כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש בתכשירי Cardiovascular safety of NSAIDs - NSAIDs
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| האם נפתרה השאלה לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית בשימוש ב- NSAIDs ? | ||
|---|---|---|
| ' | ||
| יוצר הערך | פרופ' יאיר יודפת 
|
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – נוגדי דלקת לא סטרואידלים
השימוש ב-NSAIDs לטיפול בתסמינים שריריים-גרמיים חדים וכרוניים הוא חובק עולם. הבעיה היא שלתרופות אלו יש תופעות לוואי שכיחות שחלקן יכולות להיות חמורות כמו הפרעה כלייתית וסיבוכים במערכת העיכול ובמערכת הקרדיו-וסקולרית. תופעות הלוואי האחרונות מדאיגות במיוחד היות שלחולים רבים יש גם מחלה קרדיו-וסקולרית וגם מחלות שריריות-גרמיות. והשאלה היא איזו תרופה ממשפחת ה-NSAIDs היא הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית והאם בכלל אפשר להשתמש בתרופות אלו בכל מצב למרות הסיכון להתפתחות תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות.
בסקירה הנוכחית אביא את הנתונים שהצטברו בשנים האחרונות בנושא זה ואנסה להתוות דרך לשימוש היומיומי בתרופות אלו על ידי רופא המשפחה.
הקדמה
הדיווח הראשוני על השיעור הגבוה יותר של אירועים תרומבו-אמבוליים על ידי מעכב cyclooxygenase 2 (להלן - COX -2) בשמו rofecoxib (Vioxx) לעומת הפלצבו הגיע עם פרסום תוצאות מחקר APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) שנועד לבדוק מניעת פוליפים בכרכשת בעזרת טיפול בתרופה זאת. [1] כתוצאה מכך, נפסק השיווק של rofecoxib וה-FDA לא אישר גם את השימוש ב-etoricoxib (Arcoxia) הנפוץ כל כך בישראל בגלל היעדר ראיות לגבי הפרופיל של יעילות/סיכון של תרופה זאת. [2] עד היום קיימת אי בהירות לגבי יחס יעילות/סיכון לגבי כל ה-NSAIDs ובעיקר לגבי המעכבים הסלקטיביים של COX-2 בחולים שסובלים מכל סוגי הארטריטיס וממצבים דלקתיים אחרים. מחקרים רבים ניסו להבהיר אי בהירות זאת ובהם מחקרים אפידמיולוגיים ועיבודים מסוג post-hoc כדי לחשב את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות (במחקרים אקראיים ומבוקרים שתוכננו לבדוק שאלות אחרות). מחקרים אלו ערכו השוואה בין מעכבי COX-2 (קוקסיבים) לבין פלצבו או תרופות NSAIDs שאינן סלקטיביות. נערכו מטה-אנליזות של מחקרים אלו ומחקרים אקראיים ומבוקרים שעסקו בהשוואה בין מעכבי COX-2 לבין ה-NSAIDs האחרים בחולי ארטריטיס. נקודות הקצה של המטה-אנליזות היו מכוונות להשפעת תרופות אלו על מערכת העיכול. מסקירת כל הנתונים שנאספו מכל סוגי המחקרים לא ניתן היה להפיק מסקנות ברורות על התועלת/סיכון הקרדיו-וסקולרי של כל סוגי ה-NSAIDs לגבי הטיפול בחולים שסובלים מכאבים כלליים ומהפרעות שקשורות במערכת השלד-שריר.
הקשיים בהפקת מסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של כל ה-NASIDs
בסקירה שהתפרסמה ב-2006 התייחס המחבר ל-7 נקודות שאליהן יש להתייחס כדי להגיע למסקנות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של ה-NASIDs.[3]
- האוכלוסייה הנבדקת – האם לכלול במחקר רק אוכלוסייה עם סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך או גם אלו עם סיכון בינוני? מה יהיה שיעור הנושרים מהמחקר בגלל תופעות הלוואי האחרות? (הצפי כ-40%). כמה חולים יש לכלול במחקר ומי יתמוך בו? (לפי החישוב יותר מ-20,000).
