כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "אקרומגליה - Acromegaly"
רוני זליצקי (שיחה | תרומות) |
רוני זליצקי (שיחה | תרומות) |
||
| שורה 19: | שורה 19: | ||
== אטיולוגיה == | == אטיולוגיה == | ||
| − | ב-95 אחוזים ויותר מהמקרים, המחלה נגמרת על ידי הפרשה מוגברת של הורמון גדילה מאדנומה בבלוטת יותרת המוח (היפופיזה) (Pituitary gland או Hypophysis) אשר מכילה תאים סומטוטרופים (Somatotroph) {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Melmed S. Medical progress: Acromegaly. NEJM 2006;355:2558-2573 }}. אדנומות (גידולים שפירים) מהוות כ- 15-10 אחוזים מכלל [[גידולי בלוטת יותרת המוח]]. בכשליש מאדנומות אילו ניתן למצוא מוטציה סומטית (somatic mutation) בחלבון ה-Gs-α {{כ}}( | + | ב-95 אחוזים ויותר מהמקרים, המחלה נגמרת על ידי הפרשה מוגברת של הורמון גדילה מאדנומה בבלוטת יותרת המוח (היפופיזה) (Pituitary gland או Hypophysis) אשר מכילה תאים סומטוטרופים (Somatotroph) {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Melmed S. Medical progress: Acromegaly. NEJM 2006;355:2558-2573 }}. אדנומות (גידולים שפירים) מהוות כ- 15-10 אחוזים מכלל [[גידולי בלוטת יותרת המוח]]. בכשליש מאדנומות אילו ניתן למצוא מוטציה סומטית (somatic mutation) בחלבון ה-Gs-α {{כ}}(Stimulatory G protein alpha sub unit) שגורמת להפרשה מוגברת ולא מבוקרת של הורמון גדילה במקביל לקצב מוגבר של התרבות התאים. במרבית המקרים (75 אחוזים) האדנומות גדולות מ-10 מ"מ(מילימטר), ולכן נקראות מאקרואדנומות (Macroadenoma) ולעתים, הן אף יכולות להיות ענקיות. במיעוט המקרים, מדובר באדנומות של פחות מ-10 מ"מ (מיקרואדנומות)(Microadenoma) (תמונה 1). |
| שורה 42: | שורה 42: | ||
*[[תסמונת מנהרת שורש כף היד]] (Carpal tunnel syndrome) ועוד | *[[תסמונת מנהרת שורש כף היד]] (Carpal tunnel syndrome) ועוד | ||
| − | כרבע מהאדנומות שמפרישות הורמון גדילה מפרישות גם [[פרולקטין]]. | + | כרבע מהאדנומות שמפרישות הורמון גדילה מפרישות גם [[פרולקטין]](Prolactin). |
חלק גדול מהמאקרואדנומות הגדולות מתפשטות מעלה ודוחקות את תצלובת עצבי הראייה(Optic chiasma), וכך הן עשויות לגרום לנזק האופייני בשדות הראייה הצדדיים (Bitemporal hemianopsia). בנוסף, ייגרם נזק למבנה ול[[תפקוד בלוטת יותרת המוח|תפקוד התקין של בלוטת יותרת המוח]], ויידרש מתן תחליפי קבוע לפעילותה, אשר כולל מתן [[הורמוני התריס]], [[גלוקוקורטיקואידים]] (Glucocorticosteroids) ו[[הורמוני המין]]. | חלק גדול מהמאקרואדנומות הגדולות מתפשטות מעלה ודוחקות את תצלובת עצבי הראייה(Optic chiasma), וכך הן עשויות לגרום לנזק האופייני בשדות הראייה הצדדיים (Bitemporal hemianopsia). בנוסף, ייגרם נזק למבנה ול[[תפקוד בלוטת יותרת המוח|תפקוד התקין של בלוטת יותרת המוח]], ויידרש מתן תחליפי קבוע לפעילותה, אשר כולל מתן [[הורמוני התריס]], [[גלוקוקורטיקואידים]] (Glucocorticosteroids) ו[[הורמוני המין]]. | ||
| שורה 49: | שורה 49: | ||
== אבחנה == | == אבחנה == | ||
| − | המחלה מתפתחת באיטיות ולעתים מתגלית במקרה | + | המחלה מתפתחת באיטיות ולעתים מתגלית במקרה. האבחון מתבסס על נוכחות רמות מוגברות בדם של ההורמונים - הורמון גדילה ו-IGF-1. |
