כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "בדיקת HPV DNA test - HPV DNA"
| שורה 14: | שורה 14: | ||
}} | }} | ||
{{הרחבה|נגיף הפפילומה}} | {{הרחבה|נגיף הפפילומה}} | ||
| − | הבדיקה המקובלת כיום לגילוי מוקדם של [[סרטן צוואר הרחם]] ומצבים טרום-סרטניים היא הבדיקה הציטולוגית - בדיקת פאפ (Pap smear). שיטה זו הוכיחה את עצמה בהורדת התחלואה והתמותה של סרטן צוואר הרחם | + | הבדיקה המקובלת כיום לגילוי מוקדם של [[סרטן צוואר הרחם]] ומצבים טרום-סרטניים היא הבדיקה הציטולוגית - בדיקת פאפ (Pap smear). שיטה זו הוכיחה את עצמה בהורדת התחלואה והתמותה של סרטן צוואר הרחם. בסדרות גדולות הוכח שאין הבדל ביעילות השיטה אם מבצעים בדיקת פאפ כל שנה, כל שנתיים או כל שלוש שנים{{הערה|שם=הערה1|}} ולכן נהוג לבצע אותה כל שלוש שנים. חסרונה העיקרי הוא באחוז גבוה יחסית של תוצאות שליליות כוזבות (False negative) עקב רגישות נמוכה (20-80%). עם זאת, לסקר ציטולוגי סגוליות גבוהה (specificity){{כ}}(יותר מ-80%) של תוצאה חיובית עם אטיפיות בדרגה גבוהה (High grade atypia){{הערה|שם=הערה2|}}. חיסרון נוסף של הבדיקה הציטולוגית הוא אי יכולתה להוריד את תחלואת הסרטן הפולשני ממקור בלוטי{{הערה|שם=הערה3|}}. |
| − | לשם שיפור הרגישות, הוצע להשתמש | + | לשם שיפור הרגישות, הוצע להשתמש בבדיקת HPV DNA {{כ}}(HPV DNA Test) במסגרת סקר ראשוני. הקשר בין נגיף [[HPV]]{{כ}} (Human Papilloma Virus) לנגעים טרום-סרטניים ולסרטן צוואר הרחם מבוסס היטב, אך לא כל הנגיפים במשפחה זו בעלי פעילות ביולוגית זהה. נגיפי HPV מסווגים לפי זנים בהתאם למבנה ה-DNA ולפוטנציאל האונקולוגי. כיום מוכרים יותר מ-100 זנים של הנגיף. בקבוצת הנגיפים האונקוגניים (HR-HPV, High Risk HPV) נכללים הזנים 16 ו-18 אשר אחראים לכ-70% מכלל הממאירויות של צוואר הרחם. קבוצה של 13 זנים נוספים אחראית ל-30% הנותרים. בקבוצת של הנגיפים ללא פוטנציאל אונקוגני (LR-HPV, Low Risk HPV) בולטים הזנים 6 ו-11 אשר אחראים לכ-90% מנגעי ה[[יבלות נגיפיות באברי המין - Condyloma|קונדילומה]] (Condyloma). לזיהוי נגעים אלה אין חשיבות קלינית מכיוון שנגעי הקונדילומה מהווים ממצא שפיר אשר אינו מסוגל לעבור השתנות ממאירה{{הערה|שם=הערה4|}}. |
| − | ללא חשיפה לנגיף אין אפשרות להתפתחות של ממאירות, אך רוב זיהומי ה-HPV חולפים בעצמם תוך שנתיים ולא מובילים לממאירות (זיהום חולף). נוכחות הנגיף היא גורם הכרחי אך לא בלעדי לצורך התפתחות מחלה ממאירה. רק מיעוט הזיהומים הופכים לקבועים ומסוגלים לגרום למחלה. עדיין לא ברור מה הם הגורמים אשר קובעים במקרים מסוימים שהזיהום יהפוך לקבוע ולממאיר. בין הגורמים המוכרים נמצא: חולשה של המערכת החיסונית, [[עישון]], ולדנות ושימוש ב[[גלולות