כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs"
מ (Motyk העביר את הדף בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDS - NSAIDS ל[[בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAI...) |
|||
| (38 גרסאות ביניים של 2 משתמשים אינן מוצגות) | |||
| שורה 1: | שורה 1: | ||
| − | |||
| − | |||
{{מחלה | {{מחלה | ||
|תמונה= | |תמונה= | ||
|כיתוב תמונה= | |כיתוב תמונה= | ||
| − | |שם עברי= האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ? | + | |שם עברי= בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs |
| − | + | |שם לועזי= Cardiovascular safety of NSAIDs | |
| − | + | |שמות נוספים=האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ? | |
|ICD-10= | |ICD-10= | ||
|ICD-9= | |ICD-9= | ||
|MeSH= | |MeSH= | ||
| − | |יוצר הערך= פרופ' יאיר יודפת {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]] | + | |יוצר הערך= [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]] |
|אחראי הערך= | |אחראי הערך= | ||
}} | }} | ||
{{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}} | {{הרחבה|נוגדי דלקת לא סטרואידלים}} | ||
| − | השימוש ב-NSAIDs לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא | + | השימוש ב[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (Nonsteroidal anti-inflammatory drug{{כ}}, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שתרופות אלו בעלות תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כגון הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם [[מחלת לב|מחלה קרדיו-וסקולרית]] בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות. |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | + | ==הקדמה== | |
| + | הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe {{כ}}(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול ב[[מעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2]] ({{כ}}COX-2 inhibitor) בשם [[Vioxx]] {{כ}}(Rofecoxib). המחקר הראה שיעור גבוה יותר של [[אירועים תרומבו-אמבוליים]] בקבוצת המטופלים ב-Vioxx {{כ}}בהשוואה למטופלים בפלצבו{{הערה|שם=הערה1|Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.}}. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-[[t:Arcoxia|Arcoxia]] {{כ}}(Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו{{הערה|שם=הערה2|Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.}}. | ||
| − | + | עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מ[[דלקת מפרקים]] על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 ({{כ}}Coxibs) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ושל מחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד. | |
| − | + | ==הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs - קשיים בהפקת מסקנות== | |
| + | סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.}}: | ||
| − | + | # האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסיות עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000) | |
| + | # למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות ל[[נוגדי כאב|תרופה נוגדת כאב]] שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו [[נרקוטיקה|תרופה נרקוטית]]. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם ל[[עצירות]] ומסכן ל[[התמכרות]]. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו [[Acamol]] {{כ}}(Paracetamol) או [[Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו [[Celecoxib]] (המשווקת תחת השמות Celebra{{כ}}, Celecox) או לתרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כגון [[Naproxen]] (המשווקת תחת השמות [[Naxyn]]{{כ}}, [[Narocin]]){{כ}} או [[tIbuprofen]] {{כ}}([[Ibufen]], [[Nurofen]], [[Advil]]), שתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית. ניתן גם להשוות ל-[[Diclofenac]] {{כ}}([[Abitren]], [[Betaren]], [[Voltaren]]) שהיא ו-[[Indomethacin]] שתיהן נגזרות של חומצה אצטית | ||
| + | # השפעה של תרופות נוספות – כמו Aspirin שנלקח למניעה ו[[מעכבי משאבת הפרוטון]] (Proton-Pump Inhibitors) למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול | ||
| + | # נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, [[אוטם שריר הלב]] ו[[שבץ מוחי]] (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, [[אירוע מוח|אירועים מוחיים חולפים]] וביצוע רה-וסקולריזציה | ||
| + | # עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "Per protocol" או מסוג "Intention-to-treat" | ||
| + | # סמיות – יש חשיבות רבה לכך שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת | ||
| + | # משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר | ||
| − | + | ==ממצאים העולים מסקירת הספרות== | |
| + | במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק את הסיכון של אירועים וסקולריים בעת שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים{{הערה|שם=הערה4|Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.}}. נתונים לגבי האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו את המחקרים, וזו מגבלה שאין להתעלם ממנה. נמצא, שהטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר עליה בהיארעות של [[אוטם שריר הלב]]) ללא הבדל בין סוגי ה-Celecoxib השונים. בניתוח נתונים כוללני לא נמצא כל הבדל בסיכון בין ה-Celecoxib לבין ה-NSAIDs האחרים. עם זאת, בהשוואה פרטנית בין הטיפול ב-Celecoxibs לטיפול ב-Naproxen, נמצא ש-Naproxen, גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון וסקולרי כלשהו. לא נמצא סיכון גם בהשוואה בין טיפול ב-Naproxen לפלצבו. | ||
| + | בהשוואה בין טיפול ב-NSAIDs לא סלקטיביים לפלצבו, נמצא שהטיפול ב-Diclofenac היה קשור בסיכון וסקולרי גבוה יותר מאשר הטיפול ב-Ibuprofen. יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. | ||
| − | 4. | + | במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב-Celecoxib במינונים של 200-800 מיליגרם (מ"ג) (הטבליות בארץ נמכרות במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה והושוו ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה. כמו כן הושוו 10,773 חולים מטופלי Celecoxib במינון של 200-800 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה, ל-13,990 חולים שטופלו ב-NSAIDs הלא סלקטיביים (Naproxen, Ibuprofen ו-Diclofenac) ל-4,386 חיי-חולה{{הערה|שם=הערה5|White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.}}. האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי שלושה מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לעומת מטופלי ה-NSAIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו ממינון ה-Celecoxib, משימוש ב-Aspirin או מנוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. |
| − | + | ב-2008 פורסמו שישה מחקרים מבוקרי פלצבו. מטרת העיבוד של תוצאותיהם הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור ב-Celecoxib בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת ה-Celecoxib על האירועים הקרדיו-וסקולריים{{הערה|שם=הערה6|Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.}} נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, [[אי ספיקת לב]] ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של ה-Celecoxib, כתלות במידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. | |
| − | + | בשנת 2009 פורסם מחקר רטרוספקטיבי שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה שכללו 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או [[תעוקת חזה בלתי יציבה]] (Unstable angina). מטרתו הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAIDs על אירועים אלו{{הערה|שם=הערה7|Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.}}. בעיבוד התוצאות, נמצא שטיפול ב-Diclofenac היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה, בהשוואה להיעדר טיפול או לטיפול ב-Naproxen. לא נמצא קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי ה-Celecoxib במינונים הנמוכים או במטופלי ה-Naproxen. במספר מחקרים נמצאה עלייה בסיכון הלבבי בעת שימוש ב-Ibuprofen. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם Aspirin או [[נוגדי טסיות]] אחרים. מסקנת המחקר הרטרוספקטיבי הייתה ש-Naproxen בעל פרופיל בטיחות גבוה יותר בהשוואה ל-Diclofenac, ל-Ibuprofen ולמינונים גבוהים של Celecoxib. | |
| − | + | ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם{{הערה|שם=הערה8|Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.}}. אנליזה זו נערכה בטכניקה מסוג Network המאפשרת הפקת מידע טובה יותר בהשוואה לשיטות המסורתיות. שיטה זו איפשרה למשל, השוואה של השפעת [[t:Arcoxia|Arcoxia]]{{כ}} (Etoricoxib) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין השניים. בעבר כבר נערכה השוואה בין Arcoxia ל-Diclofenac שהושווה ל-Vioxx ול-Celecoxib שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות ניתן להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת ה-Arcoxia ביחס לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100,000 חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו ש-Vioxx היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR 2.12) ולאחריו Prexige{{כ}} (Lumiracoxib){{כ}} שהוצא משימוש (RR 2.00). {{כ}}Ibuprofen היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה ביותר לשבץ מוחי (RR 3.36) ואחריו Diclofenac{{כ}} (2.86 RR). {{כ}}Arcoxia{{כ}} ו-Diclofenac היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית (RR 4.07 ו-RR 3.98 בהתאמה). מסקנת החוקרים הייתה שחוסר הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיים, מאחר ויש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כי כנראה הטיפול ב-Naproxen הכי הפחות מזיק. | |