| − | האבחנה נעשית באמצעות מדידת רמות מוגברות של הורמון גדילה ו-IGF-1 בנסיוב (Serum). מקובל גם לבצע [[העמסת סוכר]] כדי להראות חוסר דיכוי של הורמון גדילה לפחות מ-1 נ"ג/מ"ל כהוכחה נוספת להפרשה מוגברת שלו. הערכה של רמות הורמוני התריס, [[קורטיזול]], פרולקטין, [[טסטוסטרון]] ו[[גונדוטרופינים]] תאפשר אבחון נזק לתפקוד יותרת המח. | + | האבחנה נעשית באמצעות מדידת רמות מוגברות של הורמון גדילה ו-IGF-1 בנסיוב (Serum). מקובל גם לבצע [[העמסת סוכר]] כדי להראות חוסר דיכוי של הורמון גדילה לפחות מ-1 נ"ג/מ"ל כהוכחה נוספת להפרשה מוגברת שלו. |
| + | בדיקות נוספות שיש לבצע: הערכה של רמות הורמוני התריס, [[קורטיזול]] (Cortisol), פרולקטין, [[טסטוסטרון]] (Testosterone) ו[[גונדוטרופינים]] (Gonadotropins) תאפשר אבחון נזק לתפקוד יותרת המח. | ||
דימות האוכף התורכי ב[[תהודה מגנטית]] יראה את הגודל וגבולות האדנומה. [[בדיקת שדות ראייה]] בחולים עם אדנומות גדולות תעריך את הנזק לעצבי הראייה, ואת הצורך בטיפול דחוף להצלת הראייה. | דימות האוכף התורכי ב[[תהודה מגנטית]] יראה את הגודל וגבולות האדנומה. [[בדיקת שדות ראייה]] בחולים עם אדנומות גדולות תעריך את הנזק לעצבי הראייה, ואת הצורך בטיפול דחוף להצלת הראייה. | ||
| שורה 57: | שורה 58: | ||
== טיפול == | == טיפול == | ||
| − | הטיפול הראשוני המועדף הוא ניסיון להסרה ניתוחית של האדנומה, וכמחצית מהחולים מחלימים. אם לא מושגת הפוגה, החולה מופנה לטיפול תרופתי בתכשיר מסוג תקביל (Analogue) לסומטוסטטין, שלרוב מדכא את הפרשת ההורמונים לתקינה או קרוב לתקינה. אם גם טיפול זה נכשל, ניתן להעביר את החולה לטיפול חדש יחסית בתרופה שהיא נוגדת להורמון גדילה ומונעת את ייצור ה-IGF-1 בכבד. תרופה זו מורידה לרוב את רמת ה- IGF-1 לגדר התקין. | + | הטיפול הראשוני המועדף הוא ניסיון להסרה ניתוחית של האדנומה, וכמחצית מהחולים מחלימים. אם לא מושגת הפוגה, החולה מופנה לטיפול תרופתי בתכשיר מסוג תקביל (Analogue) לסומטוסטטין (Somatostatin), שלרוב מדכא את הפרשת ההורמונים לתקינה או קרוב לתקינה. אם גם טיפול זה נכשל, ניתן להעביר את החולה לטיפול חדש יחסית בתרופה שהיא נוגדת להורמון גדילה ומונעת את ייצור ה-IGF-1 בכבד. תרופה זו מורידה לרוב את רמת ה- IGF-1 לגדר התקין. |
'''הסרה כירורגית של האדנומה''' | '''הסרה כירורגית של האדנומה''' | ||
| שורה 65: | שורה 66: | ||
'''הטיפול התרופתי''' | '''הטיפול התרופתי''' | ||
| − | הטיפול התרופתי באקרומגליה מבוסס ב-20 השנים האחרונות על תקבילים של סומטוסטטין. סומטוסטטין הוא פפטיד (Peptide) בן 14 חומצות אמינו שמופרש באופן טבעי מהתת-רמה ובהגיעו ליותרת המוח הוא מדכא את רמת הורמון הגדילה באופן יעיל באמצעות הקשרותו לקולטנים לסומטוסטטין (5 במספר) על פני התאים הסומטוטרופיים. קיימים שני תכשירים מסחריים כאלה:[[Sandostatin]] {{כ}}(Octreotide, {{כ}}Novartis) וכן [[Somatuline]] {{כ}}(Lanreotide, {{כ}}Ipsen) שנקשרים בעיקר לקולטנים מס' 2 ו-5 ובטיפול ארוך טווח מדכאים הפרשת הורמון גדילה ו-IGF-1 בכ-60% ממקרי האקרומגליה לרמות תקינות. טיפול זה הניתן בזריקות ארוכות טווח (Sandostatin LAR במינון 30-10 מ"ג; Somatuline autogel במינון של 120-60 מ"ג כל 4 שבועות) מפחית בהדרגה את התסמינים האופייניים לאקרומגליה ומסוגל בחלק גדול מהחולים להקטין את גודל האדנומה {{הערה|שם=הערה4| Stewart PM, Kane KF, Stewart SE, et al. Depot long-acting somatostatin analog (Sandostatin LAR) is an effective treatment for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3267-3272 }}, {{הערה|שם=הערה5| Chanson P, Borson-Chazot F, Kuhn J-M, et al. Control of IGF-I levels with titrated dosing of lanreotide Autogel over 48 weeks in patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;69:299-305 }}, {{הערה|שם=הערה6| Murray RD, Melmed