האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

בירור אונקוגנטי - נייר עמדה

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

Ambox warning blue.png
ערך זה הוא נייר עמדה סגור לעריכה
בירור אונקוגנטי
תחום אונקולוגיה
אונקוגנטיות1.jpeg
האיגוד המפרסם איגוד הגנטיקאים הרפואים בישראל
קישור באתר doctorsonly
תאריך פרסום ספטמבר 2023
יוצר הערך
ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון.

כל הכתוב בלשון זכר מתייחס לשני המגדרים.
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – איתור ומניעת מחלות ממאירות

הוכן על ידי - ד"ר רינת ברנשטיין מולכו, ד"ר רויטל ברוכים,פרופ׳ יעל גולדברג, ד"ר מורן גל, פרופ' אפרת לוי להד, ד"ר שרי ליברמן, פרופ' איתן פרידמן, גב' ענבל קדר, ד"ר שירי שקדי-רפיד.

הקדמה

מטרת נייר עמדה זה היא לשקף את ההיבטים השונים של האונקוגנטיקה: הייעוץ האונקוגנטי - את מי מומלץ להפנות לייעוץ, ההתוויות לבירור גנטי, הליך הבירור האונקוגנטי והבדיקות המומלצות.

מטרת האונקוגנטיקה היא לברר אם קיים בסיס תורשתי לממאירות. זיהוי בסיס תורשתי כזה מאפשר התווית טיפול מיטבי למי שחלה בסרטן, ומאפשר לזהות אנשים המצויים בסיכון גבוה יותר באופן משמעותי מהסיכון של פרטים באוכלוסייה הכללית לחלות בסרטן. איתור אנשים המצויים בסיכון יתר לאור קיום שינוי גנטי אצלם או על סמך גורמי סיכון אחרים כגון סיפור משפחתי או ממצאים קליניים (כגון פוליפים או ממצאים אחרים טרום סרטניים) מאפשר הפחתת תחלואה ותמותה מסרטן על ידי גילוי מוקדם, או אמצעים מניעתיים או מקטיני סיכון.

נייר העמדה נועד לאפשר יישום מטרות אלו, מתוך התחשבות גם בהיבטים ייחודיים למדינת ישראל, שבכללם היבטים כלכליים, זמינות משאבי המעבדה ושירותי הייעוץ הגנטי וסוגיות של בריאות הציבור. נייר העמדה מתבסס על המלצות הנהוגות בעולם, עם התאמה למציאות המקומית ונכתב כשיתוף פעולה של רבים מהעוסקים באונקוגנטיקה בישראל.

מאחר ומדובר בתחום שכל היבטיו מתפתחים במהירות, מומלץ לבדוק את התאמתו שנתיים ממועד פרסומו.

נייר העמדה דן בסוגיות הבאות:

  1. ייעוץ אונקוגנטי:
    1. את מי מומלץ להפנות לייעוץ
    2. הליך הייעוץ
  2. הבדיקות האונקוגנטיות:
    1. התוויות
    2. הבירור המומלץ
    3. הליך הבירור
  3. תוצאות הבירור:
    1. דו"ח (דין וחשבון) התשובה
    2. ההמלצות להמשך בירור, מעקב ומניעה

נספחים:

  1. טופס הפנייה לבירור גנטי על ידי מומחה בתחומו
  2. דף הסבר אודות הבדיקה האונקוגנטית
  3. סיכום ההתייחסות לווריאנטים עם חדירות נמוכה
  4. סיכום המלצות מעקב לנשאיות ונשאים עם מוטציה ב-BRCA 1/2
  5. דף הסבר לתוצאה שלילית (תקינה) בבדיקת סקר BRCA
  6. טבלת סיכום משמעות 17 גנים המעלים סיכון לסרטן שד, שחלה ולבלב
  7. אלגוריתם הבירור הגנטי - תרשים זרימה

סיכום והמלצות

  1. הפנייה לייעוץ אונקוגנטי - מומלץ להפנות חולי סרטן, או מטופלים בריאים עם סיפור משפחתי/ממצאים מחשידים בבדיקה קלינית, העומדים בקריטריונים המפורטים להלן, ובתנאי שלבירור הגנטי משמעות מעשית - יישומית קלינית (actionable) לגבי בחירת הטיפול ו/או מעקב, ו/או הליכים להפחתת סיכון
  2. הליך הייעוץ האונקוגנטי כולל:
    1. ייעוץ אונקוגנטי מקדים (טרום בדיקה) - נדרש ייעוץ אונקוגנטי מקדים (בהתאם לחלופות המקובלות) (למעט בבדיקת הסקר). בעת ההפנייה לבדיקה באחריות הגנטיקאי/מסירת התשובה וייעוץ לאחר התשובה:
      1. על הגורם המפנה (רופא/ה מומחה בתחומו/גנטיקאי/ת/יועצ/ת גנטי/ת) למסור את התשובה
      2. מומלץ ייעוץ אונקוגנטי (post test) על ידי גנטיקאי/ת/ יועץ/ת גנטי/ת במקרים בהם בבדיקה דווח על ממצא בבדיקה (VOUS/פתוגני/סביר שפתוגני) ו/או במקרים שבהם הבדיקה תקינה אך עדיין קיים חשד גבוה לקיום המצב התורשתי
    2. הגורם המייעץ:
      1. באופן שגרתי הייעוץ האונקוגנטי יינתן על ידי גנטיקאי/ת /יועץ/ת גנטי/ת
      2. אצל חולי סרטן/מטופלים פעילים (בשלבי אבחון/טיפול אונקולוגי) הייעוץ המקדים יכול להינתן גם על ידי רופא מומחה בתחומו (כירורג, אונקולוג, גינקואונקולוג, גסטרואנטרולוג) ובתנאי שבאחריותו:
        1. למלא את טופס ההפנייה המצורף
        2. למסור את התשובה למטופל
        3. להבטיח מתן ייעוץ גנטי משלים על ידי גנטיקאי/ יועץ/ת גנטי/ת בזמן סביר במקרים בהם נדרש (כמפורט לעיל). בכדי לאפשר רצף טיפולי המאפשר גם למומחה בתחומו להפנות לבירור גנטי ולהבטיח מתן ייעוץ גנטי למטופל לאחר קבלת התשובה, אנו קוראים ליצירת מנגנונים מוסדרים דרך קופות החולים/בתי החולים, שיקלו על רצף טיפולי ולוח זמנים סביר
  3. המלצה לבירור גנטי - יומלץ על בירור גנטי לחולי סרטן או פוליפוזיס העונים על קריטריונים כמפורט, לבריאים שהסיכוי לנשאות אצלם נאמד ב-10 אחוזים ומעלה, או שבמשפחתם מוטציה המוגדרת actionable. הברור הגנטי נערך לרוב בדגימת דם לזיהוי שינוי גנטי מורש (גרמינלי) וכולל בדיקת מוטציות מוגדרות, ובדיקת פאנל גרמינלי נרחב. כמו כן, נערכות בדיקות גידול בחשד ללינץ׳
    1. בירור גנטי גרמינלי:
      1. בדיקת מוטציות ייחודיות - תיבדקנה רק מוטציות המוגדרות כ- actionable - כלומר מחייבות מעקב ייחודי/רלוונטי להחלטה טיפולית
        1. מוטציה משפחתית תיבדק אם יש סיכון של לפחות 2.5 אחוזים לנשאות (דין ׳סקר אשכנזי׳)
        2. מוטציות שאותרו בגידול תיבדקנה אם הן מוטציות מייסד, או לפי אחת ההנחיות כמפורט בהמשך. לציין כי בדיקת ריצוף ברקמה גידולית אינה מחליפה/מייתרת בדיקה גרמינלית
      2. בדיקת מוטציות נפוצות - בדיקה זו נועדה לאפשר בירור ממוקד, זול ויעיל, ובתנאי שתייעל את הליך הבירור - כלומר, אם חיובית, תאפשר עצירת הבירור. לכן הבדיקה אמורה להיות זולה ואמינה ולכלול רק ווריאנטים ש:
        1. חדירותם גבוהה
        2. שכיחותם באוכלוסייה הנבדקת גבוהה
        3. קיומם אצל הנבדק/ת יאפשר המלצות קליניות ברות יישום, שיש להן משמעות מבחינת הפחתת תחלואה ותמותה מסרטן. המלצה - לצמצם את רשימת המוטציות בהתאם לנזכר למעלה ולאפשר גמישות במקרים ייחודיים
      3. פאנל אונקוגנטי גרמינלי רחב - מומלץ לכלול בפאנל זה רק גנים המוגדרים כבעלי חדירות בינונית/גבוהה (high/medium penetrance genes), להשתמש בטכנולוגיה המאפשרת גם זיהוי חסרים ותוספות. אין להגביל את מספר הגנים הנכללים בפאנל, ובלבד שיכללו כל הגנים הידועים כמעלים סיכון לגידול/ים שהם סיבת ההפנייה
        1. שינויים לדיווח: יש לדווח על ממצאים המסווגים כפתוגנים/חשודים לפתוגנים על פי הקריטריונים של ה-ACMG‏ (American College of Medical Genetics and Genomics). אם המעבדה בוחרת לדווח גם על שינויים שמשמעותם לא ברורה (VOUS), עליה לכלול הסבר ופירוט מנומק לקביעת הסיווג
      4. הליך הבדיקה - במקרים בהם נדרש ברור דו-שלבי (מוטציות נפוצות תחילה ולאחר מכן בדיקת פאנל), ההנחייה והייעוץ יינתנו מראש והמעבר בין שלב לשלב יבוצע באופן רציף במעבדה, ניתן ליידע את המטופלים על התוצאה של השלב הראשון, אך אין חובה בייעוץ גנטי נוסף. מומלץ להשלים בדיקת פאנל/מוטציות נפוצות בפרק זמן סביר (תוך חודש לבדיקה אחת, עד חודשיים אם מבצעים שתי בדיקות ברצף)
    2. בדיקת גידול בשאלה של תסמונת לינץ׳ - (MSI ו/או IHC לחלבוני ה-MMR): יש להקפיד על ישום חוזר מנכ"ל (13.2020) בו מומלץ ביצוע Universal Screening בגידולי מעי ורחם בחולים>70 שנים
      1. המלצות נוספות:
        1. להוריד מגבלת גיל לביצוע הבדיקה
        2. לאפשר בדיקה מביופסיה אם נחוץ עבור החלטה טיפולית (כגון בגידולי רקטום)
        3. להרחיב את הבירור גם לגידולים נוספים הקשורים לתסמונת לינץ' כמומלץ בהנחיות NCCN המעודכנות
      2. השלמת הבדיקה: במקרים של היעדר ביטוי MLH1 בגידול מומלץ לבצע המשך בירור על ידי בדיקת BRAF בגידולי מעי ומתילציה בגידול מכל סוג, בכפוף להכנסת הבדיקה לסל הבריאות
    3. בדיקה גרמינלית בעקבות ממצא סומטי: מומלצת בדיקה גנטית גרמינלית לשינויים גנטיים שזוהו בדגימת גידול כאשר יש חשד משמעותי שהם מורשים, כמפורט בהמשך
  4. מעקב אחר נשאים/יות של תסמונת סרטן:
    1. מומלץ להפנות נשאים/יות למרפאות ייחודיות/צוות רב-תחומי שילווה אותן לאורך חייהן
    2. מומלצת מעורבות גנטיקאי בצמתי קבלת החלטות וקביעת מדיניות של מרפאות המעקב
    3. מומלץ להפנות נשאים/יות בגיל יילודה לייעוץ טרום לידתי
    4. מומלץ להפנות את בן/ת הזוג של הנשא/ית לייעוץ גנטי במקרים בהם ידועה מחלה רצסיבית הנגרמת ממוטציות בי אלליות בגן המוטנט
      יש צורך בהקצאת משאבים ייעודיים לצורך הטיפול בנשאיות, זאת כדי לענות על הדרישה שקיימת כבר היום ולא זוכה למענה מיטבי בארץ.
  5. בדיקת סקר גנטי לאיתור נשאיות ל-BRCA1/2 בקרב נשים אשכנזיות:
    1. מומלץ ביצוע בדיקת הסקר בנשים בריאות ממוצא אשכנזי (מלא או חלקי) מגיל 25, ללא נשאות ידועה במשפחה. נשים עם סיפור משפחתי המתאים למפורט במסמך (טבלה 2) תופנינה לייעוץ גנטי בעת ביצוע בדיקת הסקר
    2. על הליך הבדיקה לכלול הסברים על הבדיקה, מגבלותיה ומשמעויותיה
    3. תוצאות שליליות (ללא נשאות) תועברנה לנבדקת עם המלצות להמשך מעקב הנהוג בהנחיית רופא/ה מטפל
    4. נשאיות תזומנה לייעוץ גנטי תוך שבועיים מקבלת ההודעה על הנשאות
    5. מומלץ המשך ביצוע מעקב בנשאיות במרפאות ייעודיות
    6. לשקול התאמת אוכלוסיות נוספות לביצוע בדיקת מוטציות ב BRCA1/2 במסגרת סקר אוכלוסייה