| − | + | במאמר המערכת של מטה-אנליזה זו, מעלה דוקטור ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כשאנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה{{הערה|שם=הערה9|Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.}}. הוא גורס, כי יש להימנע ממתן תרופות סלקטיביות לעיכוב COX-2, בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים, מרבית הנתונים עוסקים רק ב-Diclofenac, ב-Ibuprofen וב-Naproxen. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר ל-Diclofenac, בעוד ש-Ibuprofen נמצא כיכול להחליש את ההשפעה נוגדת ה[[טסיות]] של Aspirin. לפי דעתו הראיות כיום הן ש-Naproxen היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית. | |
| − | + | ב-2012 פורסם מחקר פרוספקטיבי שהציג תוצאות מפתיעות{{הערה|שם=הערה10|Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.}}. המחקר נועד לבדוק את הקשר בין טיפול ב-Coxibs ובין הסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים לעובדה ש-Vioxx הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות שלו{{הערה|שם=הערה10}}. משנת 2005 ועד סוף שנת 2008 נאספו נתונים על 7 מיליון מטופלים (נכללו רישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, רמת ההשכלה ונתוני ההגירה הלאומיים). העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב, לאחר שהוצאו ממנו כל המטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולרית ברקע. בעיבוד סטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs ובין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת לב. בניגוד לכך, השימוש ב-Coxibs היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק סטטיסטית (RR 1.16) לאירוע ראשון של [[פרפור פרוזדורים]] (Atrial Fibrillation, {{כ}}AF). בעיבוד מסוג Post-hoc בחלוקה לסוגי ה-Coxibs, נמצא קשר מובהק בין הטיפול ב-Arcoxia ובין פרפור פרוזדורים, אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול ב-Celecoxib. | |
| − | + | מעניין, שבתקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ולשבץ מוחי איסכמי, אך הוא נעלם לאחר תקנון נוסף ל[[דלקת מפרקים שיגרונית]] (Rheumatoid arthritis) ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים Coxibs בשילוב Aspirin. הממצא שהטיפול ב-Coxibs קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs, ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים, אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת Arcoxia לעומת Celecoxib מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו. | |
| − | + | ==מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית== | |
| + | קיימים ארבעה מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד מהם הוא הפרעה לשיווי המשקל בין [[Thromboxane]] (המעודד צימוד טסיות) לבין [[Prostacyclin]] (הנוגד צימוד טסיות). בעבר לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל, אך תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה{{הערה|שם=הערה11|Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.}}. | ||
| + | במחקר זה, נמצא שסילוק הגן שמקודד ל-COX-2 בתאי השריר החלק בכלי הדם ובתאי האנדותל, מפחית את היצירה והשחרור של Nitric oxide שהוא חומר בעל אפקט פוטנטי של הרחבת כלי דם (Vasodilatation) ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ל[[יתר לחץ דם]] ול[[פקקת]]. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובעת מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה שלו ברקמות אחרות בגוף. | ||
| − | + | מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת, אלא מתרחשת כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (Naproxen הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצום המינון ומשך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר. | |
| − | + | ==הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של Optalgin {{כ}}(Dipyrone) ושל NSAIDs אחרים== | |
| + | [[Optalgin]]{{כ}} (Dipyrone) הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד אליהם, אין לו השפעה נוגדת דלקת, והפגיעה שלו במערכת העיכול נמוכה בהרבה{{הערה|שם=הערה12|Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.}}. מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. ה-Dipyrone פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, בארצות הברית אין אישור לשימוש ב-Dipyrone, וכמו כן בכמה מדינות באירופה, בגלל ההשפעה האפשרית על [[דיכוי מוח עצם]]. בישראל, הניסיון עם התרופה הזאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) ובסיכונים קרדיו-וסקולריים. | ||