S. A critical analysis of clinically available somatostatin analog formulations for therapy of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2008;8:2957-2968 }}. לטיפול זה תופעות לוואי שכוללות [[שלשולים]], כאבי בטן, [[אבני כיס מרה]], וגם [[היפרגליקמיה]] או [[היפוגליקמיה]] כתוצאה מיכולת הסומטוסטטין לדכא הפרשת [[אינסולין]] ו[[גלוקגון]] בלבלב, אך בדרך כלל הטיפול נסבל היטב על ידי החולים. הניסיון מוכיח שחולים המגיבים לטיפול לרוב מדכאים את הפרשת הורמון הגדילה וה- IGF-1 תוך 6-3 חודשים מתחילת הטיפול ואין כמעט מצב של התפתחות עמידות לטיפול אם הושגה כבר יעילות. המצב הרצוי הוא שגם רמות הורמון גדילה וגם ה-IGF-1 ידוכאו לרמות נמוכות, אם היו מוגברות. לעתים הטיפול משיג דיכוי מלא של ההורמון האחד וחלקי בלבד של השני, למרות הגברת מינון התרופה. כשאין תגובה מספקת לטיפול (ב-40% מהמטופלים לאחר כישלון ניתוחי) ניתן לנסות לעבור מתכשיר סומטוסטטין אחד לתכשיר המקביל השני, אך לרוב יעילות 2 שני התכשירים מאוד דומה ואין יתרון משמעותי לאף אחד מהם. | + | הטיפול התרופתי באקרומגליה מבוסס ב-20 השנים האחרונות על תקבילים של סומטוסטטין. סומטוסטטין הוא פפטיד (Peptide) בן 14 חומצות אמינו שמופרש באופן טבעי מהתת-רמה ובהגיעו ליותרת המוח הוא מדכא את רמת הורמון הגדילה באופן יעיל באמצעות הקשרותו לקולטנים לסומטוסטטין (5 במספר) על פני התאים הסומטוטרופיים. קיימים שני תכשירים מסחריים כאלה:[[Sandostatin]] {{כ}}(Octreotide, {{כ}}Novartis) וכן [[Somatuline]] {{כ}}(Lanreotide, {{כ}}Ipsen) שנקשרים בעיקר לקולטנים מס' 2 ו-5 ובטיפול ארוך טווח מדכאים הפרשת הורמון גדילה ו-IGF-1 בכ-60% ממקרי האקרומגליה לרמות תקינות. טיפול זה הניתן בזריקות ארוכות טווח (Sandostatin LAR במינון 30-10 מ"ג; Somatuline autogel במינון של 120-60 מ"ג כל 4 שבועות) מפחית בהדרגה את התסמינים האופייניים לאקרומגליה ומסוגל בחלק גדול מהחולים להקטין את גודל האדנומה {{הערה|שם=הערה4| Stewart PM, Kane KF, Stewart SE, et al. Depot long-acting somatostatin analog (Sandostatin LAR) is an effective treatment for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3267-3272 }}, {{הערה|שם=הערה5| Chanson P, Borson-Chazot F, Kuhn J-M, et al. Control of IGF-I levels with titrated dosing of lanreotide Autogel over 48 weeks in patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;69:299-305 }}, {{הערה|שם=הערה6| Murray RD, Melmed S. A critical analysis of clinically available somatostatin analog formulations for therapy of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2008;8:2957-2968 }}. לטיפול זה תופעות לוואי שכוללות [[שלשולים]], כאבי בטן, [[אבני כיס מרה]], וגם [[היפרגליקמיה]] (Hyperglycemia) או [[היפוגליקמיה]] (Hypoglycemia) כתוצאה מיכולת הסומטוסטטין לדכא הפרשת [[אינסולין]] (Insulin) ו[[גלוקגון]] (Glucagon) בלבלב, אך בדרך כלל הטיפול נסבל היטב על ידי החולים. הניסיון מוכיח שחולים המגיבים לטיפול לרוב מדכאים את הפרשת הורמון הגדילה וה- IGF-1 תוך 6-3 חודשים מתחילת הטיפול ואין כמעט מצב של התפתחות עמידות לטיפול אם הושגה כבר יעילות. המצב הרצוי הוא שגם רמות הורמון גדילה וגם ה-IGF-1 ידוכאו לרמות נמוכות, אם היו מוגברות. לעתים הטיפול משיג דיכוי מלא של ההורמון האחד וחלקי בלבד של השני, למרות הגברת מינון התרופה. כשאין תגובה מספקת לטיפול (ב-40% מהמטופלים לאחר כישלון ניתוחי) ניתן לנסות לעבור מתכשיר סומטוסטטין אחד לתכשיר המקביל השני, אך לרוב יעילות 2 שני התכשירים מאוד דומה ואין יתרון משמעותי לאף אחד מהם. |