הפנייה לייעוץ גנטי:

מומלץ להפנות לייעוץ גנטי על ידי רופא/ה גנטיקאי/ת או יועצ/ת גנטי/ת על פי הקריטריונים הבאים:

  1. בחולים בסרטן: חולים העונים על אחד הקריטריונים הבאים, ובתנאי שהאבחון מיועד להשפיע על החלטה טיפולית או שינוי בהמלצות למעקב לגילוי מוקדם או טיפול מקטין סיכון, להם או לבני משפחתם:
    1. אחד מהקריטריונים המפורטים בטבלה 1
    2. חשודים כנשאים של תסמונת רב-מערכתית הקשורה גם בסיכון מוגבר לסרטן (כגון NF1 - Neurofibromatosis type 1 ,MEN - Multiple endocrine neoplasia)
    3. הערכת הסיכון לנשאות בגנים העיקריים הקשורים לסרטן מורש נאמדת לפחות ב-10 אחוזים על-פי ספרות עדכנית, או על פי תוכנות ניבוי מוסכמות
    4. מצב שלדעתו המנומקת של הרופא המפנה ועל פי שיקולו הקליני, מחייב בירור אונקוגנטי
  2. פרטים בריאים* אם מאפיינים בהיסטוריה האישית ו/או המשפחתית שלהם המעלים חשד קליני לקיום רקע מורש לסרטן העונים על אחד הקריטריונים הבאים, ובתנאי שהאבחון מיועד להשפיע על החלטה טיפולית או שינוי בהמלצות למעקב לגילוי מוקדם או טיפול מקטין סיכון:
    1. אחד מהקריטריונים המפורטים בטבלה 2
    2. חשודים כנשאים של תסמונת רב-מערכתית הכרוכה גם בסיכון לסרטן
    3. במשפחתם אותרה מוטציה המעלה סיכון באופן משמעותי לסרטן, ומוגדרת actionable
    4. קרוב משפחה דרגה 1 שהוא חולה ועונה על הקריטריונים המדווחים בטבלה 1
    5. מצב שלדעתו המנומקת של הרופא המפנה ועל פי שיקולו הקליני מחייב בירור גנטי


שימוש בתוכנות הניבוי - מומלץ להשתמש במודלים כגון CRA express או BRCAPro, Tyrer-Cuzick, CanRisk

(Hughes riskapp) בהקשר לסרטן השד, או תוכנות כמו ה-Premm לסרטן המעי הגס.

תוכנת upenn-BRCA בבריאות מניסיוננו גורמת להערכת יתר משמעותית, ולכן מומלץ לא להסתמך עליה.

*בדיקת בריאים אינה כלולה במפורש בסל הבריאות - מומלץ להכלילה בתנאים המפורטים.

הליך הייעוץ האונקוגנטי

הליך הייעוץ הגנטי המסורתי כולל ייעוץ גנטי טרום בדיקה (פרונטלי או מרחוק - טלפוני/וירטואלי), הנערך על ידי גנטקאי/ת/ יועץ/ת גנטי/ת. לאחר הייעוץ מתבצעת בדיקה גנטית ולאחר קבלת התוצאה נמסרת התוצאה לנבדק/ת. מסירת תשובה תקינה נעשית בעל-פה ו/ואו בכתב, ובמקרים של נשאות או סיפור משפחתי משמעותי נערך ייעוץ חוזר משלים לאחר קבלת התוצאה כנדרש. יתרונות הליך זה רבים. עם זאת, בשנים האחרונות הדרישה לייעוץ ובירור גנטי עולה, ולעתים, דרוש מענה בטווח זמן קצר לצורך קבלת החלטות טיפוליות (כגון החלטה על טיפול במעכבי PARP בחולות סרטן שחלות). לאור זאת, קיים קושי לאפשר ייעוץ מקדים על ידי גנטיקאי/ת לכל, בעיקר בשל מחסור בכוח אדם וזמינות, ובשל הרצון להקל ולפשט את ההליך למטופלים.

חלופה להליך זה בחולי סרטן פעילים מקובלת בעולם וקיימת במספר בתי חולים בארץ - main streaming. בהליך מקוצר זה הייעוץ וההסבר המקדים והפניית חולי/לות סרטן פעילים לבירור הגנטי המתאים, נעשה על ידי הרופאים/אות המטפלים/ות (בתחומי כירורגית שד, גינקולוגיה, אונקולוגיה, או גסטרואנטרולוגיה). במחקרים הודגם שגישה זו מעלה משמעותית את שיעור ביצוע הבדיקות הגנטיות בקרב חולים[1]. איגוד הגנטיקאים המליץ בעבר לאפשר את מודל ה-main streaming. אנו מחזקים המלצה זו, עם דגש על חובת הגורם המפנה לבדיקה למסור תשובה ולהבטיח את הייעוץ המשלים, כמתחייב על פי הדרישות המפורטות.

  1. ייעוץ אונקוגנטי מקדים (טרום בדיקה) נדרש תמיד (למעט בבדיקת הסקר). יינתן על ידי גנטיקאי/ת יועץ/תי גנטי/ת או על ידי רופא/ה מומחה/חית בתחומו/ה בחולי סרטן פעילים. הייעוץ המקדים יכלול אנמנזה אישית ומשפחתית מלאה, הערכת הסיכוי לקיום מצב תורשתי הקשור לסרטן, הבהרת משמעות הבדיקה ותוצאותיה ואפשרויות הבדיקה השונות למטופל והפנייה לבדיקה המתאימה. באחריות הרופא/ה המפנה להפנות לבדיקה המתאימה: בדיקת מוטציות נפוצות בלבד/ריצוף פאנל אונקו-גנטי או בדיקה דו- שלבית (בהתאם לרשימת הקריטריונים המפורטת בטבלה 1, ובטופס ההפנייה לבדיקה, ראו נספח 1)
  2. ייעוץ אונקוגנטי למסירת תוצאות הבדיקה: בייעוץ זה תוסברנה תוצאות הבדיקה, מגבלות הבירור, ויומלץ על בירור המשך אישי או משפחתי במידת הצורך. תינתן הערכת סיכון והמלצות למעקב ומניעה בהתאם לתוצאות הבדיקה והסיפור המשפחתי
    1. הייעוץ למסירת תוצאות הבדיקה יינתן על ידי הגורם שהפנה לבדיקה הגנטית
    2. ייעוץ חוזר על ידי על ידי גנטיקאי/ת יועץ/ת גנטי.ת נדרש במקרים בהם:
      1. דווח על ממצא בבדיקה: פתוגני/ככל הנראה פתוגני/ממצא שמשמעותו הקלינית אינה ברורה (VOUS)
      2. תשובה תקינה אך חשד קליני גבוה לקיום רקע מורש לסרטן
      3. לבקשת המטופל/ת
    3. דגשים לייעוץ גנטי בחולים: בכל מקרה, ובפרט שהייעוץ המקדים ניתן על ידי רופא בתחומו שאינו גנטיקאי יש להקפיד על הצעדים הבאים:
      1. מילוי טופס הפנייה לבדיקה (נספח 1)
      2. מתן דף הסבר על הבדיקה (נספח 2)
      3. להבטיח את הרצף הטיפולי, כלומר הבטחת מתן הייעוץ הנחוץ לפני ואחרי הבדיקה. בכל מקרה האחריות על מתן הסבר ראשוני, קבלת התוצאות, מתן התוצאות למטופל, הבטחת הייעוץ הגנטי המשלים במידת הצורך, היא על הגורם הרפואי המפנה. אנו קוראים ליצירת מנגנונים מוסדרים דרך קופות החולים/בתי החולים שיקלו על שמירת הרצף הטיפולי ויאפשרו ביצוע ההליך ביעילות ובאופן מסודר
  3. הברור הגנטי: ההמלצות המפורטות לעיל גובשו על סמך הקווים המנחים של ה-The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) באנגליה, The European Society for Medical Oncology (ESMO) האירופאי וה-The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) בארצות הברית[2][3][4]

הבירור הגנטי

הבירור האונקוגנטי נערך לרוב בדגימת דם ומטרתו זיהוי מוטציות מורשות. הבירור כולל בדיקת מוטציות מוכרות, ובדיקת פאנל גרמינלי נרחב. במסגרת זו גם נערכות בדיקות בגידול עצמו בחשד לתסמונת לינץ׳. ישנם מקרים בהם מומלץ ביצוע בדיקת דם לשינויים שזוהו בגידול ושעולה חשד שהינם שינוי גנטי מורש. יודגש שבמקרים בהם יש התוויה לבירור גנטי גרמינלי, מומלץ לבצעו, גם אם בדיקה סומטית שנערכה בגידול הייתה שלילית.

