האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "אקרומגליה - Acromegaly"

מתוך ויקירפואה

(44 גרסאות ביניים של 4 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
{{ערך בבדיקה}}
 
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
|תמונה=--[[משתמש:רוני זליצקי|רוני זליצקי]] ([[שיחת משתמש:רוני זליצקי|שיחה]]) 16:07, 2 בינואר 2017 (UTC)
+
|תמונה=Acromegaly_facial_features.JPEG
|כיתוב תמונה=
+
|כיתוב תמונה=פני חולה באקרומגליה בה ניכרות עצמות הלחיים, בליטה של המצח, הגדלה של הלסת ותווי פנים בולטים.
 
|שם עברי=אקרומגליה
 
|שם עברי=אקרומגליה
 
|שם לועזי=Acromegaly
 
|שם לועזי=Acromegaly
|שמות נוספים=
+
|שמות נוספים=ענקות, גידלון
 
|ICD-10={{ICD10|E|22|0||e|20}}inusl
 
|ICD-10={{ICD10|E|22|0||e|20}}inusl
 
|ICD-9={{ICD9|253.0}}
 
|ICD-9={{ICD9|253.0}}
 
|MeSH=D000172
 
|MeSH=D000172
|יוצר הערך=פרופ' אילן שמעון{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
+
|יוצר הערך=פרופסור אילן שמעון{{ש}}עורכת הערך:פרופסור יונה גרינמן}}
|אחראי הערך=
+
'''אקרומגליה''' ('''Acromegaly''', בעברית: גידלון) היא הפרעה נדירה המאופיינת בהפרשת יתר של [[הורמון גדילה]] והורמון המטרה ההיקפי שלו Insulin-­like Growth Factor 1 ([[IGF-1]]). ברוב החולים עם מצב זה יש אדנומה בבלוטת יותרת המוח המפרישה הורמון גדילה, והם סובלים מתחלואה נלווית נרחבת, כמו גם ירידה באיכות החיים בעת האבחנה בגלל עיכובים משמעותיים בזיהוי ההפרעה. למרות השיפור באבחנה והדיוק של בדיקות הורמון גדילה, IGF-1 וההדמיות, קיים עיכוב משמעותי באבחון וניהול המחלה.
}}
 
'''אקרומגליה''' ('''Acromegaly''') היא מחלה נדירה הנגרמת לרוב מהפרשה מוגברת של [[הורמון גדילה]] (Growth Hormone) מ[[אדנומה]] (Adenoma)- גידול שפיר בבלוטת יותרת המוח. מקור השם ביוונית, מהמילים Akron (גפיים) ו-Megas (גדול). המחלה תוארה לראשונה בשנת על-ידי רופא צרפתי בשם Pierre Marie שתיאר שני חולים עם תסמונת לא מולדת של הגדלת הפנים, הידיים והרגליים ונתן לתופעה את שמה – אקרומגליה {{הערה|שם=הערה1| Marie P. Sur deux cas d'acromegalie: Hypertrophie singuliere non congenitale des extremities superieures, inferieures et cephalique. Rev Med 1886;6:297-333 }}. בעברית נקראת המחלה '''גידלון''' או '''ענקות'''{{הערה|1=[http://www.ima.org.il/harefuah/ViewArticle.aspx?aId=3392 Cutis Verticis Gyrata – סימן נדיר בעור המקדים לגידלון (אקרומגליה)], באתר "הרפואה"}}).
 
 
 
== אפידמיולוגיה ==
 
אקרומגליה היא מחלה נדירה עם שכיחות של 70-40 חולים למיליון איש. שכיחות המחלה בגברים ובנשים דומה, והיא מתגלית לרוב בגילאי 50-30.
 
 
 
== אטיולוגיה ==
 
המחלה נגרמת ב-95% ויותר מהמקרים על ידי הפרשה מוגברת של הורמון גדילה מאדנומה ביותרת המח (היפופיזה) (Pituitary gland או Hypophysis) שמכילה תאים סומטוטרופים (Somatotroph) {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Melmed S. Medical progress: Acromegaly. NEJM 2006;355:2558-2573 }}. אדנומות (גידולים שפירים) מהוות כ- 15%-10% מכלל [[גידולי בלוטת יותרת המוח]]. בכשליש מאדנומות אלה ניתן למצוא מוטציה סומטית בחלבון ה-Gs-α שגורמת להפרשה מוגברת ולא מבוקרת של הורמון גדילה במקביל לקצב מוגבר של התרבות התאים. ברוב המקרים (75%) האדנומות גדולות מ-10 מ"מ (מאקרואדנומות) ולעתים הן יכולות להיות ענקיות. במיעוט המקרים מדובר באדנומות של פחות מ-10 מ"מ (מיקרואדנומות) (תמונה 1).
 
 
 
 
 
[[קובץ:אקרומגליה1.JPG|מרכז]]
 
 
 
 
 
לעיתים נדירות ביותר המחלה עשויה להיגרם על ידי הפרשה מוגברת מחוץ ליותרת המח (Ectopic) של הורמון גדילה או בשל [[גידולי לבלב]] שמפרישים את ההורמון התת-רמתי (Hypothalamic), הורמון משחרר הורמון גדילה (GHRH, {{כ}}Growth Hormone Releasing Hormone), שמגרה הפרשת הורמון גדילה.
 
 
 
== קליניקה ==
 
המחלה מאופיינת על ידי גדילה גרמית מוגזמת עם נפיחות של הרקמות הרכות.
 