- למי משווים? – באופן אידאלי יש להשוות לפלצבו אלא שלא ייתכן לטפל בפלצבו בחולים עם כאבי מפרקים. השיטה השנייה היא להשוות לתרופה נגד כאבים שאינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי כמו תרופה נרקוטית. הבעיה היא שטיפול זה מפריע לפעילות היומיומית כמו נהיגה וגורם גם לעצירות ואפשרות להתמכרות. כמו כן אין דרך להשוות לתרופות כמו פאראצטמול או אספירין מכיוון שלא ברור מה הקשר שלהן לסיכון הקרדיו-וסקולרי. האפשרות היחידה היא להשוות ל-NASIDs אחרים כמו celecoxib (למשל, מלברה, צלקוקס) לעומת שתי תרופות ממשפחה זו שאינן סלקטיביות כמו naproxen (כמו נקסין, נרוצין), ibuprofen (איבופן, נורופן, אדוויל) ששתיהן נגזרות של חומצה פרופיונית או diclofenac (כמו אביטרן, בטארן, וולטרן) שיחד עם אינדומתאצין (כמו אינדומד) הן נגזרות של חומצה אצטית.
- השפעת תרופות נוספות – כמו למשל אספירין שנלקח למניעה ומעכבי משאבת הפרוטון למניעת תופעות לוואי במערכת העיכול.
- נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות – יש לכלול לא רק תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ושבץ מוחי (שניהם ללא תמותה) אלא גם תמותה כללית, אירועים מוחיים חולפים וביצוע רה-וסקולריזציה.
- עיבודים סטטיסטיים – עדיפות לעיבודים מסוג "per protocol" או מסוג "intention-to-treat".
- סמיות – יש חשיבות גדולה שהמחקר יהיה כפול-סמיות כדי שגם הרופא וגם המטופל לא יושפעו מהפרסומות באמצעי התקשורת.
- משך המחקר – חלק גדול מהמחקרים הם קצרי-טווח והמחבר מציין שכדי להסיק מסקנות סופיות יש להמשיך במעקב של לפחות שנתיים לאחר סיום המחקר.
המחקרים והמטה-אנליזות שפורסמו בשנים האחרונות
במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 נכללו נתונים ממחקרים אקראיים שנועדו לבדוק נושאים אחרים שבדקו את הסיכון של אירועים וסקולריים על ידי שימוש במעכבי COX-2 לעומת פלצבו או לעומת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים. [4] הנתונים על האירועים הווסקולריים סופקו על ידי חברות התרופות שמימנו מחקרים אלו. הטיפול במעכבי COX-2 סלקטיביים לעומת פלצבו היה קשור בעלייה יחסית של 42% באירועים הווסקולריים החמורים (בעיקר אוטם שריר הלב) ללא הבדל בין סוגי הקוקסיב השונים. לא נמצא כל הבדל בסיכון בין הקוקסיבים לבין ה-NSAIDs האחרים ככלל. הטיפול בנפרוקסן (naproxen), גם במינון גבוה, לא היה קשור בסיכון כלשהו ואילו הטיפול בדיקלופנק (diclofenac) היה קשור בסיכון גבוה יותר מאשר הטיפול באיבופרופן (ibuprofen). יש לזכור שהנתונים נאספו ממחקרים שלא יועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.
במטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2007 נכללו 7,462 חולים שטופלו בצלקוקסיב (celecoxib) במינונים של 800-200 מ"ג (הטבליות בארץ הן במינונים של 100 ו-200 מ"ג) למשך 1,268 חיי-חולה בהשוואה ל-4,057 חולים שטופלו בפלצבו ל-585 חיי-חולה ו-10,773 חולים מטופלי צלקוקסיב במינון של 800-200 מ"ג ל-5,651 חיי-חולה בהשוואה ל-13,990 חולים שטופלו ב-NASIAs הלא סלקטיביים (כמו נפרוקסן, איבופרופן ודיקלופנק) ל-4,386 חיי-חולה.[5] האירועים הקרדיו-וסקולריים אובחנו על ידי 3 מומחים שהיו סמויים לזרועות הטיפול. סך שיעורי האירועים הקרדיו-וסקולריים לא היה שונה בין אלו שטופלו בצלקוקסיב לבין מטופלי הפלצבו או בין אלו שטופלו בצלקוקסיב לעומת מטופלי ה-NASIDs הלא-סלקטיביים. התוצאות לא הושפעו על ידי מינון הצלקוקסיב, על ידי השימוש באספירין או על ידי נוכחות של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. גם כאן יש לזכור שכל הנתונים נאספו ממחקרים שלא נועדו לבחון את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.
מטרת העיבוד של תוצאות 6 המחקרים מבוקרי הפלצבו שפורסמו ב-2008 הייתה לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שקשור בצלקוקסיב בשלושה מינונים שונים ולבדוק את הקשר בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי והשפעת הצלקוקסיב על האירועים הקרדיו-וסקולריים. [6] נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אי ספיקת לב ואירועים תרומבו-אמבוליים אחרים. נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ומובהק עם עליית המינון של הצלקוקסיב ועם מידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי הבסיסי. גם כאן יש לזכור שכל המחקרים לא נועדו לבדוק את הסיכון הקרדיו-וסקולרי.
מטרת המחקר הרטרוספקטיבי שפורסם בשנת 2009 (שכלל שתי עוקבות מקנדה ומבריטניה של 48,566 חולים שאושפזו בגלל אוטם שריר הלב, רה-וסקולריזציה או תעוקת חזה בלתי יציבה) הייתה לבדוק השפעה של כל תרופה ממשפחת ה-NSAID על אירועים אלו. [7] בעיבוד נמצא שטיפול בדיקלופנק היה קשור בעלייה מובהקת במחלה קרדיו-וסקולרית חמורה או בתמותה בהשוואה ללא טיפול זה או לטיפול בנפרוקסן. לא נמצא כל קשר מובהק לאירועים החמורים או לתמותה במטופלי הצלקוקסיב במינונים הנמוכים או במטופלי הנפרוקסן. בכמה מחקרים נמצאה עלייה בסיכון בשימוש באיבופרופן. יש לציין שכמחצית מהחולים נטלו גם אספירין או מעכבי טסיות אחרים. מסקנת מחקר זה (הרטרוספקטיבי) הייתה שלנפרוקסן יש בטיחות גבוהה יותר מאשר דיקלופנק, איבופרופן ומינונים גבוהים של צלקוקסיב.
ב-2010 התפרסמה מטה-אנליזה שבה נכללו מחקרים אקראיים של לפחות 100 שנות-אדם ושנערכה בטכניקה מסוג network. [8] בטכניקה זאת אפשר להפיק מידע טוב יותר מאשר בשיטות המסורתיות. לדוגמה, אפשר להשוות בין השפעת אטוריקוקסיב (Arcoxia) לפלצבו אף שאין מחקרים גדולים שערכו השוואה בין שתי התרופות. בעבר כבר נערכה השוואה בין אטוריקוקסיב לדיקלופנק שהושווה לרופקוקסיב (rofecoxib) ולצלקוקסיב שהושוו בתורם לפלצבו. משרשרת זו של השוואות ישירות אפשר להעריך בשיטה בלתי ישירה את השפעת האטוריקוקסיב יחסית לפלצבו. במטה-אנליזה זאת נכללו 31 מחקרים שבדקו יותר מ-100 אלף חולים ויותר מ-115,000 חיי-מטופל. הממצאים הראו שרופקוקסיב היה קשור בסיכון הגבוה ביותר לאוטם שריר הלב בהשוואה לפלצבו (RR -2.12) ולאחריו לומירקוקסיב (הוצא משימוש) (RR 2.00). איבופרופן היה קשור באופן מובהק בסיכון הגבוה לשבץ מוחי (RR-3.36) ודיקלופנק (2.86). אטוריקוקסיב (4.07) ודיקלופנק (3.98) היו קשורים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה קרדיו-וסקולרית. מסקנת החוקרים הייתה שאי הוודאות לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולרי של תרופות אלו עדיין קיימת מאחר שיש מעט ראיות שמראות שהתרופות שנחקרו בטוחות מבחינה קרדיו-וסקולרית. ממחקרים אלה עולה כנראה נפרוקסן הוא הפחות מזיק.