מקובל לטפל בתכשירים אלה לאחר כישלון ניתוחי קודם (תרשים 1) כטיפול קו שני, אבל יש חולים שמקבלים טיפול תרופתי זה כטיפול ראשוני, בלי שנותחו קודם לכן, בהצלחה רבה {{הערה|שם=הערה7|Bevan JS, Atkin SL, Atkinson AB, et al. Primary medical therapy for acromegaly: An open, prospective, multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular slow-release [[t:Octreotide|Octreotide]] on growth hormone, insulin-like growth factor-I and tumor size. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4554-4563 }}. בדרך כלל מדובר בחולים עם סיכון ניתוחי מוגבר, אדנומות מפושטות לסינוסים הקברנוזים (Cavernous sinus) עם סיכוי נמוך להחלמה מניתוח וחולים שאינם רוצים בניתוח. גם חולים אלה מראים הצטמקות של הגידול במקביל לדיכוי רמות ההורמונים לגדר התקין במעל 50% מהמקרים. | מקובל לטפל בתכשירים אלה לאחר כישלון ניתוחי קודם (תרשים 1) כטיפול קו שני, אבל יש חולים שמקבלים טיפול תרופתי זה כטיפול ראשוני, בלי שנותחו קודם לכן, בהצלחה רבה {{הערה|שם=הערה7|Bevan JS, Atkin SL, Atkinson AB, et al. Primary medical therapy for acromegaly: An open, prospective, multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular slow-release [[t:Octreotide|Octreotide]] on growth hormone, insulin-like growth factor-I and tumor size. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4554-4563 }}. בדרך כלל מדובר בחולים עם סיכון ניתוחי מוגבר, אדנומות מפושטות לסינוסים הקברנוזים (Cavernous sinus) עם סיכוי נמוך להחלמה מניתוח וחולים שאינם רוצים בניתוח. גם חולים אלה מראים הצטמקות של הגידול במקביל לדיכוי רמות ההורמונים לגדר התקין במעל 50% מהמקרים. | ||
גרסה מ־17:03, 5 בינואר 2017
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| אקרומגליה | ||
|---|---|---|
| Acromegaly | ||
| 250px | ||
| ICD-10 | Chapter E 22.0inusl | |
| ICD-9 | 253.0 | |
| MeSH | D000172 | |
| יוצר הערך | פרופ' אילן שמעון
|
|
אקרומגליה (Acromegaly) היא מחלה נדירה הנגרמת לרוב מהפרשה מוגברת של הורמון גדילה (Growth Hormone) מאדנומה (Adenoma)- גידול שפיר בבלוטת יותרת המוח. מקור השם ביוונית, מהמילים Akron (גפיים) ו-Megas (גדול). המחלה תוארה לראשונה בשנת על-ידי רופא צרפתי בשם Pierre Marie שתיאר שני חולים עם תסמונת לא מולדת של הגדלת הפנים, הידיים והרגליים ונתן לתופעה את שמה – אקרומגליה [1]. בעברית נקראת המחלה גידלון או ענקות[2]).
אפידמיולוגיה
אקרומגליה היא מחלה נדירה עם שכיחות של 70-40 חולים למיליון איש. שכיחות המחלה בגברים ובנשים דומה, והיא מתגלית לרוב בגילאי 50-30.
אטיולוגיה
ב-95 אחוזים ויותר מהמקרים, המחלה נגמרת על ידי הפרשה מוגברת של הורמון גדילה מאדנומה בבלוטת יותרת המוח (היפופיזה) (Pituitary gland או Hypophysis) אשר מכילה תאים סומטוטרופים (Somatotroph) [3]. אדנומות (גידולים שפירים) מהוות כ- 15-10 אחוזים מכלל גידולי בלוטת יותרת המוח. בכשליש מאדנומות אילו ניתן למצוא מוטציה סומטית (somatic mutation) בחלבון ה-Gs-α (Stimulatory G protein alpha sub unit) שגורמת להפרשה מוגברת ולא מבוקרת של הורמון גדילה במקביל לקצב מוגבר של התרבות התאים. במרבית המקרים (75 אחוזים) האדנומות גדולות מ-10 מ"מ(מילימטר), ולכן נקראות מאקרואדנומות (Macroadenoma) ולעתים, הן אף יכולות להיות ענקיות. במיעוט המקרים, מדובר באדנומות של פחות מ-10 מ"מ (מיקרואדנומות)(Microadenoma) (תמונה 1).