 
 
בילדים היא תסתמן בגדילה מוגזמת לגובה (ענקות), ובצעירים סביב גיל 20 אופייני למצוא אדנומות ענקיות. ההפרשה המוגברת של הורמון גדילה יוצרת גירוי מתמיד בתאי הכבד לייצור עודף של ההורמון [[פקטור גדילה דמוי אינסולין-1]] (IGF-1, {{כ}}Insulin-Like Growth Factor-1) שהוא האחראי לרוב תסמיני המחלה. אלה כוללים:
 
*הגדלת כפות הידיים והרגליים, הגדלת הלשון, הגדלת איברים פנימיים
 
*מראה אופייני גס של הפנים עם עיבוי האף והתבלטות הלסת התחתונה
 
*התעבות הרקמות הרכות
 
*[[הזעת יתר]]
 
*כאבי פרקים
 
*[[יתר לחץ-דם]]
 
*עלייה ברמות הסוכר
 
{{הפניה לערך מורחב|סוכרת משנית למחלות אנדוקריניות - Diabetes secondary to endocrine diseases}}
 
*[[נחירות]] ו[[הפסקות נשימה]]
 
*[[תסמונת מנהרת שורש כף היד]] ועוד
 
 
 
כרבע מהאדנומות שמפרישות הורמון גדילה מפרישות גם [[פרולקטין]].
 
 
 
חלק גדול מהמאקרואדנומות הגדולות מתפשטות מעלה ודוחקות את תצלובת עצבי הראייה, וכך הן עשויות לגרום לנזק האופייני בשדות הראייה הצדדיים (Bitemporal hemianopsia). בחלק גדול מהאדנומות הגדולות ייגרם נזק למבנה ולתפקוד התקין של בלוטת יותרת המוח, ויידרש מתן תחליפי קבוע לפעילות יותרת המוח, כולל [[הורמוני התריס]], [[גלוקוקורטיקואידים]] ו[[הורמוני המין]].
 
 
 
לחולים עם אקרומגליה תוחלת חיים קצרה יותר של בכ-10 שנים ביחס לבני גילם אם אינם מטופלים, בשל תחלואת לב וכלי דם מוגברת, סוכרת, יתר לחץ-דם, הפרעות בנשימה, ונטייה מוגברת לפתח גידולים שפירים וממאירים של מערכת העיכול.
 
 
 
== אבחנה ==
 
המחלה מתפתחת באיטיות ולעתים מתגלית במקרה והאבחון על פי רמות מוגברות בדם של ההורמונים - הורמון גדילה ו-IGF-1.
 
האבחנה נעשית באמצעות מדידת רמות מוגברות של הורמון גדילה ו-IGF-1 בנסיוב (Serum). מקובל גם לבצע [[העמסת סוכר]] כדי להראות חוסר דיכוי של הורמון גדילה לפחות מ-1 נ"ג/מ"ל כהוכחה נוספת להפרשה מוגברת שלו. הערכה של רמות הורמוני התריס, [[קורטיזול]], פרולקטין, [[טסטוסטרון]] ו[[גונדוטרופינים]] תאפשר אבחון נזק לתפקוד יותרת המח.
 
 
 
דימות האוכף התורכי ב[[תהודה מגנטית]] יראה את הגודל וגבולות האדנומה. [[בדיקת שדות ראייה]] בחולים עם אדנומות גדולות תעריך את הנזק לעצבי הראייה, ואת הצורך בטיפול דחוף להצלת הראייה.
 
 
 
למרות העיכוב האופייני בזיהוי ובאבחון המחלה, שגם היום, לאור המודעות המוגברת של רופאים למחלה יחסית נדירה זו, מאובחנת בממוצע רק כ-8-4 שנים לאחר הסתמנותה הראשונית, המטרה היא להביא את החולה להפוגה קלינית והורמונלית מלאה במהירות האפשרית.
 
 
 
== טיפול ==
 
הטיפול הראשוני המועדף הוא ניסיון להסרה ניתוחית של האדנומה, וכמחצית מהחולים מחלימים. אם לא מושגת הפוגה, החולה מופנה לטיפול תרופתי בתכשיר מסוג תקביל (Analogue) לסומטוסטטין, שלרוב מדכא את הפרשת ההורמונים לתקינה או קרוב לתקינה. אם גם טיפול זה נכשל, ניתן להעביר את החולה לטיפול חדש יחסית בתרופה שהיא נוגדת להורמון גדילה ומונעת את ייצור ה-IGF-1 בכבד. תרופה זו מורידה לרוב את רמת ה- IGF-1 לגדר התקין.
 
  
'''הסרה כירורגית של האדנומה'''
+
==אפידמיולוגיה ==
 +
דיווחים מצביעים על כך שהשכיחות של אקרומגליה עולה (מ-5–6 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 1971 ל-1989, ל-13–14 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 2012 ל-2014), מה שככל הנראה נובע משיפור בטכניקת האבחון, העלאת המודעות למחלה ועליה בהישרדות של חולים שקיבלו טיפול ניתוחי ותרופתי טוב יותר. רוב החולים מאובחנים בעשור החמישי לחיים, אם כי מספר גדל והולך של חולים מבוגרים (בגיל מבוגר מ-65 שנים) מאובחנים עם אקרומגליה.
  
