalicylic acid לחולי הסוכרת עומד כנגד הסיכון לדימומים, במיוחד באלו עם סיכון קרדיווסקולרי נמוך (פחות מ-20% תוך עשר שנים) וחולים מבוגרים (מבוגרים מ-70 שנה) שלהם במיוחד סיכון מוגבר לדימום. יש להמתין לתוצאות מחקרים ייעודיים לנושא זה, שאולי ישפכו אור נוסף על אי הבהירות הקיימת, ובינתיים השיקול למתן Acetylsalicylic acid ימשיך להיות מבוסס על הערכה קלינית של הרופא המטפל.

==מחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת==

סוכרת היא מחלה עולמית ששכיחותה עולה לדרגת מגיפה. ההערכה היא כי בשנת 2025 יהיו בעולם יותר מ-300 מיליון חולי סוכרת. סוכרת מגבירה שכיחות מחלות לב וכלי הדם פי 2-4, והן הסיבה העיקרית לתחלואה ולתמותה בקרב חולי הסוכרת. 

טיפול שמטרתו להוריד את [[שומני הדם]], את [[יתר לחץ דם|לחץ הדם]] ואת רמת הסוכר, מוריד את הסיכון למחלות כלי דם בחולים אלו, אך למרות זאת, הם נשארים בסיכון גבוה בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. ככל שאחוז חולי הסוכרת באוכלוסייה עולה, עולה גם במקביל העומס הכלכלי הנגרם בגלל ריבוי מקרי הפגיעה בכלי הדם. 

רוב חולי הסוכרת נמצאים בעולם השלישי, שם יש חשיבות גדולה במיוחד למתן תרופות יעילות וזולות. Acetylsalicylic acid היא תרופה זולה ויחסית בטוחה ומומלצת להורדת הסיכון לאירוע וסקולרי חוזר גם בחולי הסוכרת. לעומת זאת, חולי סוכרת ללא סימני מחלת כלי דם הם אומנם בסיכון מוגבר, אך הרבה פחות מאשר חולים עם מחלת כלי דם מוכחת, ולא ברור אם מתן Acetylsalicylic acid לקבוצה זו יהיה יעיל בהשוואה לסיכון לדימום כתוצאה מהטיפול.
 
==המלצות וקווים מנחים==

המלצות איגוד הסוכרת האמריקני (ADA - American Diabetes Association) הן כי מומלץ לתת Acetylsalicylic acid בצורה גורפת לכל החולים הסוכרתיים למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם, גם ללא עדות למחלת כלי דם<ref>American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes: 2007. Diabetes Care 2007;30:4–41</ref>,<ref>Colwell JA, for the American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care 2004;27:72–73</ref>. הנחיות אלו מבוססות על עובדות עקיפות בלבד, ומהוות חיוץ (אקסטרפולציה) ממחקרים גדולים שנעשו בחולים עם גורמי סיכון מרובים למחלות כלי דם. לעומת זאת, הנתונים על יעילות Acetylsalicylic acid במניעה ראשונית בחולי סוכרת הם מעטים בלבד ולא חד-משמעיים. 

בניגוד להנחיות איגוד הסוכרת האמריקני, בהנחיות האירופאיות הקרדיולוגיות, ה-EASD{{כ}} (European Association for the Study of Diabetes), וכן שאר האיגודים המקצועיים<ref>Wolff T, Miller T, Ko S. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009;150:405–410</ref>,<ref name="Antithrombotic">Antithrombotic Trialists’ Collaboration, Baigent C, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials. Lancet 2009;373:1849-1860</ref> לא הדגישו במיוחד את מתן ה-Acetylsalicylic acid בחולי סוכרת למניעה ראשונית. 