לעיתים נדירות ביותר המחלה עשויה להיגרם על ידי הפרשה מוגברת של הורמון גדילה מחוץ לבלוטת יותרת המח (Ectopic) או בשל גידולי לבלב אשר מפרישים את ההורמון התת-רמתי (Hypothalamic), שנקרא הורמון משחרר הורמון גדילה (GHRH, Growth Hormone Releasing Hormone). הורמון זה, בהתאם לשמו, מגרה הפרשת הורמון גדילה.
קליניקה
המחלה מאופיינת על ידי גדילה גרמית מופרזת עם נפיחות של הרקמות הרכות.
בילדים היא תסתמן בגדילה מופרזת לגובה (ענקות), ובצעירים סביב גיל 20 אופייני למצוא אדנומות ענקיות. ההפרשה המוגברת של הורמון גדילה יוצרת גירוי מתמיד בתאי הכבד לייצור עודף של ההורמון פקטור גדילה דמוי אינסולין-1 (IGF-1, Insulin-Like Growth Factor-1) שהוא האחראי לרוב תסמיני המחלה. אלה כוללים:
- הגדלת כפות הידיים והרגליים, הגדלת הלשון, הגדלת איברים פנימיים
- מראה אופייני גס של הפנים עם עיבוי האף והתבלטות הלסת התחתונה
- התעבות הרקמות הרכות
- הזעת יתר
- כאבי פרקים
- יתר לחץ-דם
- עלייה ברמות הסוכר
ערך מורחב – סוכרת משנית למחלות אנדוקריניות - Diabetes secondary to endocrine diseases
- נחירות והפסקות נשימה
- תסמונת מנהרת שורש כף היד (Carpal tunnel syndrome) ועוד
כרבע מהאדנומות שמפרישות הורמון גדילה מפרישות גם פרולקטין(Prolactin).
חלק גדול מהמאקרואדנומות הגדולות מתפשטות מעלה ודוחקות את תצלובת עצבי הראייה(Optic chiasma), וכך הן עשויות לגרום לנזק האופייני בשדות הראייה הצדדיים (Bitemporal hemianopsia). בנוסף, ייגרם נזק למבנה ולתפקוד התקין של בלוטת יותרת המוח, ויידרש מתן תחליפי קבוע לפעילותה, אשר כולל מתן הורמוני התריס, גלוקוקורטיקואידים (Glucocorticosteroids) והורמוני המין.
לחולים עם אקרומגליה תוחלת חיים קצרה יותר בכ-10 שנים ביחס לבני גילם אם אינם מטופלים, וזאת בשל תחלואת לב וכלי דם מוגברת, סוכרת, יתר לחץ-דם, הפרעות בנשימה, ונטייה מוגברת לפתח גידולים שפירים וממאירים של מערכת העיכול.
אבחנה
המחלה מתפתחת באיטיות ולעתים מתגלית במקרה. האבחון מתבסס על נוכחות רמות מוגברות בדם של ההורמונים - הורמון גדילה ו-IGF-1. האבחנה נעשית באמצעות מדידת רמות מוגברות של הורמון גדילה ו-IGF-1 בנסיוב (Serum). מקובל גם לבצע העמסת סוכר כדי להראות חוסר דיכוי של הורמון גדילה לפחות מ-1 נ"ג/מ"ל כהוכחה נוספת להפרשה מוגברת שלו. בדיקות נוספות שיש לבצע: הערכה של רמות הורמוני התריס, קורטיזול (Cortisol), פרולקטין, טסטוסטרון (Testosterone) וגונדוטרופינים (Gonadotropins) תאפשר אבחון נזק לתפקוד יותרת המח.
דימות האוכף התורכי בתהודה מגנטית יראה את הגודל וגבולות האדנומה. בדיקת שדות ראייה בחולים עם אדנומות גדולות תעריך את הנזק לעצבי הראייה, ואת הצורך בטיפול דחוף להצלת הראייה.
למרות העיכוב האופייני בזיהוי ובאבחון המחלה, שגם היום, לאור המודעות המוגברת של רופאים למחלה יחסית נדירה זו, מאובחנת בממוצע רק כ-8-4 שנים לאחר הסתמנותה הראשונית, המטרה היא להביא את החולה להפוגה קלינית והורמונלית מלאה במהירות האפשרית.