הטיפול הראשוני המומלץ באקרומגליה הוא הסרה כירורגית של האדנומה ב[[ניתוח בגישה טרנס-ספנואידלית]] (Transsphenoidal surgery) (תרשים 1). ניתוח כזה, המבוצע ע"י מנתח מנוסה (נוירוכירורג), יגרום לריפוי בכ-50% עד 60% מהמנותחים{{הערה|שם=הערה3| Shimon I, Cohen ZR, Ram Z, et al. Transsphenoidal surgery for acromegaly: Endocrinological follow-up of 98 patients. Neurosurgery 2001;48:1239-1243 }}. אחוז הריפוי וירידת רמות הורמון גדילה וה-IGF-1 לתקינות גבוה במיוחד במיקרואדנומות (80%-70% מהמנותחים) וקטן מאוד באדנומות מפושטות (כ-20%) {{כ}}{{הערה|שם=הערה3}}. נוסף על כך, ניתוח מאפשר הקלה מהירה של נזק קיים לעצבי הראייה ויכול למנוע נזק תפקודי של בלוטת יותרת המח. ברוב המקרים שבהם מדובר בגידול מפושט, רמות הורמון גדילה וה-IGF-1 יישארו מוגברות ויידרש טיפול תרופתי קבוע. גם במקרים שבהם לא הושג ריפוי, לניתוח יש תפקיד בהסרה של רקמה גידולית המאיימת על תצלובת עצבי הראייה וכן בהגדלת הסבירות להצלחת טיפול תרופתי בהמשך. חולים שעברו הסרה מוצלחת של אדנומה מפרישת הורמון גדילה בניתוח, מחויבים במעקב רפואי ארוך טווח כיוון שקיימת הישנות של המחלה בחלק קטן מהחולים ב-10 השנים הראשונות שלאחר הניתוח.
+
==אטיולוגיה==
 +
ליותר מ-95 אחוזים מהחולים עם אקרומגליה יש אדנומה שפירה בבלוטת יותרת המוח, המתפתחת מתאי ה-Somatotroph שבדרך כלל מייצרים הורמון גדילה בבלוטה. לכן, אדנומות אלה נקראות Somatotroph adenoma. בעד 40 אחוזים מהאדנומות הסומטוטרופיות, זוהתה מוטציה סומטית בחלבון Gs-α, שמגבירה ההפרשה של הורמון הגדילה וגורמת לחלוקה לא מבוקרת של התאים בבלוטת יותרת המוח.
  
'''הטיפול התרופתי'''
+
ההורמון ההיפותלמי Growth-Hormone Releasing Hormone ([[GHRH]]) מגרה ייצור של הורמון גדילה, ואילו [[סומטוסטטין]] מדכא הפרשת הורמון גדילה. ההורמון [[גרלין]], המיוצר במערכת העיכול, גם הוא מעודד הפרשה של הורמון גדילה. השפעות רבות של הורמון גדילה מתווכות על ידי הורמון המטרה שלו, IGF-1, שמתווך את השינויים הקשורים בגדילה המתרחשים בגוף.
  
הטיפול התרופתי באקרומגליה מבוסס ב-20 השנים האחרונות על תקבילים של סומטוסטטין. סומטוסטטין הוא פפטיד (Peptide) בן 14 חומצות אמינו שמופרש באופן טבעי מהתת-רמה ובהגיעו ליותרת המוח הוא מדכא את רמת הורמון הגדילה באופן יעיל באמצעות הקשרותו לקולטנים לסומטוסטטין (5 במספר) על פני התאים הסומטוטרופיים. קיימים שני תכשירים מסחריים כאלה:[[Sandostatin]] {{כ}}(Octreotide, {{כ}}Novartis) וכן [[Somatuline]] {{כ}}(Lanreotide, {{כ}}Ipsen) שנקשרים בעיקר לקולטנים מס' 2 ו-5 ובטיפול ארוך טווח מדכאים הפרשת הורמון גדילה ו-IGF-1 בכ-60% ממקרי האקרומגליה לרמות תקינות. טיפול זה הניתן בזריקות ארוכות טווח (Sandostatin LAR במינון 30-10 מ"ג; Somatuline autogel במינון של 120-60 מ"ג כל 4 שבועות) מפחית בהדרגה את התסמינים האופייניים לאקרומגליה ומסוגל בחלק גדול מהחולים להקטין את גודל האדנומה {{הערה|שם=הערה4| Stewart PM, Kane KF, Stewart SE, et al. Depot long-acting somatostatin analog (Sandostatin LAR) is an effective treatment for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3267-3272 }}, {{הערה|שם=הערה5| Chanson P, Borson-Chazot F, Kuhn J-M, et al. Control of IGF-I levels with titrated dosing of lanreotide Autogel over 48 weeks in patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;69:299-305 }}, {{הערה|שם=הערה6| Murray RD, Melmed S. A critical analysis of clinically available somatostatin analog formulations for therapy of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2008;8:2957-2968 }}. לטיפול זה תופעות לוואי שכוללות [[שלשולים]], כאבי בטן, [[אבני כיס מרה]], וגם [[היפרגליקמיה]] או [[היפוגליקמיה]] כתוצאה מיכולת הסומטוסטטין לדכא הפרשת [[אינסולין]] ו[[גלוקגון]] בלבלב, אך בדרך כלל הטיפול נסבל היטב על ידי החולים. הניסיון מוכיח שחולים המגיבים לטיפול לרוב מדכאים את הפרשת הורמון הגדילה וה- IGF-1 תוך 6-3 חודשים מתחילת הטיפול ואין כמעט מצב של התפתחות עמידות לטיפול אם הושגה כבר יעילות. המצב הרצוי הוא שגם רמות הורמון גדילה וגם ה-IGF-1 ידוכאו לרמות נמוכות, אם היו מוגברות. לעתים הטיפול משיג דיכוי מלא של ההורמון האחד וחלקי בלבד של השני, למרות הגברת מינון התרופה. כשאין תגובה מספקת לטיפול (ב-40% מהמטופלים לאחר כישלון ניתוחי) ניתן לנסות לעבור מתכשיר סומטוסטטין אחד לתכשיר המקביל השני, אך לרוב יעילות 2 שני התכשירים מאוד דומה ואין יתרון משמעותי לאף אחד מהם.  
+
==קליניקה==
 +
יש לחשוד באקרומגליה על בסיס מספר סימנים ותסמינים קליניים. הגדלה וגסות של תווי פנים נחשבות פתוגנומוניות, והן קיימות אצל יותר מ-80 אחוזים מהאנשים עם אקרומגליה. ביטויים נפוצים אחרים כוללים [[כאבי ראש]], [[כאבי מפרקים]], [[הזעת יתר]], נחירות ו[[תסמונת התעלה הקרפלית]]. חולים לעיתים קרובות מתייצגים עם [[יתר לחץ דם]], [[סוכרת מסוג 2]] ו[[דום נשימה בשינה]]. 18 אחוזים מהמטופלים מדווחים על פגיעה בשדות הראייה. עם זאת, חלק מהאנשים עשויים לסבול מתסמינים קלים בלבד.
  