למניעת היריון]]{{הערה|שם=הערה5|}},{{הערה|שם=הערה6|}}. עיקר ההדבקה מתרחשת בתקופה הראשונה לאחר תחילת קיום יחסי מין. מחקר אמריקאי שבוצע בקרב סטודנטיות הראה שתוך 5 שנים מתחילת קיום יחסי מין כ-50% מהנשים נחשפות לנגיף{{הערה|שם=הערה7|}}. הנגיף שכיח מאוד באוכלוסייה הצעירה (כ-30% בגילאי 20) ושכיחותו יורדת עם הגיל ומתייצבת סביב ה-9-10% מעל גיל 30. בסדרות רבות נצפתה עלייה נוספת בשכיחות של הנגיף בגילאי 40-50, דבר אשר יכול לבטא חשיפה נוספת בעקבות עלייה באחוז הגירושים בעולם המערבי. הסרטן הפולשני הוא למעשה תופעה נדירה של מחלה שכיחה מאוד - זיהום ב-HPV{{הערה|שם=הערה8|}}. פרק הזמן שבין הזיהום הראשוני לבין הופעת הנגעים הטרום-סרטניים והתפתחות הסרטן ארוך מאוד (20-30 שנה), לכן יש חשיבות לזיהוי הנגיף בתחום הרפואה המונעת, במסגרת גילוי ובירור של שינויים טרום-ממאירים, וללא תרומה קלינית באוכלוסייה אשר כבר אובחנה עם נגעם טרום-ממאירים או עם ממאירות{{הערה|שם=הערה9|}}. | + | ללא חשיפה לנגיף אין אפשרות להתפתחות של [[ממאירות]], אך רוב זיהומי ה-HPV חולפים בעצמם תוך שנתיים ולא מובילים לממאירות (זיהום חולף). נוכחות הנגיף היא גורם הכרחי אך לא בלעדי לצורך התפתחות מחלה ממאירה. רק מיעוט הזיהומים הופכים לקבועים ומסוגלים לגרום למחלה. עדיין לא ברור מה הם הגורמים אשר קובעים במקרים מסוימים שהזיהום יהפוך לקבוע ולממאיר. בין הגורמים המוכרים נמצא: חולשה של המערכת החיסונית, [[עישון]], ולדנות ושימוש ב[[גלולות למניעת היריון]]{{הערה|שם=הערה5|}},{{הערה|שם=הערה6|}}. עיקר ההדבקה מתרחשת בתקופה הראשונה לאחר תחילת קיום יחסי מין. מחקר אמריקאי שבוצע בקרב סטודנטיות הראה שתוך 5 שנים מתחילת קיום יחסי מין כ-50% מהנשים נחשפות לנגיף{{הערה|שם=הערה7|}}. הנגיף שכיח מאוד באוכלוסייה הצעירה (כ-30% בגילאי 20) ושכיחותו יורדת עם הגיל ומתייצבת סביב ה-9-10% מעל גיל 30. בסדרות רבות נצפתה עלייה נוספת בשכיחות של הנגיף בגילאי 40-50, דבר אשר יכול לבטא חשיפה נוספת בעקבות עלייה באחוז הגירושים בעולם המערבי. הסרטן הפולשני הוא למעשה תופעה נדירה של מחלה שכיחה מאוד - זיהום ב-HPV{{הערה|שם=הערה8|}}. פרק הזמן שבין הזיהום הראשוני לבין הופעת הנגעים הטרום-סרטניים והתפתחות הסרטן ארוך מאוד (20-30 שנה), לכן יש חשיבות לזיהוי הנגיף בתחום הרפואה המונעת, במסגרת גילוי ובירור של שינויים טרום-ממאירים, וללא תרומה קלינית באוכלוסייה אשר כבר אובחנה עם נגעם טרום-ממאירים או עם ממאירות{{הערה|שם=הערה9|}}. |
== יעילות סקר מבוסס HPV DNA == | == יעילות סקר מבוסס HPV DNA == | ||