טיפול
הטיפול הראשוני המועדף הוא ניסיון להסרה ניתוחית של האדנומה, וכמחצית מהחולים מחלימים. אם לא מושגת הפוגה, החולה מופנה לטיפול תרופתי בתכשיר מסוג תקביל (Analogue) לסומטוסטטין (Somatostatin), שלרוב מדכא את הפרשת ההורמונים לתקינה או קרוב לתקינה. אם גם טיפול זה נכשל, ניתן להעביר את החולה לטיפול חדש יחסית בתרופה שהיא נוגדת להורמון גדילה ומונעת את ייצור ה-IGF-1 בכבד. תרופה זו מורידה לרוב את רמת ה- IGF-1 לגדר התקין.
הסרה כירורגית של האדנומה
הטיפול הראשוני המומלץ באקרומגליה הוא הסרה כירורגית של האדנומה בניתוח בגישה טרנס-ספנואידלית (Transsphenoidal surgery) (תרשים 1). ניתוח כזה, המבוצע ע"י מנתח מנוסה (נוירוכירורג), יגרום לריפוי בכ-50% עד 60% מהמנותחים[4]. אחוז הריפוי וירידת רמות הורמון גדילה וה-IGF-1 לתקינות גבוה במיוחד במיקרואדנומות (80%-70% מהמנותחים) וקטן מאוד באדנומות מפושטות (כ-20%) [4]. נוסף על כך, ניתוח מאפשר הקלה מהירה של נזק קיים לעצבי הראייה ויכול למנוע נזק תפקודי של בלוטת יותרת המח. ברוב המקרים שבהם מדובר בגידול מפושט, רמות הורמון גדילה וה-IGF-1 יישארו מוגברות ויידרש טיפול תרופתי קבוע. גם במקרים שבהם לא הושג ריפוי, לניתוח יש תפקיד בהסרה של רקמה גידולית המאיימת על תצלובת עצבי הראייה וכן בהגדלת הסבירות להצלחת טיפול תרופתי בהמשך. חולים שעברו הסרה מוצלחת של אדנומה מפרישת הורמון גדילה בניתוח, מחויבים במעקב רפואי ארוך טווח כיוון שקיימת הישנות של המחלה בחלק קטן מהחולים ב-10 השנים הראשונות שלאחר הניתוח.
הטיפול התרופתי
הטיפול התרופתי באקרומגליה מבוסס ב-20 השנים האחרונות על תקבילים של סומטוסטטין. סומטוסטטין הוא פפטיד (Peptide) בן 14 חומצות אמינו שמופרש באופן טבעי מהתת-רמה ובהגיעו ליותרת המוח הוא מדכא את רמת הורמון הגדילה באופן יעיל באמצעות הקשרותו לקולטנים לסומטוסטטין (5 במספר) על פני התאים הסומטוטרופיים. קיימים שני תכשירים מסחריים כאלה:Sandostatin (Octreotide, Novartis) וכן Somatuline (Lanreotide, Ipsen) שנקשרים בעיקר לקולטנים מס' 2 ו-5 ובטיפול ארוך טווח מדכאים הפרשת הורמון גדילה ו-IGF-1 בכ-60% ממקרי האקרומגליה לרמות תקינות. טיפול זה הניתן בזריקות ארוכות טווח (Sandostatin LAR במינון 30-10 מ"ג; Somatuline autogel במינון של 120-60 מ"ג כל 4 שבועות) מפחית בהדרגה את התסמינים האופייניים לאקרומגליה ומסוגל בחלק גדול מהחולים להקטין את גודל האדנומה [5], [6], [7]. לטיפול זה תופעות לוואי שכוללות שלשולים, כאבי בטן, אבני כיס מרה, וגם היפרגליקמיה (Hyperglycemia) או היפוגליקמיה (Hypoglycemia) כתוצאה מיכולת הסומטוסטטין לדכא הפרשת אינסולין (Insulin) וגלוקגון (Glucagon) בלבלב, אך בדרך כלל הטיפול נסבל היטב על ידי החולים. הניסיון מוכיח שחולים המגיבים לטיפול לרוב מדכאים את הפרשת הורמון הגדילה וה- IGF-1 תוך 6-3 חודשים מתחילת הטיפול ואין כמעט מצב של התפתחות עמידות לטיפול אם הושגה כבר יעילות. המצב הרצוי הוא שגם רמות הורמון גדילה וגם ה-IGF-1 ידוכאו לרמות נמוכות, אם היו מוגברות. לעתים הטיפול משיג דיכוי מלא של ההורמון האחד וחלקי בלבד של השני, למרות הגברת מינון התרופה. כשאין תגובה מספקת לטיפול (ב-40% מהמטופלים לאחר כישלון ניתוחי) ניתן לנסות לעבור מתכשיר סומטוסטטין אחד לתכשיר המקביל השני, אך לרוב יעילות 2 שני התכשירים מאוד דומה ואין יתרון משמעותי לאף אחד מהם.