מקובל לטפל בתכשירים אלה לאחר כישלון ניתוחי קודם (תרשים 1) כטיפול קו שני, אבל יש חולים שמקבלים טיפול תרופתי זה כטיפול ראשוני, בלי שנותחו קודם לכן, בהצלחה רבה {{הערה|שם=הערה7|Bevan JS, Atkin SL, Atkinson AB, et al. Primary medical therapy for acromegaly: An open, prospective, multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular slow-release [[t:Octreotide|Octreotide]] on growth hormone, insulin-like growth factor-I and tumor size. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4554-4563 }}. בדרך כלל מדובר בחולים עם סיכון ניתוחי מוגבר, אדנומות מפושטות לסינוסים הקברנוזים (Cavernous sinus) עם סיכוי נמוך להחלמה מניתוח וחולים שאינם רוצים בניתוח. גם חולים אלה מראים הצטמקות של הגידול במקביל לדיכוי רמות ההורמונים לגדר התקין במעל 50% מהמקרים.
+
==אבחנה==
 +
באופן כללי, אבחון ביוכימי של אקרומגליה נקבע על בסיס ריכוזים גבוהים של IGF-1 בסרום והיעדר דיכוי של הורמון גדילה לאחר [[העמסת סוכר|העמסת גלוקוז]] במהלך בדיקת OGTT{{כ}} (Oral Glucose Tolerance Tests). מדידה אקראית של ריכוז הורמון גדילה אינה מועילה כשלעצמה, כיוון שהורמון גדילה מופרש בצורה פולסטילית, בעל זמן מחצית חיים קצר מאוד ומשתנה בתגובה לגורמים פיזיולוגיים ולא פיזיולוגיים. ה-OGTT משקף מנגנון פיזיולוגי של דיכוי הורמון גדילה באמצעות עיכוב GHRH או השראת שחרור של סומטוסטטין (או שניהם) בתגובה להעמסת גלוקוז של 75 גרם, ומהווה כסמן מדויק להפרשה לא תקינה של הורמון גדילה אם הוא לא מדוכא.
  
טיפול באגוניסטים של דופמין, בעיקר [[Cabergoline]], נוסה בהצלחה מסוימת בחולים עם גידולים מפרישי הורמון גדילה, בעיקר באלה עם אדנומות שמפרישות גם פרולקטין, ונמצא יעיל בדיכוי הורמון גדילה ו-IGF-1 בלא יותר מ-20%-10% מהמטופלים. ניתן לשלב תרופה זו עם טיפול בתקביל לסומטוסטטין (תרשים 1).
+
ריכוז IGF-1 תקין בבדיקות מעבדה (המתוקננים לפי גיל ומין) מספיק ברוב החולים כדי לשלול אקרומגליה פעילה, בעוד שריכוז IGF-1 גבוה מאוד בחולים עם סימנים ותסמינים של עודף הורמון גדילה מבסס את האבחנה. מטופלים עם ריכוז IGF-1 גבוה במקצת צריכים לעבור בדיקת אישור עם OGTT כדי להראות היעדר דיכוי של הורמון גדילה בתגובה להעמסת גלוקוז.
  
 +
יש להעריך את תפקוד בלוטת יותרת המוח בצורה כוללת בבירור אקרומגליה, ועל כן יש למדוד גם רמות של [[הורמוני בלוטת התריס|הורמוני בלוטת תריס]], [[קורטיזול]], [[פרולקטין]] ו[[גונדוטרופינים]].
  
[[קובץ:אקרומגליה2.JPG|מרכז]]
+
כ-70 אחוזים מהאדנומות הסומטוסוטרופיות הן מאקרואדנומות בעת האבחנה (קוטר מעל 10 מילימטר), וניתן לזהות אותן בקלות בהדמיית [[MRI]] (Magnetic Resonance Imaging). לעיתים רחוקות מפספסים מיקרואדנומות על-ידי שימוש בטכניקות MRI מודרניות. לעיתים, חולים עשויים להראות כי ה-Sella turcica ריק בהדמיה, עקב אפופלקסיה קודמת של בלוטת יותרת המוח, טיפול באדנומה, או, לעיתים רחוקות מאוד, אקרומגליה הנובעת מהפרשה אקטופית של GHRH.
  