  1. בירור גנטי גרמינלי:
    1. בדיקת מוטציות ייחודיות - תיבדקנה רק מוטציות המוגדרות כ actionable - כלומר מחייבות מעקב ייחודי/ רלוונטי להחלטה טיפולית
      1. מוטציה משפחתית תיבדק אם יש סיכון של לפחות 2.5 אחוזים לנשאות (דין ׳סקר אשכנזי׳)
      2. מוטציות שאותרו בגידול תיבדקנה אם הן מוטציות מייסד, או לפי אחת ההנחיות כמפורט בהמשך. לציין כי בדיקת ריצוף ברקמה גידולית אינה מחליפה/מייתרת בדיקה גרמינלית
    2. בדיקת מוטציות נפוצות - בדיקה זו נועדה לאפשר בירור ממוקד, זול ויעיל, בטווחי זמן קצרים, ובתנאי שתייעל את הליך הבירור - כלומר, שאם תזוהה מוטציה בבדיקה זו הדבר יאפשר את עצירת הבירור. לכן, בדיקה זו אמורה להיות זולה ואמינה, לכלול רק מוטציות ש: א. חדירותן גבוהה, ב. שכיחותן גבוהה באוכלוסייה הנבדקת (עדה/כפר/חמולה). לציין שאם יש מוטציה ׳עדתית׳ שאינה נכללת ברשימה סגורה, ועונה על הקריטריונים הנזכרים למעלה, יש לבדקה בהמלצת הגנטיקאי (למשל לנבדק דרוזי בצפון, בדואי, רוסי לא יהודי)
      1. יש לעדכן את רשימת המוטציות הנבדקות בהתאם לספרות המקצועית והנתונים המקומיים אחת לשנתיים
      2. מומלץ להוציא מרשימה זו את הווריאנטים בעלי חדירות נמוכה (עד פי 2 מהסיכון באוכלוסייה)[5][6]. לגבי השינויים הנפוצים: c.3920T<A;p.I1307K בגן APC ו- p. S428F c.1283C<T; בגן CHEK2. פירוט בנספח 3
      3. בשל ה-yield הנמוך בבדיקות אלו, למעט המוטציות האשכנזיות, אנו רואים הצדקה רפואית ומדעית לבדיקה של מוטציה נפוצה ב-BRCA במקרים הבאים:
        1. חולות סרטן שד שלא עומדות בקריטריונים לבדיקה רחבה (הסיכון > 10 אחוזים) ובעדתן מוטציה נפוצה
        2. מקרים בהם סיכוי סביר שהבדיקה תייתר בדיקת פאנל אם תהיה חיובית (חולת סרטן שחלה, חולים וחולות בסרטן לבלב, ערמונית מפושט או מתקדם). במקרים אלו ההחלטה לגבי ברור דו-שלבי או בדיקת פאנל תחילה נתונה למכונים/קופות - ובלבד שאם מבוצע באופן דו-שלבי, לא יצריך ייעוץ גנטי באמצע, ושבכל אחת מהחלופות התשובה הסופית תינתן בפרק זמן סביר (עד חודשיים מיום ביצוע הבדיקה)

טבלה מספר 1 - הבירור הגנטי המומלץ בחולי סרטן

סוג גידול חולים - אינדיקציה תנאי נוסף/סיפור משפחתי )אותו צד הורי( אצל קרובים דרגה ראשונה/שנייה הבדיקה
שתי ממאירויות ראשוניות באותו אדם גיל ≤ 60 (לא כולל סרטן צוואר הרחם ו-BCC - Basal Cell Carcinoma) פאנל גנים אחידa
שד אם ידועה מוטציה נפוצה בעדה/הכפר/השבט חולת סרטן שד בכל גיל וללא תלות בסיפור משפחתי נפוצות
שד 50 > פאנל גנים אחידa
טריפל (-) < 75 פאנל גנים אחידa
גבר פאנל גנים אחידa
לובולרי + קיבה פאנל גנים אחידa
לובולרי + ספור משפחתי קיבה - DGC פאנל גנים אחידa
דו-צדדי < 70 פאנל גנים אחידa
בכל גיל אם יש סיפור משפחתי כמפורט שחלה/לבלב/ערמונית high risk/שד גבר/שד בצעירה מ- 50/ערמונית או שד ב-2 קרובים נוספים מאותו צד הורי פאנל גנים אחידa
בכל גיל אם רלוונטי להתוויית טיפול לדוגמה - סרטן שד גרורתי שלילי ל-Her2 פאנל גנים אחידa
שחלה אפיתליאלי (פרט ל-borderline) פאנל גנים אחידa
לבלב אקסוקריני כולם פאנל גנים אחידa
מעי גס/רחם Positive universal screening MMRDc. אם אין אפשרות לבדיקת גידול - רק ממלאים קריטריוני הבת'סדה פאנל גנים אחיד
50 > פאנל גנים אחיד
בכל גיל אם יש סיפור משפחתי כמפורט סיפור משפחתי העומד בקריטריונים של הבת׳סדה
שאר גידולי לינץb Positive universal screening MMRDc. אם אין אפשרות לבדיקת גידול - רק אם עונים על קווי הבת'סדה פאנל גנים אחיד
פוליפוזיס במעי הגס >20 אדנומות פאנל גנים אחיד
> 10 אדנומות/2 המרטומות/ > serrated polyps 5 עם גורמי סיכון נוספים (כגון גיל < 50/הפטובלסטומה/דסמואיד או סרטן מעי בקרוב משפחה מדרגה 1 או 2) פאנל גנים אחיד
>10 אדנומות הורים קרובי משפחה/ערבים/צפון אפריקאים פאנל גנים אחיד
לפחות 2 אדנומות גיל צעיר מ-40
קיבה DGC 50 > פאנל גנים אחיד
כל גיל אם סיפור אישי או משפחתי כמפורט חך/שפה שסועים/סרטן שד לובולרי (במטופל או במשפחתו) פאנל גנים אחיד
פוליפוזיס בקיבה מעל 30 פאנל אחיד הכולל

APC פרומוטור 1B

כליה 45> פאנל מתאים
רב-מוקדי פאנל מתאים
כל גיל + סיפור משפחתי חולה RCC (Renal Cell Carcinoma) פאנל מתאים
מאפיינים המחשידים ל-HLRCC

SDH BHD VHL

פאנל מתאים
ערמונית אשכנזי נפוצות
גרורתי מתקדם/סיכון גבוה (גליסון 7 ומעלה) פאנל גנים אחיד a
+ סיפור משפחתי שד/מעי/רחם מתחת 50/שד בגבר/שחלה/לבלב/ערמונית מתקדם/מתחת 60/שד/ערמונית ב-2 קרובים פאנל גנים אחיד a
כל גידול אם כרוך בחשד קליני > 10 אחוזים למרכיב תורשתי לדוגמה GIST ללא מוטציה סומטית ב-kit/PDGFRa /סרקומה בגיל צעיר/ACC בילדות/גליומה בילדות או תסמונות NF, סרטן כגון MEN1/2, NF ועוד פאנל מתאים לפי ספרות רפואית מבוססת
מוטציה פתוגנית בגידול - על פי ההנחיות בהמשך מוטציה או פאנל לשיקול המעבדה
  • פאנל אחידa: לחולי סרטן שד שחלה ערמונית לבלב בעדות המתאימות - מומלץ על מוטציות שכיחות באוכלוסיית ישראל תחילה. אם תקין ועונים על אינדיקציה נוספת להמשיך אוטומטית לבדיקת פאנל גנים מורחב
  • גידולי לינץ נוספיםb, בהתאם לשיקול דעת קליני: sebaceous neoplasm, small bowel, ovarian, gastric, pancreas, biliary tract, brain, invasive bladder, urothelial, and adrenocortical cancers
  • cבגידולים בהם התגלה היעדר MLH1/PMS2 - יש להשלים בירור סומטי תחילה, כמפורט ב-3.2, במידה וישנו סיפור משפחתי

Diffuse gastric cancer (DGC), Mismatch repair deficiency (MMRD), Gastrointestinal stromal tumors (GISTs), Renal cell carcinoma (RCC), Von Hippel-Lindau syndrome (VHL), Birt-Hogg-Dube syndrome, Succinate dehydrogenase (SDH), Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC), Multiple endocrine neoplasia type 1/2 (MEN1/2), Neurofibromatosis (NF).

טבלה 2 - הבירור הגנטי המומלץ לבריאים:

סוג הממאירות

במשפחה

פירוט הספור המשפחתי (מאותו צד הורי) - דרגה ראשונה/שנייה. הבדיקה
הכל מוטציה משפחתית actionable - סיכון של 2.5 אחוזים לנשאות. מוטציה משפחתית
שד סיכון של 10 אחוזים ומעלה לזיהוי שינוי פתוגני לפי מודלים כגון Tyrer-Cuzick,

BRCAPro, CanRisk.

(אשכנזים - לאחר שלילת מוטציות אשכנזיות - כלומר חישוב כ-׳לא אשכנזי׳)

פאנל גנים אחיד a
שחלה אפיתליאלי קרובה מדרגה ראשונה או דרגה שנייה מצד האב. פאנל גנים אחיד a
לבלב

אקסוקריני

סיכון של 10 אחוזים ומעלה לזיהוי שינוי פתוגני לפי מודלים כגון ,BRCAPro CanRisk.

(אשכנזים - לאחר שלילת מוטציות אשכנזיות - כלומר חישוב כ-׳לא אשכנזי׳).