| − | HPV DNA | + | בדיקת HPV DNA מגלה את כל הנשים הנשאיות של הנגיף, גם אם מדובר בזיהום חולף ולכן הוא רגיש יותר מבדיקת פאפ אשר תגלה שינויים בתאים, לרוב בעקבות זיהום עיקש. הרגישות של בדיקת הפאפ גבוהה יותר מזו של סקר ציטולוגיה (84% מול 57% בממוצע), אך אנו משלמים מחיר עבור הרגישות הגבוהה הזאת: ירידה בסגוליות, כלומר, תוצאה חיובית שבמקרים רבים אין לה משמעות, לכן הסגוליות של הסקר הציטולוגי גבוהה יותר בהשוואה לסקר מבוסס HPV DNA {{כ}} (95% מול 88%){{כ}}{{הערה|שם=הערה10|}}. (תרשים 1) אחת הדרכים להגדיל את הסגוליות של סקר מבוסס HPV DNA ולמנוע תוצאות חיוביות כוזבות היא לבצע סקר זה רק מעל גיל 30, כדי למנוע טיפול יתר בזיהומים חולפים אשר שכיחים מאוד מתחת לגיל 30{{כ}}{{הערה|שם=הערה11|}}. |
[[קובץ:פאפ1.png|ממוזער|מרכז|550 פיקסלים|תרשים 1: השוואת יעילות סקר המבוסס על HPV DNA לעומת סקר ציטולוגי]] | [[קובץ:פאפ1.png|ממוזער|מרכז|550 פיקסלים|תרשים 1: השוואת יעילות סקר המבוסס על HPV DNA לעומת סקר ציטולוגי]] | ||
גרסה מ־18:41, 27 באפריל 2015
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| האם הסתיים עידן סקר הפאפ? | ||
|---|---|---|
| ' | ||
| יוצר הערך | ד"ר אדוארדו שכטר | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – נגיף הפפילומה
הבדיקה המקובלת כיום לגילוי מוקדם של סרטן צוואר הרחם ומצבים טרום-סרטניים היא הבדיקה הציטולוגית - בדיקת פאפ (Pap smear). שיטה זו הוכיחה את עצמה בהורדת התחלואה והתמותה של סרטן צוואר הרחם. בסדרות גדולות הוכח שאין הבדל ביעילות השיטה אם מבצעים בדיקת פאפ כל שנה, כל שנתיים או כל שלוש שנים[1] ולכן נהוג לבצע אותה כל שלוש שנים. חסרונה העיקרי הוא באחוז גבוה יחסית של תוצאות שליליות כוזבות (False negative) עקב רגישות נמוכה (20-80%). עם זאת, לסקר ציטולוגי סגוליות גבוהה (specificity)(יותר מ-80%) של תוצאה חיובית עם אטיפיות בדרגה גבוהה (High grade atypia)[2]. חיסרון נוסף של הבדיקה הציטולוגית הוא אי יכולתה להוריד את תחלואת הסרטן הפולשני ממקור בלוטי[3].
לשם שיפור הרגישות, הוצע להשתמש בבדיקת HPV DNA (HPV DNA Test) במסגרת סקר ראשוני. הקשר בין נגיף HPV (Human Papilloma Virus) לנגעים טרום-סרטניים ולסרטן צוואר הרחם מבוסס היטב, אך לא כל הנגיפים במשפחה זו בעלי פעילות ביולוגית זהה. נגיפי HPV מסווגים לפי זנים בהתאם למבנה ה-DNA ולפוטנציאל האונקולוגי. כיום מוכרים יותר מ-100 זנים של הנגיף. בקבוצת הנגיפים האונקוגניים (HR-HPV, High Risk HPV) נכללים הזנים 16 ו-18 אשר אחראים לכ-70% מכלל הממאירויות של צוואר הרחם. קבוצה של 13 זנים נוספים אחראית ל-30% הנותרים. בקבוצת של הנגיפים ללא פוטנציאל אונקוגני (LR-HPV, Low Risk HPV) בולטים הזנים 6 ו-11 אשר אחראים לכ-90% מנגעי הקונדילומה (Condyloma). לזיהוי נגעים אלה אין חשיבות קלינית מכיוון שנגעי הקונדילומה מהווים ממצא שפיר אשר אינו מסוגל לעבור השתנות ממאירה[4].