 +
==טיפול==
 +
המטרה הטיפולית העיקרית היא נורמליזציה של ריכוזי IGF-1 בתקנון לגיל המטופל והפחתת ריכוזי הורמוני גדילה לריכוז הקטן מ-1.0 ננוגרם/מיליליטר (או קטן מ-0.4 ננוגרם/מיליליטר בבדיקות הרגישות במיוחד להורמון). נורמליזציה זו נקשרה לתוצאות בריאותיות חיוביות לטווח ארוך. מטרות טיפול נוספות כוללות הקטנה של האדנומה, הקלה על תסמינים, ניהול סיבוכים והפחתת תחלואה נלווית, יחד עם שיפור באיכות החיים.
  
'''קרינה ממוקדת לאוכף התורכי'''
+
כריתה כירורגית של אדנומה היא הקו הראשון לטיפול עבור רוב החולים, והיא עשויה להוביל לריפוי מיידי או להפוגה במחלה, במיוחד עבור מיקרואדנומות (גידולים הקטנים מ-10 מילימטר). גם כאשר הריפוי אינו אפשרי, ניתוח Debulking גורם לירידה מהירה בהורמון הגדילה ומגביר את היעילות של תרופות אדג'ובנטיות. טיפול תרופתי מצוין בעיקר עבור מחלה הנמשכת גם לאחר הניתוח, בעוד הקרנות שמורות בדרך כלל כאפשרות קו שלישי בחולים שאינם מגיבים כראוי לטיפול תרופתי, או שיש להם גידול אגרסיבי יותר. טיפול תרופתי ראשוני נמצא בשימוש הולך וגובר במדינות רבות, והוא משמעותי בחולים שלא סביר שיגיעו לריפוי כירורגי.
  
בעבר הופנו חולים עם מחלה פעילה לאחר ניתוח לא מוצלח וטיפול תרופתי לקבלת קרינה מכוונת לאדנומה מפרישת הורמון גדילה. קרינה מוסכמת הייתה נהוגה בעבר במנה כוללת של 5,000 עד 6,000 ראד בחלוקה למשך כחודש. זו השיגה הפוגה של המחלה רק לאחר שנים ובמחיר של התפתחות [[תת-תפקוד של יותרת המוח]] ברבים מהחולים בתוך 10 עשר שנים. הרס של האדנומה בקרינה מכוונת דימות (Radiosurgery, {{כ}}Stereotactic ablation) הנהוגה היום, מסוגלת להביא לריפוי ביותר מ-50% מהחולים תוך שנים ספורות ובסיכון נמוך יותר של פגיעה בלתי הפיכה ביותרת המח. סיכונים נוספים אפשריים של קרינה כוללים נזק בלתי הפיך לעצבי הראייה, פגיעה מוחית קוגניטיבית לאחר שנים, סיכון לפגיעה בכלי דם מוחיים, ו[[גידולי מוח]] משניים (נדירים) באזור הקרינה לאחר שנים רבות.
+
==טיפול תרופתי ==
 +
אנלוגים ל[[סומטוסטטין]], חלבון המופרש מההיפותלמוס ומדכא הפרשה של הורמון גדילה בבלוטת יותרת המוח באופן טבעי, עובדים על ידי קשירה קולטנים לסומטוסטטין על תאי האדנומה כך שהם מדכאים הפרשה של הורמון גדילה ואף מפחיתים את נפח הגידול במקרים מסוימים. תרופות אלה יכולות להוריד את ריכוזי הורמון הגדילה ולנרמל את רמות IGF-1 באחוז משמעותי מהחולים. הם משמשים לרוב כקו שני לאחר שטיפול כירורגי לא הוביל לתוצאה הטיפולית הרצויה, או כטיפול קו ראשון במצבים ספציפיים, כגון התוויות נגד לניתוח או גידולים פולשניים. יש להמשיך את הטיפול בהם ללא הגבלת זמן, ותופעות הלוואי כוללות הפרעות גסטרו-אינטסטינליות ו[[אבני מרה]] בחלק מהחולים.
  
'''טיפולים תרופתיים חדשניים'''
+
אופציה טיפולית נוספת היא [[Pegvisomant]] - על ידי חסימת קולטני הורמון גדילה בפריפריה, מעכב את פעילותו של הורמון הגדילה ושל ייצור IGF-1. הוא יעיל מאוד, מנרמל את רמות IGF-1 ביותר מ-90 אחוזים מהחולים, והוא משמש בדרך כלל כאשר אנלוגים של סומטוסטטין נכשלים. חלק מהחולים עשויים לחוות עלייה קטנה בנפח הגידול מה שמצריך ניטור בהדמיות MRI.
  