פאנל גנים אחיד a
מעי גס -  קרוב מדרגה ראשונה עם סרטן מעי/רחם מתחת לגיל 50, או

-  קרוב מדרגה ראשונה עם שני גידולים ראשונים של תסמונת לינץ' ללא תלות בגיל. או

-  שני קרובי מדרגה ראשונה/שנייה (באותו צד הורי) עם גידולי ׳לינץ׳, שאחד מהם צעיר מ 50, או

-  שלושה קרובים מדרגה ראשונה/שנייה (באותו צד הורי) עם גידולי ׳לינץ׳, או

-  סיכון של 10 אחוזים לזיהוי שינוי פתוגני בתוכנות כגון MMRpro PREMM5

MMRpredict

פאנל גנים אחיד
קיבה שני קרובי משפחה מדרגה ראשונה/שנייה עם גידולי קיבה/קרוב משפחה עם DGC + קרובה עם סרטן שד לובולרי מתחת לגיל 70/קרוב אחד שחלה בגיל צעיר מ-50. פאנל גנים אחיד a
כליה 2 קרובי משפחה מדרגה ראשונה/שנייה עם RCC. או קרוב אחד מדרגה ראשונה עם סרטן כלייה מתחת גיל 46. או קרוב משפחה אחד מדרגה ראשונה עם גידול דו-צדדי/רב-מוקדי. פאנל מתאים
גידול אחר אם חשד לנשאות אצל המטופל המקבל ייעוץ 10 אחוזים. פאנל מתאים
  • a פאנל אחיד: לחולי סרטן שד, שחלה, ערמונית, לבלב, בעדות המתאימות - מומלץ על מוטציות שכיחות באוכלוסיית ישראל תחילה. אם תקין ועונים על אינדיקציה נוספת להמשיך אוטומטית לבדיקת פאנל גנים מורחב.
  1. פאנל אונקוגנטי גרמינלי רחב - חוזר סל הבריאות מתאריך 10.2020 מנחה ביצוע פאנל אונקוגנטי לחולים בסרטן בתנאי שעומדים בקריטריונים שקבע. החוזר מתייחס לחולי שד, שחלה, לבלב, חולי מעי וחולים עם פוליפוזיס. בנוסף בחוזר מצוינת האפשרות לבדוק גם חולים בסרטן )כלשהו( שהסיכוי לנשאות אצלם נאמד בכ- 10 אחוזים, ללא ציון סוג הגידול. בסוף החוזר מפורטות 2 רשימות של גנים המומלצים לבדיקה על ידי ה- NCCN כמנחי פעולה. רשימה אחת מתייחסת לשד/שחלות/לבלב )19 גנים( ורשימה שנייה מתייחסת לגידולי מערכת העיכול ) 12 גנים(, ומצוין שרשימה זו תעודכן מעת לעת. המלצתנו המעודכנת היא:
    1. לכלול בפאנל המעודכן גנים המוגדרים כ high/medium penetrance genes
    2. אין להגביל את מספר הגנים הנכלל בפאנל, ובלבד שיכללו גנים הידועים כמעלים סיכון לגידול/ים שהם סיבת ההפנייה הראשונית או העיקרית (טבלה 3). אנו ממליצים על רשימה מוסכמת (פאנל אחיד) לכל הגידולים הנפוצים (שד, שחלה, רחם, לבלב, ערמונית, מעי קיבה) ייבדקו כל הגנים בפאנל האחיד בשל החפיפה הרבה בין המצבים התורשתיים ועל מנת לדאוג לאחידות הבדיקה, בפרט בהקשר של main streaming. טבלה 3 - פאנל הגנים האחיד: רשימת הגנים שצריכים להיבדק בשל תחלואה בסרטן שד, שחלות, לבלב, ערמונית, רחם, קיבה, מעי ופוליפוזיס
:Gene List
APC BRCA1 CHEK2 MSH2 NTHL1 RAD51C
ATM BRCA2 MSH6 PALB2 RAD51D
#AXIN2 BRIP1 *GREM1 **PMS2 POLD1 SMAD4
BARD1 CDH1 EPCAM* MUTYH POLE STK11
BMPR1A CDKN2A MLH1 NF1 PTEN TP53

* בדיקה ל CNV האופייני (דופליקציה -GREM1, חסר - EPCAM)

**בדיקה המבחינה בין הפסוודוגן לגן

#ייש לכלול במקרים של היפודונטיה

  1. במקרים בהם סיבת הפנייה היא גידול ייחודי, לדוגמא Neuroendocrine, Melanoma ,GIST ללא מוטציה סומטית ב-kit/PDGFRa, פוליפוזיס, או כל גידול נדיר אחר, יש לבחור את רשימת הגנים המתאימה על פי האבחנה, ולבקש פאנל מתאים, כמקובל במצבים מונוגנים אחרים
  2. טכנולוגיה: יש להשתמש בטכנולוגיה המאפשרת זיהוי של נוקליאוטידים בודדים וגם שינויים מבניים (חסרים ותוספות)
  3. דיווח תוצאות: יש לדווח על ממצאים המסווגים כפתוגנים/חשודים לפתוגנים על פי הקריטריונים של ה-ACMG. אם המעבדה בוחרת לדווח על שינויים שמשמעותם הקלינית אינה ברורה variant of uncertain significance) VUS), יש לכלול הסבר ופירוט מנומק בהתאם לקריטריונים של ה-ACMG לקביעת הסיווג. שינויים בעלי חדירות נמוכה כגון הווריאנט p.I1307K בגן APC ידווחו כ- risk factor (נספח 3)

בירור גנטי בשאלה של תסמונת לינץ׳

חוזר מנכ"ל 13.2020 הממליץ על ביצוע universal screening בכל גידולי המעי והרחם בחולים שאובחנו לפני גיל 70. הבדיקה כוללת Immunohistochemistry screening (IHC) לחלבוני ה-(MMR)‏ mismatch repair genes, או בדיקת (Microsatellite Instability (MSI ובדיקת מוטציות ב-BRAF במקרה של היעדר ביטוי MLH1. המלצות ה-NCCN עודכנו, וכבר ב-2021 הומלץ על הרחבת הבירור בחולים נוספים. איגוד הגנטיקאים קורא לאמץ את המלצות ה-NCCN, להרחיב את בדיקת ה-universal screening כמפורט למטה.

  1. הרחבת הבירור המומלץ:
    1. להוריד את הגבלת הגיל ולבצע universal screening בכל גידולי המעי הגס והרחם
    2. הדגימה: עדיף לבצע את הבדיקה על פרפרט ניתוחי, אך אם חשוב לבדוק את החשד לנשאות לפני החלטה ניתוחית (כגון החלטה על היקף הניתוח) או טיפולית, כגון בחולים עם גידולי רקטום המועמדים לטיפול כימי-קרינתי מקדים, יש לבצע את הבדיקה בדגימה מביופסיה (בשל השלכה על בחירת טיפול אונקולוגי מקדים ואפשרות להיעדר פרפרט ניתוחי במקרים של תגובה קלינית מלאה)
    3. הרחבת ההתוויות לביצוע בירור בגידולים: מומלץ להרחיב את universal screening לכל חולי סרטן המעי והרחם (על ביופסיה או פרפרט ניתוחי) ללא הגבלת גיל, ולשקול ביצוע בירור זה גם בגידולים הבאים הנחשבים כקשורים לנשאות של תסמונת לינץ', בפרט אם מדובר בגידול גרורתי/גיל צעיר, או בהמלצת הגנטיקאי: sebaceous neoplasms, small bowel, ovarian, gastric, pancreas, biliary tract, brain, muscle-invasive bladder ca, urothelial, and adrenocortical cancers
  2. שיטת בדיקת הגידול - universal screening - כאמור הבדיקות המקובלת לאבחון Mismatch repair -deficient (MMRD) היא IHC או MSI-PCR ובגידולי רחם בדיקת IHC עדיפה[7]. בדיקה בטכנולוגיה אחרת - Tumor NGS עדיין לא מקובלות בעולם כבדיקות סקירה לתסמונת לינץ'
  3. השלמת הליך הבירור בגידולים - אם בוצעה בדיקת IHC ודווח על היעדר MLH1/PMS2, או בוצעה בדיקת MSI והודגמה אי-יציבות - יש להשלים את הבירור באופן רציף כחלק מהעיבוד הפתולוגי על ידי בדיקת הגידול למוטציה ב- BRAF (אינפורמטיבית רק בסרטן המעי) או בדיקת מתילציה של הפרומוטור של הגן MLH1 (אינפורמטיבית בכל הגידולים). לציין כי כיום בדיקת המתילציה אינה מבוצעת במעבדות קליניות בארץ. מומלץ להוסיף את בדיקת המתילציה לסל, ולבדוק מתילציה כחלק מהבירור הגנטי כיוון שמשליכה על האבחון הגנטי
  4. מומלץ להפנות כל מטופל עם בדיקת גידול המחשידה ללינץ' (כאשר בדיקת BRAF/מתילציה תקינה) לייעוץ גנטי ולבדיקת פאנל גרמינלי הכולל את הגנים הרלוונטיים (טבלה 3)
  5. במקרה שהחולה צעיר מ-50, יש להמשיך בכל מקרה לפאנל גרמינלי, גם אם בדיקת הגידול תקינה

בדיקה גרמינלית בעקבות ממצא סומטי:

ריצוף גנטי של רקמות גידולים מהווה "common practice" במהלך הטיפולי בחלק מסוגי הסרטן, מאפשר דיוק וטיוב הטיפול האונקולוגי[8][9]. הרוב המכריע של הממצאים הסומטיים אינו גרמינלי, אולם בבדיקה הגידולית לעתים מזוהים גם ממצאים משמעותיים מבחינת הגנטיקה המורשת - מוטציות החשודות להיות גרמינליות. יודגש, שהבירור הסומטי לא בהכרח מאתר את כל השינויים הגרמינליים (בייחוד שינויים מסוג תוספות/חסרים, שיכולים להוות עד כ-10 אחוזים מהשינויים הגרמינליים), הן בשל אופי הבדיקה, איכות ה-DNA בדגימה, והבדלים בכלים הביואינפורמטיים בהם נעשה שימוש. בעבודות תואר כי 8-10 אחוזים מהוריאנטים הגרמינליים אינם מזוהים בבדיקות הסומטיות[10][11]. נציין שרק בדיקה משולבת של גידול עם רקמה תקינה מאפשרת איתור מקסימלי של ממצאים מולקולריים, הן סומטיים והן גרמינליים והסקת מסקנות לגבי משמעותם. לכן יש לשאוף לבירור מקיף על ידי בדיקה משולבת. נייר עמדה זה מתייחס למצב הקיים, בו מרביתן של הבדיקות בהן נבדקים גידולים המבוצעות במכונים הפתולוגים או במעבדות ייחודיות, מבוססות על בדיקת הגידול בלבד[12]. לכן המלצותנו הן לבירור גרמינלי בעקבות תוצאות בירור סומטי. בעולם קיימים ניירות עמדה שונים, הנבדלים זה מזה בעיקר ברמות הרגישות הנדרשות. המלצות ה-ESMO‏ (ESMO Precision Medicine working group)[13] מכוונות לביצוע בירור כאשר ישנו סיכוי מקדמי של 10 אחוזים לאיתור מוטציה גרמינלית בגן רלוונטי - Pretest probability of 10 אחוזים of germinal variant in actionable cancer gene. ישנה המלצה לבצע בדיקה גרמינלית של ווריאנט סומטי בתנאי שה-Variant Allele Frequency (VAF) שלו בגידול גבוה מ-30 עבור SNV, וגבוה מ-20 עבור Indel, לא כל הווריאנטים המופיעים ב-VAF גבוה מחשידים למצב תורשתי (לדוגמה BRAF V600E, רוב המוטציות ב TP53, ועוד) לכן, על סמך מחקר משולב, מומלץ בחלק מהמקרים להוסיף לאלגוריתם תנאים נוספים הנוגעים למתאם בין הגידול, הגן, וגיל החולה. מסמך משותף של ה-Clinical Genome Resource (ClinGen), Cancer Genomics Consortium (CGC) וה-Variant Interpretation for Cancer Consortium (VICC)[14] קבע גם אמות מידע שתאפשרנה בדיקת הווריאנטים הסומאטיים החשודים גם ככאלה שקיימים גם ברמת תאי האב, אך מסמך זה לא התחייב לסיכוי מקדמי של 10 אחוזים לאיתור המוטציה.