מקובל לטפל בתכשירים אלה לאחר כישלון ניתוחי קודם (תרשים 1) כטיפול קו שני, אבל יש חולים שמקבלים טיפול תרופתי זה כטיפול ראשוני, בלי שנותחו קודם לכן, בהצלחה רבה [8]. בדרך כלל מדובר בחולים עם סיכון ניתוחי מוגבר, אדנומות מפושטות לסינוסים הקברנוזים (Cavernous sinus) עם סיכוי נמוך להחלמה מניתוח וחולים שאינם רוצים בניתוח. גם חולים אלה מראים הצטמקות של הגידול במקביל לדיכוי רמות ההורמונים לגדר התקין במעל 50% מהמקרים.
טיפול באגוניסטים של דופמין, בעיקר Cabergoline, נוסה בהצלחה מסוימת בחולים עם גידולים מפרישי הורמון גדילה, בעיקר באלה עם אדנומות שמפרישות גם פרולקטין, ונמצא יעיל בדיכוי הורמון גדילה ו-IGF-1 בלא יותר מ-20%-10% מהמטופלים. ניתן לשלב תרופה זו עם טיפול בתקביל לסומטוסטטין (תרשים 1).
קרינה ממוקדת לאוכף התורכי
בעבר הופנו חולים עם מחלה פעילה לאחר ניתוח לא מוצלח וטיפול תרופתי לקבלת קרינה מכוונת לאדנומה מפרישת הורמון גדילה. קרינה מוסכמת הייתה נהוגה בעבר במנה כוללת של 5,000 עד 6,000 ראד בחלוקה למשך כחודש. זו השיגה הפוגה של המחלה רק לאחר שנים ובמחיר של התפתחות תת-תפקוד של יותרת המוח ברבים מהחולים בתוך 10 עשר שנים. הרס של האדנומה בקרינה מכוונת דימות (Radiosurgery, Stereotactic ablation) הנהוגה היום, מסוגלת להביא לריפוי ביותר מ-50% מהחולים תוך שנים ספורות ובסיכון נמוך יותר של פגיעה בלתי הפיכה ביותרת המח. סיכונים נוספים אפשריים של קרינה כוללים נזק בלתי הפיך לעצבי הראייה, פגיעה מוחית קוגניטיבית לאחר שנים, סיכון לפגיעה בכלי דם מוחיים, וגידולי מוח משניים (נדירים) באזור הקרינה לאחר שנים רבות.
טיפולים תרופתיים חדשניים
כ-40% מהמטופלים באקרומגליה בתרופות הסומטוסטטין אינם משיגים הפוגה הורמונלית ולכן זקוקים לטיפול אחר. בעבר הם הופנו לרוב לטיפול קרינתי. בעשור הראשון של המאה ה-21 פותח תכשיר ה-Somavert (Pfizer, Pegvisomant), שהוא תקביל של הורמון גדילה המבוסס על מולקולת הורמון גדילה שעברה שינויים מבניים מסוימים באמצעות הנדסה גנטית. תכשיר זה חוסם את הקולטן להורמון גדילה ומונע את קשירתו לתאים בכבד ולכן מפחית מאוד את ייצור IGF-1 בכבד. ה-Somavert נמצא בעולם בשימוש בחולי אקרומגליה ובארץ נרשם ונכלל בסל התרופות משנת 2008 כטיפול תרופתי קו שני לחולי אקרומגליה. התרופה ניתנת כזריקה תת-עורית פעם ביום במינון של 20-10 מ"ג ומורידה את רמת ה-IGF-1 במהירות לנורמה בכ-90%-80% מהמטופלים שעמידים לתכשירי הסומטוסטטין[9], [10]. תסמיני המחלה פוחתים במקביל לירידת רמת ההורמון. בניגוד לתכשירי הסומטוסטטין, רמת הורמון הגדילה אינה מדוכאת (אלא עולה פי 3-2) ומסת הגידול אינה מושפעת מהטיפול ואינה מצטמקת לרוב, אך גם אינה גדלה. לפיכך יש להימנע מטיפול בתכשיר זה בחולים עם מסה גידולית שמסכנת את עצבי הראייה, או לשלב אז תכשיר זה עם תקביל לסומטוסטטין. רמות הסוכר יורדות לרוב תוך כדי הטיפול. בישראל יש כמה עשרות חולים המטופלים בתכשיר, לאחר כישלון טיפולי בתקבילים לסומטוסטטין.