במאמר המערכת של המטה-אנליזה הנ"ל מעלה ד"ר ריי, מנהל המחלקה לרפואה מונעת באוניברסיטת נשוויל, את השאלה כיצד עלינו להתייחס לתוצאות המטה-אנליזה כאשר אנו רושמים NSAIDs לחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה? [9] לדעתו יש להימנע ממתן תרופות COX-2 סלקטיביות בעיקר במינון גבוה. לגבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים מרבית הנתונים עוסקים רק בדיקלופנק, באיבופרופן ובנפרוקסן. בהתייחסו לתרופות אלו הוא מציין שבמרבית המטה-אנליזות של מחקרים קליניים ומחקרים תצפיתיים נמצא סיכון קרדיו-וסקולרי גדול יותר לדיקלופנק בעוד האיבופרופן יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. לפי דעתו הראיות כיום הן שנפרוקסן היא התרופה הבטוחה ביותר מבחינה קרדיו-וסקולרית.
חשבתי שאסיים בתוצאות המטה-אנליזה האחרונה ומסקנותיו של ריי אבל תוך סקירת הספרות נתקלתי בתוצאות מפתיעות של המחקר הפרוספקטיבי הראשון שפורסמו תוך כדי כתיבת הסקירה באוגוסט 2012. [10] המחקר נועד לבדוק את הקשר בין הקוקסיבים (coxibs) והסיכון העתידי לאירועים קרדיו-וסקולריים בקרב עוקבה מבוססת-אוכלוסייה כלל-ארצית בשבדיה. החוקרים היו כבר מודעים שהרופקוקסיב (Vioxx) הוצא מכלל שימוש בגלל תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות. [10] נתונים על 7 מיליון אנשים שנאספו משנת 2005 ועד סוף 2008 הוצאו מרישומי החולים, התרופות, סיבות המוות, רמת ההכנסה, ההשכלה וההגירה הלאומיים. העיבוד נערך על כלל אוכלוסיית המעקב לאחר שהוצאו ממנו כל אלו עם מחלה קרדיו-וסקולרית בבסיס. בעיבוד הסטטיסטי מסוג Cox proportional hazard ratios לא נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי איסכמי או לאי ספיקת הלב. בניגוד לכך, השימוש בקוקסיבים היה קשור בסיכון מוגבר ומובהק (1.16) לאירוע ראשון של פרפור פרוזדורים. בעיבוד מסוג post-hoc לגבי סוגי הקוקסיבים נמצא קשר מובהק בין הטיפול באטוריקוקסיב (Arcfoxia) לפרפור פרוזדורים אבל לא נמצא קשר כזה בטיפול בצלקוקסיב.
מעניין שבתיקנון חלקי נמצא קשר מובהק בין השימוש בקוקסיבים לבין העלייה בסיכון לאוטם שריר הלב ושבץ מוחי איסכמי אלא שקשר זה נעלם לאחר תיקנון נוסף לרוימטואיד ארטריטיס ולמחלות קרדיו-וסקולריות אחרות. החוקרים מציעים בדיון שאפשר לפרש את התוצאות המנוגדות במחקרים השונים בכך שבחלק מהם קיבלו החולים קוקסיבים בשילוב אספירין. הממצא שהטיפול בקוקסיבים קשור בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם במחקר קודם לגבי כל ה-NSAIDs ואושר בעיבוד נוסף של המחקר הנוכחי גם לגבי ה-NSAIDs שאינם סלקטיביים אם כי בשיעור נמוך יותר. השיעור הגבוה יותר של פרפור פרוזדורים בשל נטילת אטוריקוקסיב לעומת צלקוקסיב מוסבר על ידי הסלקטיביות הגבוהה יותר שלו.