ללא חשיפה לנגיף אין אפשרות להתפתחות של ממאירות, אך רוב זיהומי ה-HPV חולפים בעצמם תוך שנתיים ולא מובילים לממאירות (זיהום חולף). נוכחות הנגיף היא גורם הכרחי אך לא בלעדי לצורך התפתחות מחלה ממאירה. רק מיעוט הזיהומים הופכים לקבועים ומסוגלים לגרום למחלה. עדיין לא ברור מה הם הגורמים אשר קובעים במקרים מסוימים שהזיהום יהפוך לקבוע ולממאיר. בין הגורמים המוכרים נמצא: חולשה של המערכת החיסונית, עישון, ולדנות ושימוש בגלולות למניעת היריון[5],[6]. עיקר ההדבקה מתרחשת בתקופה הראשונה לאחר תחילת קיום יחסי מין. מחקר אמריקאי שבוצע בקרב סטודנטיות הראה שתוך 5 שנים מתחילת קיום יחסי מין כ-50% מהנשים נחשפות לנגיף[7]. הנגיף שכיח מאוד באוכלוסייה הצעירה (כ-30% בגילאי 20) ושכיחותו יורדת עם הגיל ומתייצבת סביב ה-9-10% מעל גיל 30. בסדרות רבות נצפתה עלייה נוספת בשכיחות של הנגיף בגילאי 40-50, דבר אשר יכול לבטא חשיפה נוספת בעקבות עלייה באחוז הגירושים בעולם המערבי. הסרטן הפולשני הוא למעשה תופעה נדירה של מחלה שכיחה מאוד - זיהום ב-HPV[8]. פרק הזמן שבין הזיהום הראשוני לבין הופעת הנגעים הטרום-סרטניים והתפתחות הסרטן ארוך מאוד (20-30 שנה), לכן יש חשיבות לזיהוי הנגיף בתחום הרפואה המונעת, במסגרת גילוי ובירור של שינויים טרום-ממאירים, וללא תרומה קלינית באוכלוסייה אשר כבר אובחנה עם נגעם טרום-ממאירים או עם ממאירות[9].
יעילות סקר מבוסס HPV DNA
בדיקת HPV DNA מגלה את כל הנשים הנשאיות של הנגיף, גם אם מדובר בזיהום חולף ולכן הוא רגיש יותר מבדיקת פאפ אשר תגלה שינויים בתאים, לרוב בעקבות זיהום עיקש. הרגישות של בדיקת הפאפ גבוהה יותר מזו של סקר ציטולוגיה (84% מול 57% בממוצע), אך אנו משלמים מחיר עבור הרגישות הגבוהה הזאת: ירידה בסגוליות, כלומר, תוצאה חיובית שבמקרים רבים אין לה משמעות, לכן הסגוליות של הסקר הציטולוגי גבוהה יותר בהשוואה לסקר מבוסס HPV DNA (95% מול 88%)[10]. (תרשים 1) אחת הדרכים להגדיל את הסגוליות של סקר מבוסס HPV DNA ולמנוע תוצאות חיוביות כוזבות היא לבצע סקר זה רק מעל גיל 30, כדי למנוע טיפול יתר בזיהומים חולפים אשר שכיחים מאוד מתחת לגיל 30[11].
ביצוע סקר ציטולוגי חוזר משפר את אחוז הגילוי, כאשר משווים את התוצאות לאורך זמן (3-5 שנים), ההבדלים ברגישות בולטים פחות. סקר מבוסס HVP DNA יגלה מוקדם יותר את הנגעים הטרום-ממאירים בסבב הראשון, אך ביצוע פאפ חוזר כעבור 3 שנים יניב ברוב המקרים כמעט אותו אחוז גילוי.