| − | + | Oxicames כמו [[Piroxicam]] ו-[[Xefo]] {{כ}}(Lornoxicam) הם מעכבי COX שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות. | |
| − | + | ==מסקנות== | |
| + | מסקירת הספרות עולה כי אין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר המשווה טיפול לפלצבו או לתרופה נוגדת כאב ממשפחה אחרת, שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי COX משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי, אם כי כנראה בעיקר השימוש ב-Arcoxia הוא המסוכן, בעוד שהשימוש ב-Celecoxib נראה בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו (לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים). מבין שלושת תרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, ל-Diclofenac יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן הוא אינו מומלץ לחולים בסיכון או לחולים עם מחלה קרדיו-וסקולרית, Ibuprofen יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין ו-Naproxen הוא בעל הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר. | ||
| − | + | המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שרירייים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידיאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן Acamol ונוגדי כאב אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף להתמכרות. ניסויים קליניים נערכים כיום על תרופה בשם [[Tanezumab]] שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו, ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות. | |
| − | + | מחקר ה-PRECISION{{כ}} (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הינו מחקר פרוספקטיבי, בינלאומי, רב-מרכזי, אקראי, כפול-סמיות ומבוקר בפלצבו משולש (Triple dummy) שהחל ב-2009 ונועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של ה-Celecoxib לעומת ה-Ibuprofen או ה-Naproxen{{הערה|שם=הערה13|Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.}}. במחקר זה נכללו כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאו-ארטריטיים או חולי דלקת מפרקים שיגרונית בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה, או בעלי מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית של המחקר תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה, ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. עם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה לקבל מידע בצורה ישירה על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של התרופות שנכללות במחקר. | |
| − | + | המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול ועל המינון המומלץ לטיפול מבלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו, אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק. על אף ההיגיון בהנחיה כזאת, אין לה סימוכין ראייתי. | |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול | ||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
==ביבליוגרפיה== | ==ביבליוגרפיה== | ||
| − | |||
<blockquote> | <blockquote> | ||
| − | + | {{הערות שוליים|יישור=שמאל}} | |
| − | |||
| − | {{הערות שוליים}} | ||
| − | |||
| − | |||
</blockquote> | </blockquote> | ||
==קישורים חיצוניים== | ==קישורים חיצוניים== | ||
| − | + | {{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]] - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}} | |
| + | <center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אוקטובר 2012, גיליון מס' 172, מדיקל מדיה'''</center> | ||
| − | |||
| − | + | [[קטגוריה: כאב]] | |
| − | + | [[קטגוריה: משפחה]] | |
| + | [[קטגוריה: פנימית]] | ||
| + | [[קטגוריה: פרמקולוגיה קלינית]] | ||
| + | [[קטגוריה: קרדיולוגיה]] | ||
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]] | [[קטגוריה: מדיקל מדיה]] | ||
גרסה אחרונה מ־12:20, 8 במאי 2023
| בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש בתכשירי NSAIDs | ||
|---|---|---|
| Cardiovascular safety of NSAIDs | ||
| שמות נוספים | האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ? | |
| יוצר הערך | פרופ' יאיר יודפת 
|
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – נוגדי דלקת לא סטרואידלים
השימוש בנוגדי דלקת לא סטרואידלים (Nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAIDs) לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים (Musculoskeletal) חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שתרופות אלו בעלות תופעות לוואי שכיחות שחלקן חמורות, כגון הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד, היות שלחולים רבים יש ברקע גם מחלה קרדיו-וסקולרית בנוסף למחלות השריריות-גרמיות, ועולה השאלה איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם ניתן להשתמש בתרופות אלו בכל מצב על אף הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.