המנגנונים המוצעים כהסבר להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של ה-NSAIDs
כאשר כתבתי סקירה זאת הבאתי 4 מנגנונים אפשריים להשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של מעכבי ה-NSAIDs ככלל ושל מעכבי ה-COX-2 בפרט. אחד המנגנונים שהוצעו היה הפרעה לשיווי המשקל בין התרומבוקסן (מעודד צימוד טסיות) לבין נוגד הצימוד פרוסטאציקלין, אך אז לא היה ידוע כיצד מנגנון זה פועל. תוצאות מחקר שנערך בעכברים ופורסם במאי 2012 מספקות הסבר מפורט למנגנון זה. [11]
במחקר זה נמצא שסילוק הגן שמקדד COX-2 בתאי השריר החלק הווסקולרי ובתאי האנדותל מפחית את היצירה והשחרור של NO שהוא ואזודילטור חזק, ומקטין את ההרפיה הווסקולרית. הסרה זאת הייתה מלווה בהגברת הנטייה ליל"ד ופקקת. ממצא זה מעיד שעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי על ידי עיכוב ה-COX נובע מחסימה ספציפית של COX-2 בכלי הדם ולא מחסימה ברקמות אחרות בגוף.
מכאן, שהעלייה בסיכון הקרדיו-וסקולרי אינה קשורה בתופעת לוואי של תרופה אחת אלא כתוצאה של פעילות פרמקולוגית ישירה של עיכוב COX-2. יתרה מכך, סיכון זה חל על כל מעכבי COX-2 הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים (נפרוקסן הוא ה-NSAID היחיד שלא הראה עלייה בסיכון, כנראה בגלל עיכוב ממושך של COX-1 שגורם להפרעה בצימוד הטסיות). ממצא זה תומך בהנחיה הקלינית של החברה הקרדיולוגית האמריקאית לצמצם את המינון ואת משך הטיפול בכל ה-NSAIDs עד כמה שאפשר.
הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של דיפירון (אופטלגין) ומשפחות אחרות של NSAID
דיפירון הוא מעכב של שני האיזופורמים (1 ו-2) של COX בדומה למעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים הקלאסיים, אבל בניגוד להם אין לו השפעה נוגדת דלקת והפגיעה במערכת העיכול נמוכה בהרבה. [12] מנגנון הפעולה של עיכוב ה-COX שונה מהמנגנון של ה-NSAIDs הקלאסיים. הדיפירון פועל על התחלת התגובה הקטליטית של שני האיזופורמים של COX באמצעות הפחתת מצבי החימצון של ה-COX או על ידי פירוק תחמוצות המימן הפעילות. כידוע, לדיפירון אין אישור לשימוש בארצות הברית ובכמה מדינות באירופה בגלל ההשפעה האפשרית על דיכוי מוח עצם. הניסיון שלנו עם תרופה זאת מצוין והיא מהווה תחליף לכל סוגי ה-NSAIDs הכרוכים בסיכונים גסטרואנטרולוגיים (שמצריכים טיפול הגנתי של מעכבי משאבת הפרוטון) וקרדיו-וסקולריים.
oxicames כמו piroxicam (Brexin) ו-lornoxicam (Xefo) הם מעכבי NSAIDs שאינם סלקטיביים. אין מידע על בטיחותם הקרדיו-וסקולרית אבל סביר להניח שגם הם קשורים בעליית הסיכון כמו יתר התרופות הלא סלקטיביות.
מה למדנו מכל המחקרים לגבי השפעת מעכבי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים והסלקטיביים על הסיכון הקרדיו-וסקולרי?