גם מחקרים גדולים לא הראו בוודאות יתרון בולט למתן Acetylsalicylic acid למניעה ראשונית בחולי סוכרת. דוגמאות למחקרים אלה: 
*ה-ATTC {{כ}}(Antithrombotic trialists` collaborative study){{כ}}<ref name="Antithrombotic" />{{כ}}
*Early treatment diabetic retinopathy  study{{כ}}<ref>ETDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. JAMA 1992;268:1929–1300</ref>
*Japanese primary prevention of atherosclerosis with aspirin for diabetes{{כ}}<ref>Ogawa H, et al. Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes Trial Investigators. Low dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2134–2141</ref>{{כ}}
*Prevention of progressive of arterial disease and diabetes{{כ}}<ref>Belch J, et al. Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes Study Group, Diabetes Registry Group; and Royal College of Physicians Edinburgh. The Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) trial: factorial randomized placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:1840</ref> 

==סקירות עדכניות==

בשנת 2009 פורסמו שתי מטה-אנליזות שבחנו את חשיבות מתן Acetylsalicylic acid למניעה ראשונית של פגיעה בכלי דם בחולי סוכרת. במטה-אנליזה השנייה שהתפרסמה<ref>Calvin AC, et al. Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events. A systematic review and meta-analysis comparing patients with and without diabetes. Diabetes Care 2009;32:2300–2306</ref> ניתן לראות (טבלה 1) שמונה מחקרים אקראיים מבוקרים וסמויים שנמצאו בספרות החל משנת 1966 עד סוף שנת 2008, שבחנו מתן Acetylsalicylic acid למניעה ראשונית. 

בנתוני מטה-אנליזה זו היו 59% נשים, 13% מכל החולים היו סוכרתיים, ויש לציין כי 4 מחקרים קטנים יחסית עסקו בחולי סוכרת בלבד. הגיל הממוצע ברוב המחקרים היה מעל 40 שנה. טווח מתן ה-Acetylsalicylic acid היה 75-650 מ"ג ליממה, ומשך המעקב הממוצע היה 2.3-10.1 שנים. היתרון היחסי של מתן Acetylsalicylic acid לחולים עם סוכרת לעומת חולים ללא סוכרת ביחס לתמותה, [[אוטם בשריר הלב]] ו[[אירוע מוחי]] איסכמי היו בהתאמה 1.12, 1.19, 0.70, אך הממצאים היו לא משמעותיים באופן סטטיסטי באף אחד מהמקרים.

במטה-אנליזה שהתפרסמה מוקדם יותר ב-2009<ref>De Berardis G, et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2009;339:4531:doi:10.1136/bmj.b4531</ref>, שבחנה רק ספרות אנגלית מאותה התקופה וכללה רק מחקרים גדולים מ-500 איש, התוצאות היו דומות. ניתן לראות (טבלה 2) את הסיכון היחסי לתמותה, לאירוע לבבי ולאירוע מוחי איסכמי בחולי סוכרת וחולים אחרים. כפי שניתן לראות, לא היה הבדל בסיכון היחסי בחולי הסוכרת במתן Acetylsalicylic acid על פני אינבו (פלסבו).

תוצאות מטה-אנליזות אלו תואמות נתונים קודמים שפורסמו ב-2009 על ידי הצוות לשיתוף פעולה מחקרי בנושא טיפול אנטי-טרומבוטי, ה-ATTC{{כ}} (Antithrombotic trialists' collaboration){{כ}}<ref name="Antithrombotic" />, שלא הראו יתרון במתן Acetylsalicylic acid למניעה ראשונית בחולי הסוכרת. עושה רושם, מתוך מחקר זה, גם כי יעילות מתן Acetylsalicylic acid היא פחות מהמצופה - לא רק בסוכרת אלא גם בקבוצות סיכון נוספות. משמעות הדבר אינה כי Acetylsalicylic acid אינה יעילה, אלא שיש צורך לבחור את הקבוצות הנכונות מבין חולי הסוכרת, וגם מקבוצות אחרות של חולים בעלי סיכון מוגבר, שיוכלו ליהנות מיעילות הטיפול ב-Acetylsalicylic acid מעבר לסיכוני הדימומים הצפויים עם מתן הטיפול. 

ראוי לציון הוא איגוד הסוכרת הקנדי (Canadian Diabetes Association), שבפעם ראשונה ציין בהנחיות שלו, כי מתן Acetylsalicylic acid למניעה ראשונית הוא לא מבוסס דיו, ודרושים נתונים נוספים כדי לתת תוקף גדול יותר להמלצות אלו.