נבדק תכשיר מקבוצת התקבילים לסומטוסטטין, ה-Pasireotide (SOM-230, Novartis) שנקשר בזיקה טובה לקולטנים 1, 2, 3, ו-5 לסומטוסטטין [11] ועשוי להיות יעיל בדיכוי הורמון גדילה ו-IGF-1 בחלק מהחולים שלא מגיבים לתקבילים הקיימים [12]. תכשיר זה נבדק בהצלחה במחקר שלב 2, ובמחקר שלב 3 ניתן בזריקה כל 4 שבועות לכמה מאות חולים עם אקרומגליה בהשוואה לזריקות Sandostatin, לפני מתן אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי לרישום התרופה. חלק מהמטופלים בתכשיר זה פיתחו סוכרת משמעותית הדורשת טיפול תרופתי.
תכשיר נוסף הנמצא בפיתוח מתקדם לאקרומגליה היא המולקולה הכימרית מתוצרת חברת Ipsen הנקשרת לרצפטורים 2 ו-5 לסומטוסטטין ולרצפטור D2 לדופמין. תכשיר זה (Dopastatin) הראה יכולת דיכוי של הורמון גדילה בתרביות תאים מאדנומות אנושיות מפרישות הורמון גדילה, שהגיבו חלקית בלבד לתקבילים לסומטוסטטין [13]. התכשיר גם נוסה במספר קטן של חולי אקרומגליה לפני התחלה צפויה של מחקרים קליניים בשלב 2 ו-3. לתכשיר זה גם יכולת, במעבדה, לדכא גדילה של תאים מאדנומות לא מפרישות של בלוטת יותרת המח.
פרוגנוזה
לחולים עם אקרומגליה תוחלת חיים קצרה יותר של בכ-10 שנים ביחס לבני גילם אם אינם מטופלים. כמחצית מהחולים עם אקרומגליה מחלימים בעקבות ניתוח. האחרים מטופלים תרופתית בתקבילים לסומטוסטטין שיעילים בכ-60% מהמטופלים. ה-40% הנותרים מתוכם יכולים להשיג הפוגה בטיפול ב-Somavert . אפשרות נוספת היא קרינה ממוקדת לאזור האוכף התורכי. תרופות חדשות למחלה נמצאות בהליכי פיתוח שונים ויגדילו בעתיד את מגוון האפשרויות הטיפוליות.
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- ↑ Marie P. Sur deux cas d'acromegalie: Hypertrophie singuliere non congenitale des extremities superieures, inferieures et cephalique. Rev Med 1886;6:297-333
- ↑ Cutis Verticis Gyrata – סימן נדיר בעור המקדים לגידלון (אקרומגליה), באתר "הרפואה"
- ↑ Melmed S. Medical progress: Acromegaly. NEJM 2006;355:2558-2573
- ↑ 4.0 4.1 Shimon I, Cohen ZR, Ram Z, et al. Transsphenoidal surgery for acromegaly: Endocrinological follow-up of 98 patients. Neurosurgery 2001;48:1239-1243
- ↑ Stewart PM, Kane KF, Stewart SE, et al. Depot long-acting somatostatin analog (Sandostatin LAR) is an effective treatment for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3267-3272
- ↑ Chanson P, Borson-Chazot F, Kuhn J-M, et al. Control of IGF-I levels with titrated dosing of lanreotide Autogel over 48 weeks in patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;69:299-305
- ↑ Murray RD, Melmed S. A critical analysis of clinically available somatostatin analog formulations for therapy of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2008;8:2957-2968
- ↑ Bevan JS, Atkin SL, Atkinson AB, et al. Primary medical therapy for acromegaly: An open, prospective, multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular slow-release Octreotide on growth hormone, insulin-like growth factor-I and tumor size. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4554-4563
- ↑ Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L, et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. NEJM 2000;342:1171-1177
- ↑ van der Lely AJ, Hutson RK, Trainer PJ, et al. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet 2001;358:1754-1759
- ↑ Bruns C, Lewis I, Briner U, et al. SOM230: A novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile. Eur J Endocrinol 2002;146:707-716
- ↑ van der Hoek J, de Herder WW, Feelders RA, et al. A single-dose comparison of the acute effects between the new somatostatin analog SOM230 and Octreotide in acromegalic patients. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:638-645
- ↑ Jaquet P, Gunz G, Saveanu A, et al. BIM-23A760, a chimeric molecule directed towards somatostatin and dopamine receptors, vs universal somatostatin receptors ligands in GH-secerting pituitary adenomas partial responders to octreotide. J Endocrinol Invest 2005;28:21-27
קישורים חיצוניים
- אקרומגליה – כיוונים חדשים בטיפול במחלה, מדיקל מדיה
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' אילן שמעון, המכון האנדוקריני, מרכז רפואי רבין, ביה"ח בילינסון, פתח תקווה