כ-40% מהמטופלים באקרומגליה בתרופות הסומטוסטטין אינם משיגים הפוגה הורמונלית ולכן זקוקים לטיפול אחר. בעבר הם הופנו לרוב לטיפול קרינתי. בעשור הראשון של המאה ה-21 פותח תכשיר ה-[[Somavert]] {{כ}} (Pfizer, Pegvisomant){{כ}}, שהוא תקביל של הורמון גדילה המבוסס על מולקולת הורמון גדילה שעברה שינויים מבניים מסוימים באמצעות הנדסה גנטית. תכשיר זה חוסם את הקולטן להורמון גדילה ומונע את קשירתו לתאים בכבד ולכן מפחית מאוד את ייצור IGF-1 בכבד. ה-Somavert נמצא בעולם בשימוש בחולי אקרומגליה ובארץ נרשם ונכלל בסל התרופות משנת 2008 כטיפול תרופתי קו שני לחולי אקרומגליה. התרופה ניתנת כזריקה תת-עורית פעם ביום במינון של 20-10 מ"ג ומורידה את רמת ה-IGF-1 במהירות לנורמה בכ-90%-80% מהמטופלים שעמידים לתכשירי הסומטוסטטין{{הערה|שם=הערה8| Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L, et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. NEJM 2000;342:1171-1177}},  {{הערה|שם=הערה9|van der Lely AJ, Hutson RK, Trainer PJ, et al. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet 2001;358:1754-1759 }}. תסמיני המחלה פוחתים במקביל לירידת רמת ההורמון. בניגוד לתכשירי הסומטוסטטין, רמת הורמון הגדילה אינה מדוכאת (אלא עולה פי 3-2) ומסת הגידול אינה מושפעת מהטיפול ואינה מצטמקת לרוב, אך גם אינה גדלה. לפיכך יש להימנע מטיפול בתכשיר זה בחולים עם מסה גידולית שמסכנת את עצבי הראייה, או לשלב אז תכשיר זה עם תקביל לסומטוסטטין. רמות הסוכר יורדות לרוב תוך כדי הטיפול. בישראל יש כמה עשרות חולים המטופלים בתכשיר, לאחר כישלון טיפולי בתקבילים לסומטוסטטין.
+
טיפול ב[[Dopamine agonists|אגוניסטים לדופמין]] מייצב במידה מתונה את התסמינים של אקרומגליה ומפחית רמות של הורמון גדילה, אך טיפול זה מנרמל את רמות IGF-1 רק ב-10 אחוזים מהחולים.
  
נבדק תכשיר מקבוצת התקבילים לסומטוסטטין, ה-[[Pasireotide]]{{כ}} (SOM-230, {{כ}}Novartis) שנקשר בזיקה טובה לקולטנים 1, 2, 3, ו-5 לסומטוסטטין {{הערה|שם=הערה10| Bruns C, Lewis I, Briner U, et al. SOM230: A novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile. Eur J Endocrinol 2002;146:707-716 }} ועשוי להיות יעיל בדיכוי הורמון גדילה ו-IGF-1 בחלק מהחולים שלא מגיבים לתקבילים הקיימים {{הערה|שם=הערה11|van der Hoek J, de Herder WW, Feelders RA, et al. A single-dose comparison of the acute effects between the new somatostatin analog SOM230 and [[t:Octreotide|Octreotide]] in acromegalic patients. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:638-645 }}. תכשיר זה נבדק בהצלחה במחקר שלב 2, ובמחקר שלב 3 ניתן בזריקה כל 4 שבועות לכמה מאות חולים עם אקרומגליה בהשוואה לזריקות Sandostatin, לפני מתן אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי לרישום התרופה. חלק מהמטופלים בתכשיר זה פיתחו סוכרת משמעותית הדורשת טיפול תרופתי.
+
==פרוגנוזה==
 
+
חולים זקוקים לעיתים קרובות לטיפול רב-מודאלי הכולל טיפול כירורגי, תרופתי ואף הקרנות כדי להגיע באופן אופטימלי ליעדי הטיפול, להפחית תחלואה עודפת ולשפר את איכות החיים הכוללת של המטופל.
תכשיר נוסף הנמצא בפיתוח מתקדם לאקרומגליה היא המולקולה הכימרית מתוצרת חברת Ipsen הנקשרת לרצפטורים 2 ו-5 לסומטוסטטין ולרצפטור D2 לדופמין. תכשיר זה ([[Dopastatin]]) הראה יכולת דיכוי של הורמון גדילה בתרביות תאים מאדנומות אנושיות מפרישות הורמון גדילה, שהגיבו חלקית בלבד לתקבילים לסומטוסטטין {{הערה|שם=הערה12| Jaquet P, Gunz G, Saveanu A, et al. BIM-23A760, a chimeric molecule directed towards somatostatin and dopamine receptors, vs universal somatostatin receptors ligands in GH-secerting pituitary adenomas partial responders to octreotide. J Endocrinol Invest 2005;28:21-27 }}. התכשיר גם נוסה במספר קטן של חולי אקרומגליה לפני התחלה צפויה של מחקרים קליניים בשלב 2 ו-3. לתכשיר זה גם יכולת, במעבדה, לדכא גדילה של תאים מאדנומות לא מפרישות של בלוטת יותרת המח.
 
 
 
== פרוגנוזה ==
 
לחולים עם אקרומגליה תוחלת חיים קצרה יותר של בכ-10 שנים ביחס לבני גילם אם אינם מטופלים. כמחצית מהחולים עם אקרומגליה מחלימים בעקבות ניתוח. האחרים מטופלים תרופתית בתקבילים לסומטוסטטין שיעילים בכ-60% מהמטופלים. ה-40% הנותרים מתוכם יכולים להשיג הפוגה בטיפול ב-Somavert . אפשרות נוספת היא קרינה ממוקדת לאזור האוכף התורכי. תרופות חדשות למחלה נמצאות בהליכי פיתוח שונים ויגדילו בעתיד את מגוון האפשרויות הטיפוליות.
 