ראשית, שאין עדיין תוצאות של מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר (פלצבו או תרופה אנלגטית ממשפחה אחרת) שנועד לחקור לאורך תקופה ארוכה ולאשר או לשלול את ההשערה שמעכבי NSAIDs משני הסוגים מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. שנית, לפי הנתונים שיש לנו כיום, נראה שמעכבי ה-COX-2 הקיימים כיום בארץ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי אם כי כנראה בעיקר השימוש באטוריקוקסיב (Arcoxia) בעוד השימוש בצלקוקסיב (כמו Celecox) נראה אולי בטוח יותר מבחינת המחקרים שפורסמו אבל לא לפי המנגנון שמוסבר במחקר האחרון בעכברים. מתוך 3 התרופות ה-NSAIDs הלא סלקטיביות שנבדקו במחקרים הרבים, לדיקלופנק יש סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר ולכן אינו מומלץ לחולים בסיכון או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. איבופרופן יכול להחליש את ההשפעה נוגדת הטסיות של האספירין. בנתונים הקיימים כיום נראה שלנפרוקסן יש הבטיחות הקרדיו-וסקולרית הטובה ביותר.
המחלוקת והבלבול לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של תרופות להקלת תסמינים שריריריים-גרמיים כרוניים עדיין נמשכים. ה-NSAIDs אינם טיפול אידאלי מבחינת יעילות ובטיחות. התרופות המקובלות כיום לטיפול בהפרעות שריריות-גרמיות הן פאראצטמול ואנלגטים אופיואידיים שגורמים לעצירות ואף לתלות. ניסויים קליניים נערכים כיום בתרופה בשם tanezumab שהיא נוגדן מונוקלוני של גורם צמיחה עצבי. הניסויים הקליניים בתרופה זאת הראו שיפור בכאבים האוסטיאוארטריטיים לעומת פלצבו ותופעות הלוואי היו הפרעות קלות בתחושות הסנסוריות.
מחקר PRECISION (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) הפרוספקטיבי הבינלאומי, הרב-מרכזי, האקראי, כפול-הסמיות והמבוקר בפלצבו משולש (triple dummy) שנערך כעת נועד לבדוק את הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של הצלקוקסיב לעומת האיבופרופן או הנפרוקסן. [13] במחקר זה נכללים כ-20,000 חולים עם תסמינים אוסטיאוארטריטיים או רוימטואיד ארטריטיס בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה או עם מחלה קרדיו-וסקולרית. נקודת הסיום הראשונית תהיה שילוב של תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ללא תמותה ושבץ מוחי ללא תמותה. המחקר יימשך עד שיופיעו 762 אירועים ראשוניים. נקווה שעם סיום מחקר זה נוכל בפעם הראשונה ובצורה ישירה לקבל מידע על הבטיחות הקרדיו-וסקולרית של לפחות 3 התרופות שנכללות במחקר.
המסקנה הסופית כיום לגבי השימוש ב-NSAIDs סלקטיביים ולא-סלקטיביים היא שבאף מחקר אין התייחסות או ראיות על משך הטיפול והמינון המומלץ של התרופות בלי להעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. החברה האמריקאית ממליצה לצמצם עד כמה שאפשר את השימוש בתרופות אלו אם כי נראה שטיפול קצר-טווח בכאב חד ובמינון נמוך אינו מזיק אבל למרות ההיגיון בהנחיה כזאת אין לה סימוכין ראייתי.
ביבליוגרפיה
- ↑ Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-1102.
- ↑ Avorn J. Keeping science on top in drug evaluation. N Engl J Med 2007;357:633-5.
- ↑ Borer JS. Cyclooxygenase inhibition what should we do to resolve the confusion? An American perspective. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:S87-91.
- ↑ Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ; 2006;332:1302-8.
- ↑ White WB, West CR, Borer JS, et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007;99:91-8.
- ↑ Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials. The CORSS trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.
- ↑ Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-63.
- ↑ Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c7086.
- ↑ Ray WA. Cardiovascular safety of NSAIDS. BMJ. 2011;342:c6618.
- ↑ 10.0 10.1 Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33:1928-33.
- ↑ Yu Y, Ricciotti E, Scalia R, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice. Sci Transl Med. 2012;4:132ra54.
- ↑ Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007;151:494-503.
- ↑ Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-12.
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' יאיר יודפת - בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, יועץ יתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר
קטגוריות - משפחה, פנימית, קרדיולוגיה, כאב