האם לגילוי המוקדם של נגעים טרום-סרטניים על ידי סקר מבוסס HPV DNA יש השפעה על התפתחות סרטן פולשני? לפי מחקר שפורסם על ידי Ronco וחבריו בקבוצת נשים אשר השתתפו בסקר מבוסס HPV DNA היארעות של סרטן פולשני כעבור 6.5 שנים הייתה נמוכה בהשוואה לקבוצה שהשתתפה בסקר מבוסס ציטולוגיה[12].
יתרון נוסף של סקר מבוסס HPV DNA הוא ביכולת לגילוי מוקדם של נגעים בלוטיים ומניעה של סרטן פולשני ממקור בלוטי אשר לא מתאפשר בסקר פאפ[3].
שיטות ביצוע בדיקת HPV DNA
כיום אפשר לבדוק את נוכחות ה-DNA של הנגיף בשתי שיטות של ביולוגיה מולקולרית:
HCT II) Hybrid capture): "צביעה" של DNA אשר מבוססת על הכלאה של החומר הנבדק עם DNA מסומן. שיטה זו קיבלה אישור של ה-FDA (Food and Drug Administration) ומשווקת מסחרית בכל העולם. יתרונה בכך שהיא כוללת זיהוי של 13 זני HPV בעלי פוטנציאל אונקוגני ולכן היא בעלת כושר ניבוי שלילי של 99%. אם הבדיקה שלילית אפשר לשלול מחלה.
יתרון נוסף של הבדיקה הוא שאפשר לקבע סף של עוצמת הקריאה, וכך לקבל מידע על ריכוז הנגיף. זיהומים בעלי ריכוז נמוך של הנגיף אינם משמעותיים מבחינה קלינית ולכן בדיקה זו מתאימה לסקר לשם מניעת תוצאות חיוביות בקרב המקרים שבהם ריכוז הנגיף נמוך ללא משמעות קלינית.
Cervista) Hybrid capture with signal amplification): מדובר על שיטת היברידיזציה (Hybridization) של DNA תוך הגברת התגובה, דבר שמשפר את רגישות הבדיקה ללא אמפליפיקציה (Amplification) של ה-DNA עצמו[13].
Polymerase Chain Reaction) PCR): מבצעת אמפליפיקציה של ה-DNA ולכן בעלת רגישות גבוהה מאוד. חסרונה בכך שאינה מספקת מידע לגבי ריכוז הנגיף[14],[15].
למרות ההבדלים בין שיטות הסקירה השונות, כשאר משווים בין המבחנים השונים עולה שאין הבדלים משמעותיים ברגישות ובסגוליות ואין עדיפות לבדיקה מסוימת כל עוד היא עברה אימות (Validation) מתאים[16].
פרק הזמן בין בדיקות במסגרת סקר מבוסס HPV DNA
הסיכוי לפתח נגע טרום-סרטני או סרטן צוואר הרחם לאחר בדיקת HPV DNA שלילית לאחר 5 שנים דומה לסיכון לאחר שנה מקבלת תשובה שלילית לבדיקת פאפ (תרשים 3),[17], לכן מומלץ לבצע סקר מבוסס HPV DNA אחת ל-5 שנים[18].
בדיקת פאפ בנוסף ל-HPV DNA
ל-HPV DNA יש רגישות גבוהה אך ייתכנו מצבים של תוצאה שלילית כוזבת עקב לקיחת דגימה לקויה (ללא DNA מספק או מאזורים לא נכונים בצוואר הרחם) או בשל בעיות מעבדתיות, באחוזים בודדים[19]. לכן שילוב של HPV DNA וציטולוגיה מקנה את הרגישות המקסימלית לסקר וכיום ההנחיות הן לבצע מסקר משולב (Cotesting), אף שהתרומה של הפאפ שולית במקרים שבהם ה-HPV DNA שלילי.