 
 
== דגלים אדומים ==
 
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
 
+
<blockquote>
<blockquote>  
 
 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
+
*Chanson P, Salenave S. Acromegaly. Orphanet J Rare Dis. 2008 Jun 25;3:17.
 +
Fleseriu M, Langlois F, Lim DST, Varlamov EV, Melmed S. Acromegaly: pathogenesis, diagnosis, and management. Lancet Diabetes* Endocrinol. 2022 Nov;10(11):804-826.
 +
*[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2459162/ Acromegaly]
 
</div>
 
</div>
 
</blockquote>
 
</blockquote>
  
 
==קישורים חיצוניים==
 
==קישורים חיצוניים==
 
 
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4158&sheetid=270 אקרומגליה – כיוונים חדשים בטיפול במחלה], מדיקל מדיה
 
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4158&sheetid=270 אקרומגליה – כיוונים חדשים בטיפול במחלה], מדיקל מדיה
 
 
{{ייחוס|פרופ' אילן שמעון, המכון האנדוקריני, מרכז רפואי רבין, ביה"ח בילינסון, פתח תקווה}}
 
 
 
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מאי 2011, גיליון מס' 24-25, מדיקל מדיה'''</center>
 
 
 
[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
 
[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
 
[[קטגוריה:פנימית]]
 
[[קטגוריה:פנימית]]
 
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
 
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

גרסה מ־14:52, 20 בספטמבר 2023


אקרומגליה
Acromegaly
Acromegaly facial features.JPEG
פני חולה באקרומגליה בה ניכרות עצמות הלחיים, בליטה של המצח, הגדלה של הלסת ותווי פנים בולטים.
שמות נוספים ענקות, גידלון
ICD-10 Chapter E 22.0inusl
ICD-9 253.0
MeSH D000172
יוצר הערך פרופסור אילן שמעון
עורכת הערך:פרופסור יונה גרינמן
 


אקרומגליה (Acromegaly, בעברית: גידלון) היא הפרעה נדירה המאופיינת בהפרשת יתר של הורמון גדילה והורמון המטרה ההיקפי שלו Insulin-­like Growth Factor 1 (IGF-1). ברוב החולים עם מצב זה יש אדנומה בבלוטת יותרת המוח המפרישה הורמון גדילה, והם סובלים מתחלואה נלווית נרחבת, כמו גם ירידה באיכות החיים בעת האבחנה בגלל עיכובים משמעותיים בזיהוי ההפרעה. למרות השיפור באבחנה והדיוק של בדיקות הורמון גדילה, IGF-1 וההדמיות, קיים עיכוב משמעותי באבחון וניהול המחלה.

אפידמיולוגיה

דיווחים מצביעים על כך שהשכיחות של אקרומגליה עולה (מ-5–6 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 1971 ל-1989, ל-13–14 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 2012 ל-2014), מה שככל הנראה נובע משיפור בטכניקת האבחון, העלאת המודעות למחלה ועליה בהישרדות של חולים שקיבלו טיפול ניתוחי ותרופתי טוב יותר. רוב החולים מאובחנים בעשור החמישי לחיים, אם כי מספר גדל והולך של חולים מבוגרים (בגיל מבוגר מ-65 שנים) מאובחנים עם אקרומגליה.

אטיולוגיה

ליותר מ-95 אחוזים מהחולים עם אקרומגליה יש אדנומה שפירה בבלוטת יותרת המוח, המתפתחת מתאי ה-Somatotroph שבדרך כלל מייצרים הורמון גדילה בבלוטה. לכן, אדנומות אלה נקראות Somatotroph adenoma. בעד 40 אחוזים מהאדנומות הסומטוטרופיות, זוהתה מוטציה סומטית בחלבון Gs-α, שמגבירה ההפרשה של הורמון הגדילה וגורמת לחלוקה לא מבוקרת של התאים בבלוטת יותרת המוח.

ההורמון ההיפותלמי Growth-Hormone Releasing Hormone (GHRH) מגרה ייצור של הורמון גדילה, ואילו סומטוסטטין מדכא הפרשת הורמון גדילה. ההורמון גרלין, המיוצר במערכת העיכול, גם הוא מעודד הפרשה של הורמון גדילה. השפעות רבות של הורמון גדילה מתווכות על ידי הורמון המטרה שלו, IGF-1, שמתווך את השינויים הקשורים בגדילה המתרחשים בגוף.

קליניקה

יש לחשוד באקרומגליה על בסיס מספר סימנים ותסמינים קליניים. הגדלה וגסות של תווי פנים נחשבות פתוגנומוניות, והן קיימות אצל יותר מ-80 אחוזים מהאנשים עם אקרומגליה. ביטויים נפוצים אחרים כוללים כאבי ראש, כאבי מפרקים, הזעת יתר, נחירות ותסמונת התעלה הקרפלית. חולים לעיתים קרובות מתייצגים עם יתר לחץ דם, סוכרת מסוג 2 ודום נשימה בשינה. 18 אחוזים מהמטופלים מדווחים על פגיעה בשדות הראייה. עם זאת, חלק מהאנשים עשויים לסבול מתסמינים קלים בלבד.

אבחנה

באופן כללי, אבחון ביוכימי של אקרומגליה נקבע על בסיס ריכוזים גבוהים של IGF-1 בסרום והיעדר דיכוי של הורמון גדילה לאחר העמסת גלוקוז במהלך בדיקת OGTT‏ (Oral Glucose Tolerance Tests). מדידה אקראית של ריכוז הורמון גדילה אינה מועילה כשלעצמה, כיוון שהורמון גדילה מופרש בצורה פולסטילית, בעל זמן מחצית חיים קצר מאוד ומשתנה בתגובה לגורמים פיזיולוגיים ולא פיזיולוגיים. ה-OGTT משקף מנגנון פיזיולוגי של דיכוי הורמון גדילה באמצעות עיכוב GHRH או השראת שחרור של סומטוסטטין (או שניהם) בתגובה להעמסת גלוקוז של 75 גרם, ומהווה כסמן מדויק להפרשה לא תקינה של הורמון גדילה אם הוא לא מדוכא.