המלצותינו בנייר העמדה הנוכחי מבוססות על ניירות העמדה האלה, במטרה לאפשר איתור ווריאנטים שיש סיכוי של 10 אחוזים או יותר שיהיו מורשים.

  1. מומלץ בירור גרמינלי לאחר ביצוע בדיקה גנומית בגידול (או בביופסיה נוזלית liquid biopsy) לגבי ווריאנטים הממלאים את שלשת הקריטריונים הבאים:
    1. השינוי ממוקם בגן הידוע כ-cancer predisposition gene
    2. השינוי מסווג כ-P/LP ב-germline
    3. ה-VAF בגידול גבוה מ-30 אחוזים עבור SNV, וגבוה מ-20 אחוזים עבור Indel (דרישה זו לאחוזי מציאת העותק המוטנטי לא נחוצה במקרים של מוטציות מייסד/מוטציות גרמינליות מוכרות באוכלוסיה הנבדקת. במקרים אלו מומלץ להמשיך לבירור גרמינלי גם אם ה-VAF נמוך מערכי הסף הנזכרים למעלה)
    4. ווריאנטים העונים על שלשת התנאים המפורטים למעלה יעברו סינון נוסף על פי טבלה 4
  2. האיגוד ממליץ על ייעוץ גנטי הכולל הסבר לגבי משמעויות ההיבט התורשתי, לפני ביצוע בדיקה גרמינלית, גם אם מבוצעת במקביל לבדיקה הסומטית, וגם אם זו בדיקת המשך לבדיקה הסומטית.

טבלה 4 - המלצות לבירור גרמינלי למוטציות שזוהו בגידול על פי גן:

מומלץ תמיד ,PALB2 ,MSH6 ,MSH2 ,MLH1 ,BRIP1 ,BRCA2, BRCA1

VHLa, RAD51C, RAD51D ,RET ,SDHA,SDHAF2, ,PMS2 SDHB, SDHC, SDHD, TSC2, MUTYHb

מומלץ רק, אם הווריאנט מתאים לסוג הגידול POLE, FLCN, FH, BAP1
מומלץ רק אם הופיעו בחולים < 30 שנים APC, RB1
מומלץ רק אם הופיעו בחולים < 30 שנים, בגידול המתאים למחלה TP53c, NF1

aמלבד במקרים בהם אותרו בגידולי כילייה, bרק אם אותרו ווריאנטים ביאללים ברקמת הגידול. cמלבד גידולי מח

מעקב אחר נשאים/ות של תסמונת סרטן

תפקיד הגנטיקאי/ת או היועצ/ת הגנטית להפנות את הנשא/ים לגורמים הרפואיים המקצועיים. מומלץ לתת מידע אודות ההמלצות המקובלות בעת היידוע על הנשאות, אך להדגיש שהמעקב המדוייק יומלץ על ידי הרופאים המקצועיים. לתכנית מעקב מפורטת לנשאי BRCA1/2 ולנשאי תסמונות סרטן אחרות, ראה נספח 4.

  1. מומלץ להפנות נשאים/יות למרפאות ייחודיות/צוות רב תחומי שתלוונה אותן לאורך חייהן
  2. מומלצת מעורבות גנטיקאי בצמתי קבלת החלטות וקביעת מדיניות של מרפאות המעקב
  3. לנשאיות בגיל פריון מומלץ על ייעוץ טרום לידתי
  4. במקרים של נשאים/יות של מוטציות בגנים בהם ידועה מחלה רצסיבית הנגרמת ממצב של מוטציות בי- אלליות מומלץ ייעוץ גנטי ייעודי לבן/ת הזוג

יש צורך בהקצאת משאבים ייעודיים לצורך זה כדי לענות על הדרישה שקיימת כבר היום ולא זוכה למענה מיטבי בארץ.

בדיקת סקר גנטי לאיתור נשאיות ל-BRCA1/2 בנשים אשכנזיות

נשאות של מוטציות בגנים BRCA1/2 כרוכה בסיכון יתר משמעותי לסרטן שד ולסרטן שחלות[15][16][17][18]. לנשאיות מגיל 25 מומלץ ביצוע מעקב מוגבר וניתוחים מניעתיים: כריתה מניעתית של הטפולות והשדיים. אמצעי מעקב ומניעה אלה הוכחו כיעילים בהקטנת התחלואה והתמותה[2][19]. באוכלוסייה האשכנזית נמצאה שכיחות גבוהה - 2.5 אחוזים (1:40) של 3 מוטציות מייסד: 185delAG ו-5382insC בגן BRCA1, ו-6174delT בגן [20][21]BRCA2. באשכנזים שלוש מוטציות אלה מהוות 95 אחוזים מהמוטציות בגנים [22]BRCA1/2.

בדיקות סקר גנטיות למוטציות ב- BRCA1/2: ארגון הבריאות העולמי קבע קריטריונים הנדרשים לביצוע בדיקת סקר כך שיתאימו גם לביצוע בדיקת סקר למחלה גנטית[23][24][25]. לאור החשש מנזק אישי וחברתי כגון אפלייה בתעסוקה ובביטוח, יש צורך שהסקר ילווה במנגנון הסברתי וייעוצי המכבד את ערך האוטונומיה של הנבדק. וככלל, שהתועלת בבדיקה תגבר על הנזק שעשוי להיגרם בעטייה.

בדיקת המוטציות השכיחות באשכנזים בגנים BRCA1/2 עומדת בקריטריונים שהותוו על ידי ארגון הבריאות העולמי. לפיכך, בשנת 2020 נכללה בסל הבריאות בדיקה זו לנשים יהודיות ממוצא אשכנזי[26]. מלבד הגדרת מוצא קהל הייעד של הנבדקות, לא הוגדרו קריטריונים נוספים לגבי הנבדקות, והליך הבדיקה.

לצורך כתיבת פרק זה, נערך בירור מקיף מול קופות החולים, ונאספו נתונים לגבי מנגנון ביצוע הסקר, הנשים שהשתתפו, המוטציות הנבדקות, ומנגנון מסירת התוצאות. סך הכל נבדקו עד היום מעל 30,000 נשים, מרביתן בקופות החולים כללית, מכבי ומאוחדת.

המלצותינו המפורטות לעיל מתבססות גם על הניסיון שהצטבר בקופות החולים מאז התחלת ביצוע הסקר בפועל:

  1. יידוע על קיום הבדיקה: מומלץ ליידע אודות בדיקות הסקר צוותי רפואה רלוונטיים (גינקולוג/ית, כירורג/ית שד, רופא/ת משפחה, אחים/ות ועוד). על קופות החולים ומשרד הבריאות להעלות את המודעות הציבורית
  2. ביצוע הסקר מומלץ לנשים העומדות בקריטריונים הבאים:
    1. מומלץ ביצוע בדיקת הסקר בנשים מגיל 25. הסיכון לתחלואה בגיל < 25 אינו משמעותי ולכן ההמלצות למעקב בנשאיות הן מגיל זה. לפיכך, אין תועלת בביצוע בדיקת הסקר לפני גיל זה. כמו כן, בדיקת נשים בגיל < 25 אינה עומדת בקריטריונים המקובלים לבדיקות סקר
    2. בדיקת הסקר מיועדת לנשים בריאות. נשים שחלו בסרטן תופנינה לייעוץ ובירור גנטי כפי שפורט בסעיף 1.1
    3. נשים ללא נשאות ידועה במשפחתן של מוטציה בגנים הקשורים בעלייה בסיכון לסרטן. נשים עם מוטציה במשפחה תיבדקנה במסגרת ייעוץ גנטי. בדיקות הסקר באופן מהותי נועדו לאנשים בסיכון רגיל. נשים עם מוטציה במשפחה נמצאות בסיכון של עד 50 אחוזים לנשאות, וכן נדרשות לבירור מותאם שיכלול את המוטציה המשפחתית. מנתוני הקופות עולה ששיעור משמעותי של הנשאיות בסקר ידעו מראש על מוטציה במשפחתן. בדיקת הסקר מהווה מענה פשוט גם עבורן. יש צורך להבין את החסמים הקיימים להליך הייעוץ הגנטי השגרתי, ולהקל עליהם במידת האפשר
  3. נשים עם סיפור משפחתי, כמפורט בטבלה 2, תופנינה לייעוץ גנטי בעת ביצוע בדיקת הסקר: בנשים עם סיפור משפחתי יש חשיבות רבה בייעוץ גנטי. זאת היות ורק 50 אחוזים מהמקרים המשפחתיים מוסברים על ידי מוטציות בגנים [27]BRCA1/2. תוצאת בדיקה שלילית במסגרת הסקר ללא ייעוץ, יכולה להיות מלווה בתחושת בטחון כוזבת (false reassurance). חשש זה קיים לגבי נשים בכל רמת סיכון, אך בעל פוטנציאל נזק גדול יותר בנשים עם סיפור משפחתי. באחריות קופת החולים להנגיש את קביעת הייעוץ הגנטי עבור נשים אלה בעת בדיקתן
  4. מנגנון ביצוע הבדיקה במסגרת הסקר - בשונה מבדיקות סקר טרום לידתי, לבדיקת סקר זו יש משמעות רפואית לנבדקת עצמה. לפיכך, מומלץ ליצור מנגנון כגון צוות רפואי שהוכשר לכך (אחיות מידע גנטי), סרטון הסבר וכדומה, בכדי לספק מידע מקדים, לאפשר קבלת החלטה שקולה, ולמקסם התאמת האישה לסקר
  5. הבדיקה הגנטית:
    1. מרבית הקופות כללו בבדיקה מלבד 3 המוטציות האשכנזיות גם מוטציות שכיחות באוכלוסייה היהודית בישראל בגנים BRCA1/2 (קיט 14 מוטציות)
    2. מומלץ לעדכן את רשימת המוטציות הנבדקות כך שתיכלולנה את כל המוטציות הידועות בגנים BRCA1/2, שבכללן המוטציה c.5434C<G ;p.P1812A בגן BRCA1) שאינה ב- 14 המוטציות הנבדקות כיום (כפי שהומלץ עבור הנבדקות לאחר ייעוץ) סעיף 3.1.2.1
  6. מסירת תוצאות:
    1. נשאיות: במסגרת הסקר הבדיקה הגנטית מבוצעת ללא ייעוץ גנטי מקדים. נשים המקבלות תוצאת נשאות ללא ייעוץ המסביר תוצאה זו, ניזונות ממידע זמין ולא מקצועי, וחוות מצוקה גדולה. מומלץ לתת ייעוץ גנטי לנשים המתגלות כנשאיות באופן דחוף, עד שבועיים מיום שיודעו על נשאותן
    2. נשים שאינן נשאיות: בנוסף לדיווח הממוחשב המעבדתי, יש לצרף דף הסבר לתוצאה שיכלול התייחסות לנושאים הבאים: סיכון שארי לגורם גנטי שלא נבדק, הפנייה לייעוץ גנטי אם יש סיפור משפחתי, קיומו של סיכון לתחלואה בסרטן על אף תוצאות הבדיקה, והמלצה להמשך מעקב. לדף תוצאה לדוגמה ראה נספח 5
  7. המשך ביצוע מעקב בנשאיות: נשים שאותרו כנשאיות בסקר מופנות לביצוע מעקב במרפאות נשאיות מולטי-דיספלינריות. ביצוע מעקב במרפאות אלה נותן מענה קליני, ומאפשר ביצוע מעקב ומניעה יעילים יותר. בנוסף, ניתן מענה גם בתחום הרגשי[28][29][30]. הפנייה למרפאת נשאיות וטיפול עקבי בנשאיות עומד בקנה אחד עם אחד הקריטריונים לביצוע בדיקת סקר - קיומם של שירותים רפואיים לבדיקה ומעקב. כיום ישנו עומס רב עד כדי אי קבלת נשאיות חדשות למעקב באזור המרכז והצפון. מומלץ לפעול להרחבת היצע התורים ולפתיחת מרפאות נוספות כך שקביעת התורים למרפאות הנשאיות תהיה זמינה באופן נגיש ושוויוני
  8. ביצוע סקר באוכלוסיות נוספות: יש לשקול על פי הממצאים בספרות והנתונים המקומיים ביצוע סקר גם באוכלוסיות נוספות (עדה/כפר/חמולה) בהן נמצא שיעור נשאות גבוה של מוטציות חוזרות

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Rumford M, Lythgoe M, McNeish I, et al. Oncologist-led BRCA 'mainstreaming' in the ovarian cancer clinic: A study of 255 patients and its impact on their management. Sci Rep. 2020 Feb 25;10)1(:3390. doi: 10.1038/s41598-020-60149-5. PMID: 32098980; PMCID: PMC7042365
  2. ↑ 2.0 2.1 NCCN )National Comprehensive Cancer Network( Clinical Practice Guidelines in Oncology. Genetic/ Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version Version 2.2023
  3. ↑ Blair VR, McLeod M, Carneiro F, et al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines. Lancet Oncol. 2020 Aug;21)8(:e386-e397. doi: 10.1016/S1470-2045)20(30219-9. PMID: 32758476; PMCID: PMC7116190
  4. ↑
    הוספת הערת שוליים נעשית באופן הבא:
    {{הערה|יש להזין הערת שוליים כאן}}

    שימו לב: אם הערת השוליים כוללת סימן שווה (=), יש להגדיר את הערת השוליים באופן הבא:

    {{הערה|1=יש להזין הערת שוליים שכוללת סימן שווה כאן}}
    שימו לב לתוספת "1=".
  5. ↑ Vaidyanathan A, Kaklamani V. Understanding the Clinical Implications of Low Penetrant Genes and Breast Cancer Risk. Curr Treat Options Oncol. 2021 Aug 23;22)10(:85. doi: 10.1007/s11864-021-00887-4. PMID: 34424438
  6. ↑ Samadder NJ, Riegert-Johnson D, Boardman L, et al. Comparison of Universal Genetic Testing vs Guideline-Directed Targeted Testing for Patients With Hereditary Cancer Syndrome. JAMA Oncol. 2021 Feb 1;7)2(:230-237. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.6252. Erratum in: JAMA Oncol. 2021 Feb 1;7)2(:312. PMID: 33126242; PMCID: PMC7600058
  7. ↑ Bartley AN, Mills AM, Konnick E, et al. Mismatch Repair and Microsatellite Instability Testing for Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: Guideline From the College of American Pathologists in Collaboration With the Association for Molecular Pathology and Fight Colorectal Cancer. Arch Pathol Lab Med. 2022 Oct 1;146)10(:1194-1210. doi: 10.5858/arpa.2021-0632-CP. PMID: 35920830
  8. ↑ Cheng DT, Mitchell TN, Zehir A, et al. Memorial Sloan Kettering-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets )MSK-IMPACT(: A Hybridization Capture-Based Next-Generation Sequencing Clinical Assay for Solid Tumor Molecular Oncology. J Mol Diagn. 2015 May;17)3(:251-64. doi: 10.1016/j. jmoldx.2014.12.006. Epub 2015 Mar 20. PMID: 25801821; PMCID: PMC5808190
  9. ↑ Garcia EP, Minkovsky A, Jia Y, Ducar MD, et al. Validation of OncoPanel: A Targeted Next-Generation Sequencing Assay for the Detection of Somatic Variants in Cancer. Arch Pathol Lab Med. 2017 Jun;141)6(:751-758. doi: 10.5858/arpa.2016-0527-OA. Epub 2017 Mar 3. PMID: 28557599
  10. ↑ Lincoln SE, Nussbaum RL, Kurian AW, et al. Yield and Utility of Germline Testing Following Tumor Sequencing in Patients With Cancer. JAMA Netw Open. 2020 Oct 1;3)10(:e2019452. doi: 10.1001/ jamanetworkopen.2020.19452. Erratum in: JAMA Netw Open. 2021 Jul 1;4)7(:e2123147. PMID: 33026450; PMCID: PMC7542302
  11. ↑ Terraf P, Pareja F, Brown DN, et al. Comprehensive assessment of germline pathogenic variant detection in tumor-only sequencing. Ann Oncol. 2022 Apr;33)4(:426-433. doi: 10.1016/j.annonc.2022.01.006. Epub 2022 Jan 21. PMID: 35074424; PMCID: PMC9172914
  12. ↑ Hyman DM, Taylor BS, Baselga J. Implementing Genome-Driven Oncology. Cell. 2017 Feb 9;168)4(:584- 599. doi: 10.1016/j.cell.2016.12.015. PMID: 28187282; PMCID: PMC5463457
  13. ↑ Mandelker D, Donoghue M, Talukdar S, et al. Germline-focussed analysis of tumor-only sequencing: recommendations from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30)8(:1221- 1231. doi: 10.1093/annonc/mdz136. Erratum in: Ann Oncol. 2021 Aug;32)8(:1069-1071. PMID: 31050713; PMCID: PMC6683854
  14. ↑ Horak P, Griffith M, Danos AM, et al. Standards for the classification of pathogenicity of somatic variants in cancer )oncogenicity(: Joint recommendations of Clinical Genome Resource )ClinGen(, Cancer Genomics Consortium )CGC(, and Variant Interpretation for Cancer Consortium )VICC(. Genet Med. 2022 May;24)5(:986-998. doi: 10.1016/j.gim.2022.01.001. Epub 2022 Jan 29. Erratum in: Genet Med. 2022 Sep;24)9(:1991. PMID: 35101336; PMCID: PMC9081216
  15. ↑ King MC, Marks JH, Mandell JB; Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science. 2003, Oct 24;302)5645(:643-6. doi: 10.1126/science.1088759. PMID: 14576434
  16. ↑ Levy-Lahad E, Plon SE. Cancer. A risky business--assessing breast cancer risk. Fam Cancer. 2004;3)3- 4(:259-64. doi: 10.1126/science.1091465. PMID: 14576407
  17. ↑ Robles-D^az L, Goldfrank DJ, Kauff ND, et al. Hereditary ovarian cancer in Ashkenazi Jews. Fam Cancer. 2004;3)3-4(:259-64. doi: 10.1007/s10689-004-9552-0. PMID: 15516850
  18. ↑ Simchoni S, Friedman E, Kaufman B et al. Familial clustering of site-specific cancer risks associated with BRCA1 and BRCA2 mutations in the Ashkenazi Jewish population. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103)10(:3770-4. doi: 10.1073/pnas.0511301103. Epub 2006 Feb 28. PMID: 16537453; PMCID: PMC1450152
  19. ↑ Domchek SM, Friebel TM, Neuhausen SL, et al. Mortality after bilateral salpingo-oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2006 Mar;7)3(:223-9. doi: 10.1016/S1470-2045)06(70585-X. PMID: 16510331
  20. ↑ Levy-Lahad, E. and E Friedman. Cancer risks among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. British Journal of Cancer )2007( 96, 11 - 15. doi: 10.1038/sj.bjc.6603535. PMID: 17213823; PMCID: PMC2360226
  21. ↑ Roa BB, Boyd AA, Volcik K, Richards CS. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2. Nat Genet. 1996 Oct;14)2(:185-7. doi: 10.1038/ng1096-185. PMID: 8841191
  22. ↑ Kauff ND, Perez-Segura P, Robson ME, et al. Incidence of non-founder BRCA1 and BRCA2 mutations in high risk Ashkenazi breast and ovarian cancer families. J Med Genet. 2002 Aug;39)8(:611-4. doi: 10.1136/ jmg.39.8.611. PMID: 12161607; PMCID: PMC1735198
  23. ↑ Burke W, Coughlin SS, Lee NC, Weed DL, Khoury MJ. Application of population screening principles to genetic screening for adult-onset conditions. Genet Test. 2001 Fall;5)3(:201-11. doi: 10.1089/10906570152742245. PMID: 11788085
  24. ↑ Wilson JMG, Jungner F. Principles and practice of mass screening for disease. Public Health Paper No. 34 )World Health Organization, Geneva(
  25. ↑ Holtzman NA. Are we ready to screen for inherited susceptibility to cancer? Oncology 1996;10)1(:57-64; discussion 67. PMID: 8924366
  26. ↑ 3.2020 חוזר מנכ"ל להרחבת סל הבריאות https://www.health.gov.il/hozer/mk03_2020.pdf
  27. ↑ Gabai-Kapara E, Lahad A, Kaufman B, et al. Population-based screening for breast and ovarian cancer risk due to BRCA1 and BRCA2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Sep 30;111)39(:14205-10. doi: 10.1073/ pnas.1415979111. Epub 2014 Sep 5. PMID: 25192939; PMCID: PMC4191771
  28. ↑ Pomerantz A, Tsoref D, Grubstein A, et al. Rate of breast biopsy referrals in female BRCA mutation carriers aged 50 years or more: a retrospective comparative study and matched analysis. Breast Cancer Res Treat. 2022 Jun;193)2(:507-514. doi: 10.1007/s10549-021-06498-9. Epub 2022 Apr 7. PMID: 35391652; PMCID: PMC9090689
  29. ↑ Hadar T, Mor P, Amit G, Lieberman S, Gekhtman D, Rabinovitch R, Levy-Lahad E. Presymptomatic Awareness of Germline Pathogenic BRCA Variants and Associated Outcomes in Women With Breast Cancer. JAMA Oncol. 2020 Sep 1;6)9(:1460-1463. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.2059. PMID: 32644100; PMCID: PMC7349080
  30. ↑ Bernstein-Molho R, Kaufman B, Ben David MA, et al. Breast cancer surveillance for BRCA1/2 mutation carriers - is "early detection" early enough? Breast. 2020 Feb;49:81-86. doi: 10.1016/j.breast.2019.10.012. Epub 2019 Nov 6. PMID: 31760168; PMCID: PMC7375664