[[קובץ: Diabetesaspirin3.jpg|500px|center|]]

[[קובץ: Diabetesaspirin1.PNG |500px|center|]]

[[קובץ: Diabetesaspirin2.jpg |500px|center|]]

==תגובת חולי סוכרת ל-Acetylsalicylic acid==

ייתכן כי סוכרת היא אחד המצבים שבהם התגובה ל-Acetylsalicylic acid היא פחות טובה. בסוכרת מופיעה [[היפוגליקמיה]] (Hypoglycemia), היפראינסולינמיה (Hyperinsulinemia), [[תנגודת לאינסולין]], עקה חמצונית מוגברת וכן ריכוז מוגבר של תוצרי סכרור סופיים (AGE - Advanced glycation end-products). כל אחד מגורמים אלו יכול להביא לשפעול הטסיות בדרכים שונות, שלא מעוכבות על ידי Acetylsalicylic acid אלא על ידי מעכבים אחרים (ציור 1).

==הגישה הטיפולית==

לנוכח זאת, נראה כי בראש וראשונה יש להשפיע על גורמי הסיכון הידועים שאין חילוקי דעות ביחס ליעילותם למניעת מחלות כלי דם, כמו [[הפסקת עישון]], שימוש ב[[סטטינים]], [[חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין 2]] (ARBs - Angiotensin II receptor antagonists) ואיזון הסוכר, ואילו את ההחלטה למתן מניעה ראשונית עם Acetylsalicylic acid בחולה הסוכרתי יש לבצע באופן אישי ולקבוצות מיוחדות.

מומלץ לקחת בחשבון את הסיכון תוך 10 שנים לפתח מחלת לב<ref>Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, et al. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in type II diabetes (UKPDS 56). Clin Sci (Lond) 2001;101:671–679</ref>,<ref>UKPDS Risk Engine [version 2.01 online], 2009. Available from [http://www.dtu.ox.ac.uk/index.php?maindoc_/riskengine Diabetes Trials Unit] </ref>, להכפיל ב–0.88 (12% הורדה של סיכון עם השימוש ב-Acetylsalicylic acid){{כ}}<ref name="Antithrombotic" />, וכך נקבל את הסיכון האמור בחולה המשתמש ב-Acetylsalicylic acid. נתון זה יש להעמיד לעומת הסיכון לפתח סיבוכים דימומיים בשל מתן ה-Acetylsalicylic acid, ואז להחליט.

==מחקרים בעתיד==

שלושה מחקרים פרוספקטיביים עתידים להסתיים(<ref>[http://controlled-trials.com/ISRCTN60635500/60635500 A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes]</ref>,<ref>[http://controlled-trials.com/ISRCTN48110081/48110081 Aspirin and simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes ]</ref>, <ref>http://www.med.monash.edu.au/epidemiology/cardiores/aspree.html</ref>):

*ASCEND{{כ}} (A Study of Cardiovascular EveNts in Diabetes){{כ}}
*{{כ}}ACCEPT-D{{כ}} (The Aspirin and simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes) 
*ASPREE{{כ}} (ASPirin in Reducing Events in the Elderly){{כ}} 

מחקרים אלה עשויים לשפוך אור על השאלה אם יש יתרון בשימוש ב-Acetylsalicylic acid לחולי סוכרת למניעה ראשונית. עד אז, יש להמשיך להיעזר בחוש הקליני ולבצע בחירה מושכלת של מועמדים לטיפול זה.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Ryden L, et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary: the Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28:88–136
# Erkan D, et al. Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asymptomatic antiphospholipid antibodypositive individuals. Arthritis Rheum 2007;56:2382–2391
#     Hansson L, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998;351:1755–1762
#    Zanchetti A. Aspirin and Antiplatelet Drugs in the Prevention of Cardiovascular Complications of Diabetes. New York, Springer Science 2007
#    Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. NEJM 1989;321:129–135
#    Sacco M, et al. Group PPP Collaborative Group. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003;26:3264–3272
#    Ridker PM, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. NEJM 2005;352:1293–1304
</div>
</blockquote>

==הערות שוליים==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2821&sheetid=183 אספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת: כן או לא!?], מדיקל מדיה

{{ייחוס| ד"ר יוסף קלינמן }}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, פברואר 2010, גיליון מס' 152, מדיקל מדיה'''</center>


[[קטגוריה: אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה: בריאות הציבור]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]