תוצאה חיובית של HPV DNA במסגרת סקר
כתוצאה משילוב בדיקת HPV DNA עם סקר ציטולוגי ייתכנו 4 מצבים:
- HPV DNA שלילי ופאפ תקין (כ-89% מהאוכלוסייה): נשים בריאות
- HPV DNA חיובי ופאפ לא תקין (כ-2% מהאוכלוסייה): נשים אלו צריכות בירור מיידי על יד קולפוסקופיה (Colposcopy)
- HPV DNA שלילי ופאפ לא תקין (כ-4% מהאוכלוסייה): מדובר במקרים של ציטולוגיה עם תוצאה חיובית כוזבת, בקבוצה זאת נחסכות קולופוסקופיות מיותרות
- HPV DNA TEST חיובי ופאפ תקין (כ-10%-4% מהאוכלוסייה מעל גיל 30): מדובר באוכלוסייה אשר נושאת את הנגיף אך לרוב ללא מחלה. זיהוי אוכלוסייה זאת חשוב מכיוון שמדובר בנשים בסיכון לפתח אטיפיה (כ-21% יפתחו אטיפיה בדרגה גבוהה במעקב של שלוש שנים)[20],[21]
במקרים של נשים בסיכון יש כמה אפשרויות לניהול[22]:
- ביצוע קולפוסקופיה: לא מקובל בהנחיות כיום עקב עומס משמעותי שייווצר במרפאות הקולפוסקופיות, טיפול יתר של נגעים חולפים ועלות גבוהה
- ביצוע בדיקת Messenger RNA: אשר מבטאת אינטגרציה (Integration) של הנגיף לגנום האנושי ופעילות אונקוגנית. בדיקה זאת בעלת סגוליות גדולה יותר בהשוואה ל-HPV DNA ויכולה למיין קבוצה בסיכון גבוה אשר תופנה להמשך בירור קולפוסקופי. למרות נתונים ראשוניים טובים בדיקה זאת עדיין לא נוסתה באוכלוסיות גדולות[23],[24]
- ביצוע Genotyping - בדיקה ספציפית של הזנים החיוביים כאשר נשים חיוביות לזנים 16 ו-18 הן בסיכון יתר בהשוואה לנושאות זנים אחרים,[25] ולכן רק נשים חיוביות ל-16 ו-18 יופנו לקולפוסקופיה, ומקרים חיוביים לזנים אחרים למעקב (בדיקת HPV DNA ופאפ כעבור 12 חודשים). שיטה זאת אומצה על ידי החברה האמריקאית לקולפוסקופיה[26]
קיימות בדיקות אימונהיסטוכימיות (Immunohistochemistry) נוספות כגון p16 אשר יכולות לתרום לספציפיות של הפאפ ובכך להגדיר אוכלוסיית בסיכון מיוחד באותה קבוצה של HPV DNA חיובי, פאפ תקין, אך בדיקה זו עדיין לא בשימוש קליני רחב[27].
צפי לעתיד
חיסון מאסיבי נגד נגיף הפפילומה צפוי להוריד בצורה משמעותית את אחוז הפאפים הלא תקינים באוכלוסייה[28]. במצב זה, כאשר רוב הפאפים יהיו תקינים, תהיה ירידה בערך הניבוי החיובי של סקר הציטולוגיה. כך, האפשרות היחידה לסקר מסיבי תהיה מבוססת על HPV DNA. חישובי עלות-תועלת אשר בוצעו בתת-ועדה של משרד הבריאות מראים שביצוע חיסון וסקר מבוסס HPV DNA ופאפ כל 5 שנים עונה לקריטריונים של כדאיות כלכלית במדינת ישראל[29].
ביבליוגרפיה
- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה1- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה2- ↑ 3.0 3.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה3- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה4- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה5- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה6- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה7- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה8- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה9- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה10- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה11- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה12- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה13- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה14- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה15- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה16- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה17- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה18- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה19- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה20- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה21- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה22- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה23- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה24- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה25- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה26- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה27- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה28- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה29
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אדוארדו שכטר, מנהל מרכז לבריאות האישה, בלפור תל אביב, מכבי שרותי בריאות