נספח 1 - טופס הפנייה לבדיקה גנטית

תאריך הבקשה:

אל קופת החולים:

טופס הפנייה לבדיקה אונקוגנטית (שד, שחלה, לבלב, קיבה, ערמונית, מעי, רחם)

פרטי רופא/ה מפנה:

שם: ד"ר _____________ מומחיות: _____________ מספר רישיון: _____________

מקום עבודה: _____________ טל. בעבודה: _____________

דוא״ל:________________________________________

פרטי מטופל/ת (מדבקה):

שם מלא: _____________ ת״ז: _____________ טל. נייד: _____________

אבחנה: _____________ גיל אבחנה: _____________

•   מוצא אם: סב (אימהי) _____________ סבתא (אימהית): _____________

•   מוצא אב: סב (אבהי) _____________ סבתא (אבהית): _____________

סיפור משפחתי של סרטן:

מצד האם (קירבה, סוג סרטן וגיל תחלואה) ____________________________________________________

מצד האב (קירבה, סוג סרטן וגיל תחלואה) ____________________________________________________

אחים/ילדים/אחיינים (קירבה, סוג סרטן וגיל תחלואה) ____________________________________________________

הבדיקה כוללת בשלב ראשון מוטציות נפוצות

אם הבדיקה תקינה, הבירור יורחב רק אם המטופל עונה על לפחות אחד מהבאים, לכן יש לסמן אם מתאים:

שד מתחת 50
טריפל (-) מתחת 75
גבר
גידול ממאיר נוסף
לובולרי+ספור משפחתי של סרטן קיבה
דו-צדדי מתחת 70
סיפור משפחתי (אותו צד הורי) אצל קרובים דרגה ראשונה/שנייה של (נא להקיף את המתאים): שחלה/לבלב/ערמונית high risk/שד גבר/שד בצעירה מ-50/ערמונית ב-2 קרובים נוספים מאותו צד הורי
אם רלוונטי להתוויית טיפול
שחלה אפיתליאלי
לבלב אקסוקריני
ערמונית גרורתי מתקדם/סיכון גבוה (גליסון 7 ומעלה)
סיפור משפחתי (אותו צד הורי) אצל קרובים דרגה ראשונה/שנייה של (נא להקיף את המתאים): שד/מעי/רחם מתחת 50/שד בגבר/שחלה/לבלב/ערמונית מתקדם/מתחת 60/ערמונית ב-2 קרובים

החולה קיבל/ה הסבר על משמעות הבדיקה הגנטית, קיבל/ה דף הסבר מפורט והופנ/תה לייעוץ גנטי שיבוצע לאחר קבלת תוצאות הבדיקה

מבקש/ת לאשר לה/ו בדיקת המוטציות הקשורות לסרטן מורש הנפוצות בישראל במסגרת קופת החולים / לספק טופס 17 עבור הבדיקה קוד משה״ב J1311 לביצוע במכון גנטי בבי״ח _______________________________________

□ במידה והבדיקה תקינה, מומלץ המשך הבירור על ידי בדיקת פאנל נרחב.

נא להחזיר את התשובה למייל __________________________ או פקס __________________________.

חתימת הרופא/ה/יועצ/ת גנטי/ת המפנה:  _______________________________________

נספח 2 - דף הסבר לבדיקה גנטית - רקע תורשתי לסרטן שד/שחלות/לבלב/ערמונית

שלום רב,

הופנית לבדיקה גנטית לאיתור שינויים גנטיים שכיחים (מוטציות נפוצות) באוכלוסייה בישראל במספר גנים הקשורים לסרטן על רקע תורשתי - BRCA1, BRCA2, CHEK2, MUTYH, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2, APC, TP53.

אצל אחד מארבעים יהודים ממוצא אשכנזי קיים שינוי גנטי (מוטציה) באחד משני גנים - BRCA1 ו-BRCA2. בעדות אחרות בישראל השכיחות של מוטציות בגנים אלה נמוכה באופן משמעותי. לנשים הנושאות מוטציות בגנים אלה סיכון מוגבר לחלות בעיקר בסרטן שד ו/או סרטן שחלה ובשיעור נמוך יותר סרטן לבלב, ולגברים הנושאים מוטציות אלה עלול להיות סיכון מוגבר לסרטן ערמונית, שד, לבלב וייתכן גם לממאירויות אחרות. מעבר לשני הגנים הנזכרים למעלה, מוכרות מספר מוטציות שכיחות בגנים אחרים שקשורות לסיכון מוגבר לתחלואה בסרטן, בעיקר גידולי מערכת העיכול או גידולים גינקולוגיים. הבדיקה שתבוצע לך מתאימה כבירור ראשוני לאנשים ממוצא אשכנז, עירק, אירן, אפגניסטן, תימן, צפון אפריקה, מדינות הבלקן, מזרח אירופה (לא יהודים), אתיופיה, ערבי מוסלמי או נוצרי. בדיקה ספציפית זו לא מהימנה עבור אנשים ממוצא קראי, דרוזי ומוצאים נוספים שלא נמנים ברשימה הנזכרת למעלה (במקרים אלה מומלץ לפנות לייעוץ גנטי לפני ביצוע הבדיקה).

ניתן למצוא שינויים בגנים הנזכרים למעלה בכ-35-15 אחוזים מהנשים שחלו בסרטן שחלות (תלוי במוצא), בכ-12-5 אחוזים מהנשים שחלו בסרטן שד (תלוי במוצא), בכ-20-5 אחוזים מהגברים שחלו בסרטן שד (תלוי במוצא), ובכ-12-3 אחוזים מחולי סרטן לבלב (תלוי במוצא).

לאנשים בריאים שנושאים מוטציות באחד הגנים הנ"ל מומלצת תוכנית מעקב ומניעה מוגברת מגיל צעיר, שעשויה להקטין את הסיכון לתחלואה ולתמותה.

הבדיקה מתבצעת על ידי לקיחת דגימת דם, לא מצריכה צום, ותשובותיה נשלחות תוך 6-2 שבועות לרופא המפנה.

לביצוע הבדיקה יש להצטייד במכתב הפנייה מהרופא. במקביל לביצוע הבדיקה מומלץ לתאם תור לייעוץ גנטי. חשוב לציין כי הבדיקה הראשונית אליה הופנית לא מסבירה את כל המקרים בהם יש נטייה תורשתית לממאירות, ולכן גם אם לא מתגלה אחת המוטציות השכיחות הנבדקות (=תשובה שלילית/תשובה תקינה), לא ניתן לשלול רקע תורשתי לתחלואה. מסיבה זו את/ה מופנה/ית לייעוץ גנטי אחרי קבלת תוצאות הבדיקה. בייעוץ ניתן יהיה לדון על אפשרות להרחבת בירור וכן להמליץ על מעקב מתאים לך ולבני המשפחה המורחבת, בהתאם לסיפור המשפחתי הספציפי. במידה ואת/ה מעוניין/נת לבדוק אפשרות של ביצוע בירור גנטי מקיף כבר כעת או לקבל מידע יותר מפורט על הבדיקה אליה הופנית, מומלץ לקבל ייעוץ גנטי לפני ביצוע הבדיקה.

קיבלתי הסבר על מהות הבדיקה מד"ר _________________________, ואני מעוניין/נת לבצע את הבדיקה לפני הייעוץ הגנטי

שם: _________________________ חתימה:_________________________ תאריך: _________________________

שם הרופא/ה המסביר/ה: _________________________ חתימה וחותמת: _________________________

נספח 3 - סיכום ההתייחסות לווריאנטים עם חדירות נמוכה

ווריאנטים מסוג זה תוארו בגנים ספציפיים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן, אך שיעור העלייה בסיכון שיש לנשאי ווריאנטים אלה הינה עד פי 2 יחסית לאוכלוסייה הכללית[1]. שלא כמו ווריאנטים פתוגניים בחדירות גבוהה, ווריאנטים אלו מעוררים מספר אתגרים וסוגיות ייחודיות בהתייחס לבירור והייעוץ הגנטי.

הם לרוב שכיחים באוכלוסייה הכללית או בתתי-אוכלוסיות מסוימות, ההשערה היא שתרומתם להיווצרות הסרטן הינה מועטה וחלקית בלבד, כך שקרוב לוודאי שהשפעתם מצטרפת לגורמים רבים אחרים - גנטיים ושלא גנטיים (הורשה מולטיפקטוראלית, פוליגנית או אוליגוגנית). זיהויים בנבדק חולה בסרטן אינו מהווה הסבר בלעדי למחלה אצלו. ייתכן וחולה זה נושא בנוסף גם ווריאנט פתוגני אחר, המקנה סיכון גבוה יותר (חדירות גבוהה יותר) לסרטן. לכן, כאשר הם נבדקים במסגרת בדיקת מוטציות שכיחות ספציפיות, ישנו חשש שאיתורם בבדיקה יגרור מסקנה מוטעה שאותר הגורם התורשתי לסרטן, ולא יבוצע המשך בירור גנטי רחב יותר.