ריכוז IGF-1 תקין בבדיקות מעבדה (המתוקננים לפי גיל ומין) מספיק ברוב החולים כדי לשלול אקרומגליה פעילה, בעוד שריכוז IGF-1 גבוה מאוד בחולים עם סימנים ותסמינים של עודף הורמון גדילה מבסס את האבחנה. מטופלים עם ריכוז IGF-1 גבוה במקצת צריכים לעבור בדיקת אישור עם OGTT כדי להראות היעדר דיכוי של הורמון גדילה בתגובה להעמסת גלוקוז.

יש להעריך את תפקוד בלוטת יותרת המוח בצורה כוללת בבירור אקרומגליה, ועל כן יש למדוד גם רמות של הורמוני בלוטת תריס, קורטיזול, פרולקטין וגונדוטרופינים.

כ-70 אחוזים מהאדנומות הסומטוסוטרופיות הן מאקרואדנומות בעת האבחנה (קוטר מעל 10 מילימטר), וניתן לזהות אותן בקלות בהדמיית MRI (Magnetic Resonance Imaging). לעיתים רחוקות מפספסים מיקרואדנומות על-ידי שימוש בטכניקות MRI מודרניות. לעיתים, חולים עשויים להראות כי ה-Sella turcica ריק בהדמיה, עקב אפופלקסיה קודמת של בלוטת יותרת המוח, טיפול באדנומה, או, לעיתים רחוקות מאוד, אקרומגליה הנובעת מהפרשה אקטופית של GHRH.

טיפול

המטרה הטיפולית העיקרית היא נורמליזציה של ריכוזי IGF-1 בתקנון לגיל המטופל והפחתת ריכוזי הורמוני גדילה לריכוז הקטן מ-1.0 ננוגרם/מיליליטר (או קטן מ-0.4 ננוגרם/מיליליטר בבדיקות הרגישות במיוחד להורמון). נורמליזציה זו נקשרה לתוצאות בריאותיות חיוביות לטווח ארוך. מטרות טיפול נוספות כוללות הקטנה של האדנומה, הקלה על תסמינים, ניהול סיבוכים והפחתת תחלואה נלווית, יחד עם שיפור באיכות החיים.

כריתה כירורגית של אדנומה היא הקו הראשון לטיפול עבור רוב החולים, והיא עשויה להוביל לריפוי מיידי או להפוגה במחלה, במיוחד עבור מיקרואדנומות (גידולים הקטנים מ-10 מילימטר). גם כאשר הריפוי אינו אפשרי, ניתוח Debulking גורם לירידה מהירה בהורמון הגדילה ומגביר את היעילות של תרופות אדג'ובנטיות. טיפול תרופתי מצוין בעיקר עבור מחלה הנמשכת גם לאחר הניתוח, בעוד הקרנות שמורות בדרך כלל כאפשרות קו שלישי בחולים שאינם מגיבים כראוי לטיפול תרופתי, או שיש להם גידול אגרסיבי יותר. טיפול תרופתי ראשוני נמצא בשימוש הולך וגובר במדינות רבות, והוא משמעותי בחולים שלא סביר שיגיעו לריפוי כירורגי.

טיפול תרופתי

אנלוגים לסומטוסטטין, חלבון המופרש מההיפותלמוס ומדכא הפרשה של הורמון גדילה בבלוטת יותרת המוח באופן טבעי, עובדים על ידי קשירה קולטנים לסומטוסטטין על תאי האדנומה כך שהם מדכאים הפרשה של הורמון גדילה ואף מפחיתים את נפח הגידול במקרים מסוימים. תרופות אלה יכולות להוריד את ריכוזי הורמון הגדילה ולנרמל את רמות IGF-1 באחוז משמעותי מהחולים. הם משמשים לרוב כקו שני לאחר שטיפול כירורגי לא הוביל לתוצאה הטיפולית הרצויה, או כטיפול קו ראשון במצבים ספציפיים, כגון התוויות נגד לניתוח או גידולים פולשניים. יש להמשיך את הטיפול בהם ללא הגבלת זמן, ותופעות הלוואי כוללות הפרעות גסטרו-אינטסטינליות ואבני מרה בחלק מהחולים.

אופציה טיפולית נוספת היא Pegvisomant - על ידי חסימת קולטני הורמון גדילה בפריפריה, מעכב את פעילותו של הורמון הגדילה ושל ייצור IGF-1. הוא יעיל מאוד, מנרמל את רמות IGF-1 ביותר מ-90 אחוזים מהחולים, והוא משמש בדרך כלל כאשר אנלוגים של סומטוסטטין נכשלים. חלק מהחולים עשויים לחוות עלייה קטנה בנפח הגידול מה שמצריך ניטור בהדמיות MRI.

טיפול באגוניסטים לדופמין מייצב במידה מתונה את התסמינים של אקרומגליה ומפחית רמות של הורמון גדילה, אך טיפול זה מנרמל את רמות IGF-1 רק ב-10 אחוזים מהחולים.

פרוגנוזה

חולים זקוקים לעיתים קרובות לטיפול רב-מודאלי הכולל טיפול כירורגי, תרופתי ואף הקרנות כדי להגיע באופן אופטימלי ליעדי הטיפול, להפחית תחלואה עודפת ולשפר את איכות החיים הכוללת של המטופל.

ביבליוגרפיה

  • Chanson P, Salenave S. Acromegaly. Orphanet J Rare Dis. 2008 Jun 25;3:17.

Fleseriu M, Langlois F, Lim DST, Varlamov EV, Melmed S. Acromegaly: pathogenesis, diagnosis, and management. Lancet Diabetes* Endocrinol. 2022 Nov;10(11):804-826.

קישורים חיצוניים