הקדמה
הדיווח הראשוני על סיכונים קרדיו-וסקולריים בעקבות שימוש ב-NSAIDS הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול במעכב סלקטיבי ל-Cyclooxygenase 2 (COX-2 inhibitor) בשם Vioxx (Rofecoxib). המחקר הראה שיעור גבוה יותר של אירועים תרומבו-אמבוליים בקבוצת המטופלים ב-Vioxx בהשוואה למטופלים בפלצבו[1]. כתוצאה מכך, הופסק השיווק של Vioxx ולא אושר על ידי ה-FDA גם השימוש ב-Arcoxia (Etoricoxib) הנפוץ כל כך בישראל, בגלל היעדר ראיות לגבי פרופיל היעילות והסיכון של תרופה זו[2].
עד היום קיימת חוסר בהירות לגבי היחס בין היעילות לסיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מדלקת מפרקים על כל סוגיה או ממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר את הנושא, וביניהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג Post-hoc בניסיון לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדיקת שאלות מחקר אחרות. מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 (Coxibs) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שמעכבות COX1 ו-COX2 באופן לא סלקטיבי. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ושל מחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין NSAIDs אחרים בחולי דלקת מפרקים. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת והסיכון הקרדיו-וסקולריים של סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות הקשורות במערכת שריר-שלד.
הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs - קשיים בהפקת מסקנות
סקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחסה ל-7 נקודות חשובות בקביעת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של NSAIDs[3]:
- האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסיות עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם כאלו בעלות סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000)
- למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות טיפול לפלצבו, אלא שלא ניתן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות לתרופה נוגדת כאב שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו תרופה נרקוטית. הבעיה היא שהטיפול בנרקוטיקה מפריע לפעילות יומיומית כמו נהיגה, וגם גורם לעצירות ומסכן להתמכרות. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו Acamol (Paracetamol) או Aspirin (Acetylsalicylic acid) כיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NSAIDs אחרים כמו Celecoxib (המשווקת תחת השמות Celebra, Celecox) או לתרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כגון Naproxen (המשווקת תחת השמות Naxyn, Narocin) או tIbuprofen (Ibufen, Nurofen, Advil), שתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית. ניתן גם להשוות ל-Diclofenac (Abitren, Betaren, Voltaren) שהיא ו-Indomethacin שתיהן נגזרות של חומצה אצטית
- השפעה של תרופות נוספות – כמו Aspirin שנלקח למניעה ומעכבי משאבת הפרוטון (Proton-Pump Inhibitors) למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול
- נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ושבץ מוחי (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, אירועים מוחיים חולפים וביצוע רה-וסקולריזציה
- עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "Per protocol" או מסוג "Intention-to-treat"
- סמיות – יש חשיבות רבה לכך שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת
- משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר
ממצאים העולים מסקירת הספרות
במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק את הסיכון של אירועים וסקולריים בעת שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים[4]. נתונים לגבי האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו את המחקרים, וזו מגבלה שאין להתעלם ממנה. נמצא, שהטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר עליה בהיארעות של אוטם שריר הלב) ללא הבדל בין סוגי ה-Celecoxib השונים. בניתוח נתונים כוללני לא נמצא כל הבדל בסיכון בין ה-Celecoxib לבין ה-NSAIDs האחרים. עם זאת, בהשוואה פרטנית בין הטיפול ב-Celecoxibs לטיפול ב-Naproxen, נמצא ש-Naproxen, גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון וסקולרי כלשהו. לא נמצא סיכון גם בהשוואה בין טיפול ב-Naproxen לפלצבו. בהשוואה בין טיפול ב-NSAIDs לא סלקטיביים לפלצבו, נמצא שהטיפול ב-Diclofenac היה קשור בסיכון וסקולרי גבוה יותר מאשר הטיפול ב-Ibuprofen. יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.
במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו ב-Celecoxib במינונים של 200-800 מיליגרם (מ"ג) (הטבליות בארץ נמכרות במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה והושוו ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה. כמו כן הושוו 10,773 חולים מטופלי Celecoxib במינון של 200-800 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה, ל-13,990 חולים שטופלו ב-NSAIDs הלא סלקטיביים (Naproxen, Ibuprofen ו-Diclofenac) ל-4,386 חיי-חולה[5]. האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי שלושה מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו ב-Celecoxib לעומת מטופלי ה-NSAIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו ממינון ה-Celecoxib, משימוש ב-Aspirin או מנוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.
ב-2008 פורסמו שישה מחקרים מבוקרי פלצבו. מטרת העיבוד של תוצאותיהם הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור ב-Celecoxib בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת ה-Celecoxib על האירועים הקרדיו-וסקולריים[6] נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אי ספיקת לב ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של ה-Celecoxib, כתלות במידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.
בשנת 2009 פורסם מחקר רטרוספקטיבי שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה שכללו 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או תעוקת חזה בלתי יציבה (Unstable angina). מטרתו הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAIDs על אירועים אלו[7]. בעיבוד התוצאות, נמצא שטיפול ב-Diclofenac היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה, בהשוואה להיעדר טיפול או לטיפול ב-Naproxen. לא נמצא קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי ה-Celecoxib במינונים הנמוכים או במטופלי ה-Naproxen. במספר מחקרים נמצאה עלייה בסיכון הלבבי בעת שימוש ב-Ibuprofen. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם Aspirin או נוגדי טסיות אחרים. מסקנת המחקר הרטרוספקטיבי הייתה ש-Naproxen בעל פרופיל בטיחות גבוה יותר בהשוואה ל-Diclofenac, ל-Ibuprofen ולמינונים גבוהים של Celecoxib.
ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם[8]. אנליזה זו נערכה בטכניקה מסוג Network המאפשרת הפקת מידע טובה יותר בהשוואה לשיטות המסורתיות. שיטה זו איפשרה למשל, השוואה של השפעת Arcoxia (Etoricoxib) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין השניים. בעבר כבר נערכה השוואה בין Arcoxia ל-Diclofenac שהושווה ל-Vioxx ול-Celecoxib שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות ניתן להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת ה-Arcoxia ביחס לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100,000 חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו ש-Vioxx היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR 2.12) ולאחריו Prexige (Lumiracoxib) שהוצא משימוש (RR 2.00). Ibuprofen היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה ביותר לשבץ מוחי (RR 3.36) ואחריו Diclofenac (2.86 RR). Arcoxia ו-Diclofenac היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית (RR 4.07 ו-RR 3.98 בהתאמה). מסקנת החוקרים הייתה שחוסר הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיים, מאחר ויש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כי כנראה הטיפול ב-Naproxen הכי הפחות מזיק.
במאמר המערכת של מטה-אנליזה זו, מעלה דוקטור ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כשאנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה[9]. הוא גורס, כי יש להימנע ממתן תרופות סלקטיביות לעיכוב COX-2, בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים, מרבית הנתונים עוסקים רק ב-Diclofenac, ב-Ibuprofen וב-Naproxen. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר ל-Diclofenac, בעוד ש-Ibuprofen נמצא כיכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של Aspirin. לפי דעתו הראיות כיום הן ש-Naproxen היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.
ב-2012 פורסם מחקר פרוספקטיבי שהציג תוצאות מפתיעות[10]. המחקר נועד לבדוק את הקשר בין טיפול ב-Coxibs ובין הסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים לעובדה ש-Vioxx הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות שלו[10]. משנת 2005 ועד סוף שנת 2008 נאספו נתונים על 7 מיליון מטופלים (נכללו רישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, רמת ההשכלה ונתוני ההגירה הלאומיים). העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב, לאחר שהוצאו ממנו כל המטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולרית ברקע. בעיבוד סטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs ובין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת לב. בניגוד לכך, השימוש ב-Coxibs היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק סטטיסטית (RR 1.16) לאירוע ראשון של פרפור פרוזדורים (Atrial Fibrillation, AF). בעיבוד מסוג Post-hoc בחלוקה לסוגי ה-Coxibs, נמצא קשר מובהק בין הטיפול ב-Arcoxia ובין פרפור פרוזדורים, אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול ב-Celecoxib.