תחושת ביטחון כוזבת (False Reassurance) - קרובי משפחה של החולה אשר זוהה כנשא של אחד מווריאנטים אלו, אשר ייבדקו ויתגלה שאינם נושאים ווריאנט זה, עלולים לקבל תחושה מוטעה שהם אינם בסיכון מוגבר בשל הרקע המשפחתי, בעוד שהערכות הסיכון וההמלצות למעקב עבורם צריכות להתבסס על בסיס הקליניקה והפנוטיפ של סרטן במשפחה (בלי קשר לנוכחות או היעדר הווריאנט). היבט זה רלוונטי במיוחד למשפחות שבהן קיים חשד קליני גבוה לגורם תורשתי כאחראי עיקרי לתחלואה בסרטן.

על פי ה-NCCN התכנית למעקב וגילוי מוקדם צריכה להיות מבוססת על ממצאים גנטיים המוגדרים כפתוגניים או בסבירות גבוהה להיות פתוגניים בלבד, שלהם יש יישום קליני-מעשי[2].

על פי חוזר מנכ"ל מספר 13/2020[3] נבדקות כיום 51 מוטציות נפוצות ב-10 גנים שונים כבדיקת הבסיס לחולי סרטן שד, שחלה, לבלב, מערכת העיכול, רחם, גידולים האופייניים לתסמונת Lynch.

במסגרת בדיקה זו נבדקים גם 2 וריאנטים שללא ספק מתאימים להגדרה של ווריאנטים עם חדירות נמוכה:

  1. c.3920T<A:p.l1307K בגן APC
  2. c.1283C<T;p. S428F בגן CHEK2


לגבי ווריאנטים אלו, לא ניתן לומר שנוכחותם אצל חולה סרטן ו/או אצל נבדק עם רקע משפחתי של סרטן מהווה הסבר מספק להתפתחות הממאירות אצל החולה הנבדק, או בקרב בני המשפחה שחלו בסרטן.

כלומר, לא ניתן לשלול שקיים גורם גנטי אחר להתפתחות הסרטן אצלו, וגם ההמלצות למעקב אצל קרובי המשפחה של חולה הסרטן לא יהיו שונות בצורה משמעותית בקרב קרובי המשפחה שנבדקו ונמצאו נשאי הווארינט, וקרובי המשפחה שלא ירשו את הווארינט. כלומר הממצא הגנטי בגן בעל חדירות נמוכה אינו בעל משמעות יישומית מבחינת ההמלצות ועזרה בהתווית משטר המעקב לגילוי מוקדם.

c.1283C>T;p. S428F בגן CHEK2: שינוי זה ידוע כמוטציית אב מייסד ששכיחותה כ-1 אחוז באשכנזים, ונדירה באוכלוסיות אחרות. על פי מחקר שבדק את הסיכון לסרטן בקרב נשאיות של ווארינט זה בארץ, מצא כי ככל הנראה שינוי זה בגן אינו מעלה באופן מובהק את הסיכון ללקות בסרטן השד או המעי הגס[4]. כמו כן, מחקר רטרוספקטיבי גדול שפורסם בספטמבר 2022[5] הראה כי שינוי זה אינו קשור באופן מובהק עם עלייה בסיכון לפתח סוגי סרטן שונים, כולל סרטן שד או המעי הגס. לציין כי מאמר זה לא הדגים קשר לסרטן מעי גס בנשאי מוטציה כלשהי בגן CHEK2 בין אם מדובר במוטציות מסוג LOF או Missense. על פי הנחיות ה-NCCN המעודכנות - נוכחות ווריאנט זה לא משנה את ההמלצות למעקב. כלומר, בעת כתיבת נייר העמדה ניתן לומר שהמידע בספרות מבוסס דיו על מנת לקבוע היעדר סיכון מוגבר לסרטן (שד או מעי) אצל נשים נשאיות לעומת נשים שאינן נשאיות[5].

c.3920T>A:p.l1307K בגן APC: ווריאנט זה שכיח יחסית באנשים ממוצא אשכנזי (9-5 אחוזים לעומת 2-1 אחוזים באוכלוסיה הכללית)[6][7][8] ומצוי גם באוכלוסיות שונות (מצרים, ערבים ישראלים). ווריאנט זה נמצא כמעלה את הסיכון לסרטן המעי הגס באופן מתון (בערך פי 2 יחסית לסיכון הרקע הקיים באוכלוסיה - סיכון אבסולוטי של בין 10-5 אחוזים)[9][10][11][12][13]. שתי עבודות הראו סיכון מעט מוגבר גם לממאירויות אחרות[14][15] אולם בשלב זה לא הביאו להמלצות ייחודיות למעקב פרט למעקב קולונסקופיות. על פי ה-NCCN: לנשאים ונשאיות של מוטציה זו, גם ללא רקע משפחתי של סרטן המעי הגס, מומלץ מעקב קולונוסקופי מגיל 40 בתדירות של כל 5 שנים.

בשל ההמלצה למעקב קולונוסקופיה מגיל 40 לעומת גיל 50 כמקובל באוכלוסייה, מדובר בשלב זה בווריאנט שהוא actionable, לכן יש לדווח עליו אם מאותר בבדיקה של פאנל רחב, כ-risk factor, אולם אין מקום לכלול אותו במסגרת בדיקה מצומצמת של מוטציות נפוצות. ניתן למסור את תשובת הנשאות ללא צורך בייעוץ גנטי.

המלצה: לא לכלול ווריאנטים בעלי חדירות נמוכה בבדיקת המוטציות הנפוצות. בבדיקת פאנל רחב - לא לדווח על הווריאנט ב-check2, לדווח על APC כ-risk factor.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Samadder NJ, Riegert-Johnson D, Boardman L, et al. Comparison of Universal Genetic Testing vs Guideline-Directed Targeted Testing for Patients With Hereditary Cancer Syndrome. JAMA Oncol. 2021 Feb 1;7)2(:230-237. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.6252. Erratum in: JAMA Oncol. 2021 Feb 1;7)2(:312. PMID: 33126242; PMCID: PMC7600058
  2. ↑ NCCN )National Comprehensive Cancer Network( Clinical Practice Guidelines in Oncology. Genetic/ Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version Version 2.2023
  3. ↑ 13.2020 חוזר מנכ"ל https://www.health.gov.il/hozer/mr13_2020.pdf
  4. ↑ Laitman Y, Nielsen SM, Hatchell KE, et al. Re-evaluating cancer risks associated with the CHEK2 p.Ser428Phe Ashkenazi Jewish founder pathogenic variant. Fam Cancer. 2022 Jul;21)3(:305-308. doi: 10.1007/s10689-021-00278-6. Epub 2021 Oct 8. PMID: 34622392
  5. ↑ 5.0 5.1 ychkovsky BL, Agaoglu NB, Horton C, et al. Differences in Cancer Phenotypes Among Frequent CHEK2 Variants and Implications for Clinical Care-Checking CHEK2. JAMA Oncol. 2022 Nov 1;8)11(:1598-1606. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.4071. PMID: 36136322; PMCID: PMC9501803
  6. ↑ Boursi B, Sella T, Liberman E, et al. The APC p.I1307K polymorphism is a significant risk factor for CRC in average risk Ashkenazi Jews. Eur J Cancer. 2013 Nov;49)17(:3680-5. doi: 10.1016/j.ejca.2013.06.040. Epub 2013 Jul 26. PMID: 23896379
  7. ↑ Frayling IM, Beck NE, Ilyas M, et al. The APC variants I1307K and E1317Q are associated with colorectal tumors, but not always with a family history. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Sep 1;95)18(:10722-7. doi: 10.1073/pnas.95.18.10722. PMID: 9724771; PMCID: PMC27962
  8. ↑ Liang J, Lin C, Hu F, Wang F, Zhu L, Yao X, Wang Y, Zhao Y. APC polymorphisms and the risk of colorectal neoplasia: a HuGE review and meta-analysis. Am J Epidemiol. 2013 Jun 1;177)11(:1169-79. doi: 10.1093/ aje/kws382. Epub 2013 Apr 10. PMID: 23576677
  9. ↑ Rozen P, Shomrat R, Strul H, et al. Prevalence of the I1307K APC gene variant in Israeli Jews of differing ethnic origin and risk for colorectal cancer. Gastroenterology. 1999 Jan;116)1(:54-7. doi: 10.1016/s0016- 5085)99(70228-3. PMID: 9869602
  10. ↑ Gryfe R, Di Nicola N, Lal G, Gallinger S, Redston M. Inherited colorectal polyposis and cancer risk of the APC I1307K polymorphism. Am J Hum Genet. 1999 Feb;64)2(:378-84. doi: 10.1086/302262. PMID: 9973276; PMCID: PMC1377748
  11. ↑ Laken SJ, Petersen GM, Gruber SB, et al. Familial colorectal cancer in Ashkenazim due to a hypermutable tract in APC. Nat Genet. 1997 Sep;17)1(:79-83. doi: 10.1038/ng0997-79. PMID: 9288102
  12. ↑ Boursi B, Sella T, Liberman E, et al. The APC p.I1307K polymorphism is a significant risk factor for CRC in average risk Ashkenazi Jews. Eur J Cancer. 2013 Nov;49)17(:3680-5. doi: 10.1016/j.ejca.2013.06.040. Epub 2013 Jul 26. PMID: 23896379
  13. ↑ Liang J, Lin C, Hu F, et al. APC polymorphisms and the risk of colorectal neoplasia: a HuGE review and meta-analysis. Am J Epidemiol. 2013 Jun 1;177)11(:1169-79. doi: 10.1093/aje/kws382. Epub 2013 Apr 10. PMID: 23576677
  14. ↑ Leshno A, Shapira S, Liberman Eet al. The APC I1307K allele conveys a significant increased risk for cancer. Int J Cancer. 2016 Mar 15;138)6(:1361-7. doi: 10.1002/ijc.29876. Epub 2015 Oct 13. PMID: 26421687
  15. ↑ Forkosh E, Bergel M, Hatchell KE, et al. Ashkenazi Jewish and Other White APC I1307K Carriers Are at Higher Risk for Multiple Cancers. Cancers )Basel(. 2022 Nov 29;14)23(:5875. doi: 10.3390/ cancers14235875. PMID: 36497357; PMCID: PMC9740723