מעניין, שבתקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש ב-Coxibs לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ולשבץ מוחי איסכמי, אך הוא נעלם לאחר תקנון נוסף לדלקת מפרקים שיגרונית (Rheumatoid arthritis) ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים Coxibs בשילוב Aspirin. הממצא שהטיפול ב-Coxibs קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs, ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים, אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת Arcoxia לעומת Celecoxib מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.
מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית
קיימים ארבעה מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד מהם הוא הפרעה לשיווי המשקל בין Thromboxane (המעודד צימוד טסיות) לבין Prostacyclin (הנוגד צימוד טסיות). בעבר לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל, אך תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה[11]. במחקר זה, נמצא שסילוק הגן שמקודד ל-COX-2 בתאי השריר החלק בכלי הדם ובתאי האנדותל, מפחית את היצירה והשחרור של Nitric oxide שהוא חומר בעל אפקט פוטנטי של הרחבת כלי דם (Vasodilatation) ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ליתר לחץ דם ולפקקת. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובעת מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה שלו ברקמות אחרות בגוף.
מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת, אלא מתרחשת כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (Naproxen הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצום המינון ומשך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.
הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של Optalgin (Dipyrone) ושל NSAIDs אחרים
Optalgin (Dipyrone) הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד אליהם, אין לו השפעה נוגדת דלקת, והפגיעה שלו במערכת העיכול נמוכה בהרבה[12]. מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. ה-Dipyrone פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, בארצות הברית אין אישור לשימוש ב-Dipyrone, וכמו כן בכמה מדינות באירופה, בגלל ההשפעה האפשרית על דיכוי מוח עצם. בישראל, הניסיון עם התרופה הזאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) ובסיכונים קרדיו-וסקולריים.
Oxicames כמו Piroxicam ו-Xefo (Lornoxicam) הם מעכבי COX שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.
מסקנות
מסקירת הספרות עולה כי אין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר המשווה טיפול לפלצבו או לתרופה נוגדת כאב ממשפחה אחרת, שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי COX משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי, אם כי כנראה בעיקר השימוש ב-Arcoxia הוא המסוכן, בעוד שהשימוש ב-Celecoxib נראה בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו (לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים). מבין שלושת תרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, ל-Diclofenac יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן הוא אינו מומלץ לחולים בסיכון או לחולים עם מחלה קרדיו-וסקולרית, Ibuprofen יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין ו-Naproxen הוא בעל הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.
המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שרירייים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידיאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן Acamol ונוגדי כאב אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף להתמכרות. ניסויים קליניים נערכים כיום על תרופה בשם Tanezumab שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו, ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.
מחקר ה-PRECISION (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הינו מחקר פרוספקטיבי, בינלאומי, רב-מרכזי, אקראי, כפול-סמיות ומבוקר בפלצבו משולש (Triple dummy) שהחל ב-2009 ונועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של ה-Celecoxib לעומת ה-Ibuprofen או ה-Naproxen[13]. במחקר זה נכללו כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאו-ארטריטיים או חולי דלקת מפרקים שיגרונית בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה, או בעלי מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית של המחקר תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה, ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. עם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה לקבל מידע בצורה ישירה על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של התרופות שנכללות במחקר.
המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול ועל המינון המומלץ לטיפול מבלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו, אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק. על אף ההיגיון בהנחיה כזאת, אין לה סימוכין ראייתי.
ביבליוגרפיה
- ↑ Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.
- ↑ Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.
- ↑ Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.
- ↑ Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.
- ↑ White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.
- ↑ Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.
- ↑ Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.
- ↑ Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.
- ↑ Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.
- ↑ 10.0 10.1 Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.
- ↑ Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.
- ↑ Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.
- ↑ Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' יאיר יודפת - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר