ברזל - Iron

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
ברזל
Iron
שמות אחרים	Ferrum
מעבדה	כימיה/המטולוגיה בדם
יחידות מדידה	מיקרוגרם לדציליטר
טווח ערכים תקין	רמת ברזל קשור לטרנספרין בדם ביילודים - 100-250; בתינוקות - 40-100; בילדים - 50-120; בגברים - 65-175; בנשים - 50-170. בהרעלות ברזל בילדים ערכי ברזל עלולים להיות מעל 1,800 מיקרוגרם לדציליטר. רמת ברזל בשתן מוחמץ - 2-70 מיקרוגרם לליטר; רמת ברזל בביופסית כבד - 530-900 מיקרוגרם לגרם משקל יבש; רמת ברזל בנוזל השדרה (CSF) רמת ברזל - 23.0-52.0 מיקרוגרם לדציליטר; רמת ברזל בנוזל הברונכו-אלבאולארי (Bronchoalveolar lavage fluid) היא 2.0-130.0 מיקרוגרם למיליליטר.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

בדיקת ברזל בדם נדרשת לבירור סיבות לאנמיה, או אבחון חסר ברזל או רמת ברזל גבוהה בתרחישים כמו המוכרומאטוזיס. כן יש דרישה לבדיקה זו במצבי זיהומים ודלקות כרוניים, באי-ספיקת כבד, בתת-תזונה, בבירור דימומים למיניהם, מצבי אנמיה המוליטית, אנמיה מיקרוציטית היפוכרומית, במצבי אי-ספיקת כליות, תלסמיה או בבירור חשד להרעלת עופרת. בדיקת ברזל בדם בודקת את רמת הברזל הקשור לטרנספרין, את כמות הטרנספרין הכוללת את דרגת הריוויון של טרנספרין ואת כמות הפריטין. במצבי חסר ברזל, רמת הברזל והפריטין יורדות ורמת הטרנספרין עולה.

בסיס פיזיולוגי

למרות שברזל הוא אחד היסודות הנפוצים, רק רמות קורט שלו מצויות בתאי הגוף. רוב הברזל בגוף האדם ממוקם בטבעת הפורפירינית של גרעין ה-Heme המופיעה בחלבונים כמו המוגלובין, מיוגלובין, קטלאזה, פראוקסידאזה וציטוכרומים. ברזל מהווה גם חלק מאנזימים נושאי ברזל וגופרית, דוגמת NADH dehydrogenase וכן Succinic dehydrogenase. בכל החלבונים הללו, ברזל יכול להגיב באופן הפיך עם חמצן ולשמש בריאקציות של מעבר אלקטרונים, שחיוניותן רבה במערכות גוף שונות.

הדרישה היומית לברזל משתנה בתלות בגיל האדם, מינו, והסטאטוס הפיזיולוגי שלו. למרות שברזל אינו מופרש מהגוף באופן הקונבנציונאלי, הגוף מאבד רק 1 מיליגרם ברזל ביום דרך תאי אפיתל בעור, ותאים ברפידת מערכת המעי ומערכת השתן. כמויות זעירות של אריתרוציטים אובדות בשתן ובצואה, אך תרומתן לאיבוד ברזל מהגוף זעומה. לכן ספיגה של 1 מיליגרם ברזל ביום מהמזון אמורה להספיק בגברים ובנשים בגיל חידלון הווסת. כיוון שכמות הדם האובדת בכל מחזור חודשי עלול לגזול 20-40 מיליגרם ברזל, נשים בגיל הפוריות צריכות לספוג 2 מיליגרם ברזל ביום. במהלך היריון מעבר ברזל לעובר המתפתח, איבוד דם במהלך הלידה והנקה בחודשים שאחריה, שווי ערך לאיבוד של כ-1 גרם ברזל, מה שמחייב ספיגה יומית של 3 מיליגרם של ברזל מהמזון בנשים הרות ומניקות.

ספיגת ברזל מהמזון

דיאטה ממוצעת מערבית מכילה בין 10 ל-20 מיליגרם ברזל ליום, כאשר רק כ-5-10% מכמות זו נספגת בעיקר בתריסריון ובחלקו העליון של המעי הדק. רוב הברזל במזון הוא בצורת ברזל תלת-ערכי (+++Fe), אך זה חייב להיות מותמר לצורה הדו-ערכית (++Fe) לפני שהוא יכול לחדור לתאי המעי. לצורך זה פועל האנזים Ferric reductase (הידוע גם כ-DcytB או Duodenal cytochrome B), המצוי על האפיתל בצד האפיקלי של המעי (brush border) אשר מחזר את הברזל התלת ערכי לברזל דו-ערכי, והאחרון עובר טרנספורט לתוך תאי המעי על ידי חלבון הידוע כ-DMT1 או Divalent metal transporter 1. בתוך תאי המעי הברזל יכול להיאגר בהתקשרות לפריטין, או שהוא יכול להיות מועבר בטרנספורט דרך הצד הבאזו-לטראלי של תאי המעי ולהגיע לצירקולציה. הטרנספורטר הבאזו-לטראלי ידוע כ-Ferroportin, פועל בשילוב עם חלבון מכיל נחושת, Hephaestin, הומולוג של החלבון צרולופלסמין, המחמצן את הברזל הדו-ערכי בחזרה לצורה התלת ערכית.

חומצת קיבה, ומרכיבים במזון כגון ויטמין C, סוכרים וחומצות אמינו היוצרים תלכידים (chelates) מסיסים עם ברזל, שומרים את הברזל הנספג מהמזון בתמיסה ומגבירים את יכולת הספיגה שלו במעי. לעומת זאת, חומרים שיוצרים תרכובות בלתי מסיסות עם ברזל כמו פוספאטים (בביצים, גבינה וחלב), אוקסלאטים, פיטאטים (phytates) בירקות ופוליפנולים כגון חומצה טאנית (tannic acid) בתה, מפחיתים את ספיגת הברזל.

ברזל ממקור Heme שמקורו מבשר ודגים, מעובד באופן שונה: לאחר שהוא משתחרר מהשרשרת הפוליפפטידית המקיפה אותו, נספג גרעין ה-Heme בשלמותו על ידי תאי המעי, ובתוכם טבעת הפורפירין נבקעת והברזל משתחרר. התהליך יעיל הרבה יותר מתהליך ספיגת הברזל ה-non-heme, ואף אינו מושפע מגורמים אחרים במזון. כאמור, תאי המעי סופגים הרבה יותר ברזל ממה שבסופו של תהליך יגיע לדם, ולמעשה רק חלק קטן יחדור לצירקולציה על ידי חלבון הטרנספורט Ferroportin, כאשר רוב הברזל ייקשר לפריטין בתוך תאי המעי לאגירה. אמנם ברזל נאגר זה יכול תמיד לשמש בשעת הצורך ולעבור לדם, אך רובו אובד כאשר תאי הרירית של המעי מתקלפים ונושרים.

מחזור ברזל בתאי הדם האדומים

הברזל הנספג מייצג רק חלק מהברזל הנחוץ לסינתזה של גרעין ה-Heme, שכן רוב הברזל המשמש למטרה זו מגיע מהרס של תאי דם אדומים זקנים על ידי מקרופאגים, בעיקר בטחול, ומדובר על כמות של 20-25 מיליגרם ברזל מדי יום. בתוך המקרופאגים שובר האנזים Heme oxygenase את טבעת הפורפירין ומשחרר את הברזל. מקרופאגים מעבירים את רוב הברזל המשתחרר לחלבון נושא הברזל בפלזמה, טרנספרין, וזה נושא את הברזל למח העצם ליצירת המוגלובין. בדרך זו המערכת הרטיקולו-אנדותליאלית ממחזרת באופן רציף ברזל מתאי דם זקנים ומסייעת לבניית תאי דם צעירים. יש לציין שהמקרופאגים עצמם יכולים לאגור בתוכם ברזל וזאת כאשר קצב ההרס של תאי דם אדומים גדול מקצב ייצורם של תאים חדשים. כאשר משתנה המאזן, ויש צורך מוגבר בברזל לייצור תאי דם חדשים, משחררים המקרופאגים ברזל ממאגריהם. מצבי הדבקות עם פתוגנים שונים, מצבי דלקת או ממאירות, מפריעים לשחרור ברזל ממקרופאגים, ועלולים לגרום לירידה ביצירת תאי דם אדומים, למרות מציאות מאגרים מספיקים של ברזל.

מעבר ברזל בדם וקליטתו על ידי תאים

ברזל חופשי טוקסי לתאים, ומסיבה זו ברזל קשור תמיד לחלבונים ספציפיים במסלול העברתו ברחבי הגוף ואגירתו בתוך תאים. לשם כך מהווה Transferrin, גליקופרוטאין חד-שרשרתי שמשקלו המולקולארי 79,500 דלטון לקישור וטרנספורט של ברזל בדם. לכל מולקולת טרנספרין יש 2 אתרי קישור ל-+++Fe, אם כי בדרך כלל רק 20-50% מאתרים אלה קשורים על ידי ברזל. טרנספורט של ברזל הוא תהליך דינאמי, כאשר מולקולת טרנספרין נושאת ופורקת את מטען הברזל שלה 10 עד 20 פעם ביום, כך שכל מולקולת ברזל שוהה בפלזמה רק למשך שעתיים בממוצע.

טרנספרין מעביר את הברזל לתאים שעל פניהם קולטנים ספציפיים רק לטרנספרין הנושא ברזל, ולאחר קישור הקומפלקס טרנספרין-ברזל לקולטן זה, הוא נבלע על ידי התא בתהליך אנדוציטוזה, ונכלא בתוך בועית (vesicle) המתנתקת מממברנת התא הקולט וחודרת לציטופלזמה. ה-pH החומצי בתוך הבועית גורם להתנתקות הברזל מהחלבון טרנפרין, כאשר אטומי הברזל משמשים לסינתזת heme בתוך המיטוכונדריה של התא, או שהם נקשרים לחלבון המאגר פריטין בציטופלזמת התאים. לעומת זאת, הקומפלקס קולטן-טרנספרין נע לכיוון ממברנת התא, ושם נפלט הטרנספרין נטול-הברזל (Apo-transferrin) אל הצירקולציה על מנת להתחיל מחזור חדש של קשירת ברזל והובלתו לתאים.

אגירת ברזל

ברזל נאגר ברקמות בשתי צורות, קשור לפריטין או ל-Hemosiderin. החלבון פריטין המורכב מ-24 תת-יחידות, מסוגל לקשור עד 4,500 אטומי ברזל, המושקע בליבת הפריטין כצבר של Ferric hydroxyphosphate. פריטין נמצא ברוב סוגי התאים בגוף, ומהווה צורת מאגר זמינה ביותר לגיוס ברזל בשעת הצורך, בה במידה שהוא גם חלבון יעיל בקשירת ברזל חופשי בתאים, כדי למנוע את נזקיו של האחרון. המוסידרין, הוא קומפלקס בלתי מסיס שמקורו בפריטין שאיבד חלק מהמעטפת שלו ועבר תהליך צימות (aggregation). המוסידרין נמצא בגרנולות בקוטר של 1-2 מיקרון, וניתן לזיהוי במיקרוסקופ אור לאחר צביעת הרקמה בצביעת Prussuan blue. אמנם להמוסידרין תכולת ברזל אף גדולה מזו של פריטין, אך הוא איטי יותר בשחרורו. כשליש ממאגרי הברזל בגוף נמצאים בכבד, שליש אחר במח העצם, והשאר נמצאים בטחול ובשרירים.

הבקרה של מאזן הברזל בגוף

כיוון שאיבוד ברזל מהגוף הוא תהליך לא מבוקר ורציף אם כי כאמור הכמות היומית האובדת צנועה, מאזן הברזל בגוף מבוקר על ידי שינויים במידת הספיגה שלו במעי. הגורמים העיקריים המשפיעים על ספיגת ברזל הם מאגרי הברזל הרקמות, וקצב יצירת תאי דם אדומים חדשים. בשעת הצורך במצבי חסר ברזל כהריון, או אריתרופויאזה מוגברת באנמיות אחדות, מידת ספיגת הברזל יכולה לגדול פי-3 ומעלה, וספיגה זו מופחתת לאחר צריכת כמויות ברזל משמעותיות מהמזון, או בנטילת תוספי ברזל, או בהרעלת ברזל.

ברמה המולקולארית, הגורם המרכזי בבקרת הספיגה של ברזל הוא הורמון פוליפפטידי קטן-Hepcidin, המיוצר בכבד בתגובה למשוב של רמת הברזל והדרישה לו בגוף. הפסידין מפקח על יציאת הברזל מתאי המעי על ידי שהוא נקשר לחלבון Ferroportin, ובכך יכול לעכב יציאת ברזל מתאי המעי לצירקולציה. גם שחרור ברזל ממאגריו במקרופאגים מתנהל באופן דומה. באופן זה, רמת הפסידין נמוכה מעודדת שחרור ברזל לצירקולציה, ואילו רמה גבוהה שלו מגבילה שחרור זה.

רמות ברזל בגוף והמלצות צריכה

סך הברזל בגוף אדם בוגר הוא 4.0-4.5 גרם, כאשר 65% מכמות זו נמצאת בהמוגלובין, 4-5% במיוגלובין, עוד 5% באנזימים מכילי-ברזל דוגמת קטלאזה, פראוקסידאזה, וציטוכרום, כמו גם באנזימי ברזל-גפרית, 0.1% (3-4 מיליגרם) קשור לחלבון טראנספרין ו־15-30% מאוכסנים בתאי כבד ובמערכת הרטיקולו-אנדותלילית. רמת הברזל בגופה של אישה נמוכה מזו שבגבר ב-25 עד 30%, הן בגלל מאגרי ברזל נמוכים יותר בגוף וכן כיון שרמת ההמוגלובין בדמן של נשים נמוכה בכ-10% מזו של גברים, וכן כתוצאה של נפח נמוך יותר של דם בנשים.

על פי המלצת המכון לבריאות האמריקני (IOM), תינוקות מתחת לגיל 6 חודשים זקוקים למינון ברזל יומי של 0.27 מיליגרם ליום, תינוקות בגיל 7-12 חודשים-11 מיליגרם ליום, ומגיל שנה עד 3 שנים ה-RDA הוא של 7 מיליגרם, ילדים בגיל 4-8 שנים זקוקים ל-10 מיליגרם ברזל יום, בנים ובנות בגיל 9-13 שנים ראויים ל-8 מיליגרם ביום, בנים בגיל 14 עד 18 שנים זקוקים ל-11 מיליגרם ליום בעוד בנות בגילים אלה דורשות 15 מיליגרם ליום (בגין הפסדי ברזל בעת המחזור). לגברים מעל גיל 19 שנה מומלץ לצרוך 8 מיליגרם ביום, כאשר נשים בנות 19-50 שנה תדרושנה 18 מיליגרם ליום, אך מעל גיל 51 בשנות חידלון הווסת ה-RDA בנשים מבוגרות משתווה לרמתו גברים-8 מיליגרם ליום. ה-RDA לנשים בהריון: בגיל 14-18 שנה-27 מיליגרם, בגיל 19-45 שנה - 27 מיליגרם. לנשים מניקות: בגיל 14-18 שנה-10 מיליגרם, בגיל 19-45 שנה -9 מיליגרם.

חסר ברזל

כאשר צריכת ברזל יורדת מתחת לרמה הנדרשת ליצירת תאי דם אדומים, מתדלדלים מאגרי הברזל בגוף ומתפתחת אנמיה. חסר ברזל, מהווה את המפגע התזונתי השכיח ביותר באדם, והסיבה העיקרית לאנמיה. בארה"ב כ-2% מבין הגברים וכ-10% מבין הנשים בשנות הפוריות שלהן סובלים מחסר ברזל. נתונים אלה גבוהים בהרבה בנשים הרות ובאוכלוסיות במעמד כלכלי נמוך. השכיחות הגבוהה ביותר של חסר ברזל בנשים נובעת מאיבוד דם במחזור החודשי, ואילו דימום בדרכי העיכול היא הסיבה בשכיחה לחסר ברזל בגברים. הדרישה המוגברת לברזל בתינוקות וילדים צעירים הנמצאים בתהליך גידול מהיר, נערים, ונשים הרות או באלה לאחר לידה המניקות, עלולה לגרום לחסר ברזל, בעיקר אם המזון של האחרונים אינו מכיל די ברזל. חסר ברזל נמצא גם לאחר ניתוחי מעי, באלה עם שלשולים כרוניים או במחלות ספיגה, באלה עם דימומים במעי או טחורים. בתורמי דם תכופים עלול להתפתח חסר ברזל.

חסר ברזל מתפתח בשלבים, כאשר הראשון בהם הוא דלדול מאגרי הברזל כתגובה למאזן שלילי ממושך במשק הברזל בגוף. גם כאשר מאגרים אלה מדולדלים, ובדיקות המעבדה מצביעים על חסר זה לא בהכרח שתסמינים קליניים של אנמיה באים לביטוי. השלב הבא, היא הירידה בריכוז המוגלובין בדם, ולאורך זמן הופעה של אריתרוצטים מיקרוציטיים, או חיוורי צבע (היפוכרומיים). בשלב מתקדם של אנמיה על רקע חסר ברזל, בא לביטוי חסר בהמוגלובין, ובמדדים של כדוריות דם אדומות כגון MCV-(נפח ממוצע של הכדורית), MCH-(תכולת ההמוגלובין בכדורית), MCHC-(רמה ממוצעת של המוגלובין בכדורית). בחינה מיקרוסקופית של משטח דם היקפי מראה גם אחוז מסוים של כדוריות בלתי-סדירות בצורתן ובגודלן (anisocytosis), כאשר לא ניתן לראות ברזל הניתן לצביעה במח העצם.

בדיקות מעבדה יכולות להבדיל אנמיה מחסר ברזל מסיבות אחרות של אנמיה מיקרוציטית היפוכרומית. ריכוז ברזל בדם יורד, לעומת TIBC שעולה, ואילו % דרגת הריוויון של טרנספרין המחושב על ידי חלוקת רמת ברזל בערך TIBC, נמוך משמעותית באנמיה של חסר ברזל, בה גם נמצא רמת פריטין נמוכה המשקפת דלדול מאגרי הברזל בגוף, הנחשב למדד היחיד המהימן ביותר לחסר ברזל. מדידת רמת פרוטופורפירין חופשי בכדוריות דם אדומות מראה אמנם עליה במצבי בחסר ברזל, אך עליה זו אינה ספציפית רק לחסר ברזל.

עודף ברזל בגוף

המוכרומאטוזיס תורשתית היא מפגע גנטי המתאפיין בהגדלה מתקדמת של מאגרי ברזל בגוף, הגורמת לפגיעה ונזק באיברים שונים. ההורשה של מפגע זה אוטוזומאלית-רצסיבית, והיא שכיחה במיוחד באלה ממוצא צפון אירופי בהם כ-10% נושאים את הגן הפגום, ו-0.3% מתוכם הומוזיגוטים, אם כי רק אחוז קטן מבין האחרונים מפתחים המוכרומאטוזיס בהיקף מלא של התסמינים. גברים לוקים במפגע זה פי 5-10 יותר מאשר נשים, בהן התופעה מצטמצמת כנראה כתוצאה מההשפעות של איבוד דם במחזור החודשי וצריכת ברזל מוגברת בהריון. תסמיני המחלה אינם באים בדרך כלל לביטוי לפני גיל 40 שנה.

הפגם המולקולארי האחראי לרוב המקרים של המוכרומאטוזיס היא המוטציה של התמרת ציסטאין בטירוזין (C282Y) בחלבון HFE. הגן הפגום ממוקם בכרומוזום 6p21.3. חלבון זה דומה במבנה שלו לחלבונים במערכת ה-HLA, ומשחק תפקיד בוויסות כמות הברזל הנספגת בתאים. מוטציות אחדות נוספות אותרו בחלבון HFE, אך הקשר להם להתבטאות המחלה חלש יותר. מוטציות ב-4 גנים אחרים הכרוכים במטבוליזם של ברזל, עלולות לגרום לצורות נדירות יותר של המחלה. בצורת המחלה המופיעה בילדות, Juvenile hemochromatosis, החלבונים הפגועים הם Hemojuvelin (הממוקם בכרומוזום 1q21) ו-Hepcidin (שמיקומו 19q13), בעוד שבצורת המחלה הידועה כ-Transferin receptor 2 dediciency החלבון הפגום הוא קולטן זה של טרנספרין שהגן המקודד לו ממוקם ב-7q22, ואילו בווריאנט היחיד של המוכרומאטוזיס המועבר באופן אוטוזומאלי-דומיננטי, החלבון הפגום הוא Ferroportin שהגן לו ממוקם ב-2q32.

אלה עם המוכרומאטוזיס יכולים לספוג מדי יום 4 מיליגרם ומעלה של ברזל, אף בדיאטה רגילה. הברזל העודף נקלט בראש וראשונה במאגרים הקשורים לחלבון הפריטין. בזמן שהמוביל של הברזל בדם, חלבון הנקרא טרנספרין, מגיע למצב רווי של כ-80% מתחיל להופיע בדם ברזל חופשי שהוא הברזל הרעיל לרקמות. הברזל החופשי שוקע בכל רקמות הגוף. הברזל מגיע ישירות לתאי הפרנכימה בכבד, לבלוטת הלבלב, ללב ולאיברים אחרים. לאחר הצטברות של שנים באיברים אלה, רמה גבוהה של ברזל בתאים פוגעת בתפקודם ומביאה לכשל של האיבר. בשלב מתקדם זה עלולה סך רמת הברזל בגוף להיות גבוהה מ-20 גרם.

הכבד כמעט תמיד מוגדל בהמוכרומאטוזיס, ועלול להפוך צירוטי, מה שמגביר בחולים אלה את שכיחות קרצינומה בכבד. נזק לתאי islet בלבלב גורם לסוכרת בערך בשני שליש מבין הלוקים במחלה זו. רוב הלוקים בהמוכרומאטוזיס מראים פיגמנטציה מוגברת של העור כתוצאה מיצירה מוגברת של מלאנין ושקיעת ברזל בעור. הנזק ללב מתבטא באי ספיקת לב, או בהפרעות קצב, וניוון של האשכים נגרם בשל הפחתה ניכרת ביצירת גונאדוטרופינים על ידי בלוטת יותרת המוח, שגם בה מתרחשת שקיעת ברזל עודפת. במחצית הסובלים ממפגע זה מופיעה דלקת פרקים.

בהמוכרומאטוזיס רמת הברזל בדם גבוהה אך רמת TIBC יורדת, תמונה הפוכה למה שמוצאים באנמיה מחסר ברזל. דרגת הרוויון של טרנספרין גבוהה בהמוכרומטוזיס במיוחד, בעוד שרמת פריטין בנסיוב מוגברת בשלבי מחלה מוקדמים, עוד לפני הופעת התסמינים. בעבר מדידת רמת ברזל בביופסיה של הכבד נחשבה מדד הזהב של המפגע, אם כי כיום זמינה מדידה מולקולארית למוטציה C282Y, ואין צורך בביופסיה כבדית.

המוכרומאטוזיס נרכשת

עודף ברזל בגוף יכול להיות מפגע נרכש עם נזקים דומים לאיברים השונים. מצב נרכש זה עלול לנבוע מסיבוכי אנמיה הנגרמת מאריתרופויאזה לא יעילה כגון במצב של β thalassemia, בה לא רק כמות הברזל הנספג גדלה, אלא גם הטיפול המתמשך בעירויי דם בחולים האחרונים מגדיל אצלם את מטען הברזל במאגרים. גם אלכוהוליסטים עם מחלת כבד כרונית עלולים לחוות רמות מוגדלות של מאגרי ברזל. אם כי שימוש מוגזם בתוספי ברזל אינו גורם כשלעצמו להמוכרומאטוזיס נרכש.

הצטברות עודף ברזל היא בעיה הנצפית גם באלה עם תסמונת טרום-סרטנית מייאלודיספלסטית-MDS. חולים אלה מפתחים אנמיה קשה במהלך השנים ולכן נאלצים לקבל מנות דם תכופות על מנת לשפר את התסמינים המשניים לאנמיה. בכל מנת דם כ- 250 מיליגרם ברזל לעומת צריכה יומית של 1 – 2 מיליגרם. זאת בנוסף לספיגת הברזל היומיומית המוגברת של חולים אלו על רקע המחלה עצמה שמתאפיינת בהרס מוגבר של תאים במח העצם ובשחרור של הברזל מהתאים הנהרסים.

הטיפול בעודף ברזל

במפגעים כרוניים של עודף ברזל בגוף כמו המוכרומאטוזיס או תסמונת מיילודיספלסטית, כאשר הקזות דם סדרתיות אינן מסתייעות, ניתן לטפל בתכשירים קושרי-ברזל (chelators). התכשיר המוקדם בגישה זו, Deferoxamine הידוע כ-Desferal, קושר ברזל ומרחיקו מהגוף בשתן ובצואה, נמצא בשימוש שנים רבות, אך אופן השימוש בו, בהחדרה לווריד או לעור, באמצעות משאבה ומחט המחוברת לבטן החולה במשך 8 עד 12 שעות ביממה, 5 עד 7 ימים בשבוע, מקשה על חלק גדול מהחולים, ומפחית את היענותם. חלופה טיפולית קלה יותר הניתנת בכדורים 3 פעמים ביום, Deferiprone, מסוגל לקשור ברזל גם בתוך התאים, אך חסרונו הוא ביכולת שלו להשרות לוקוציטוזיס בשכיחות ניכרת, דבר שהופך את השימוש בו לבלתי רלוונטי בחולי MDS. תכשיר מאוחר יותר – Deferasirox, ניתן כטבלייה אחת ליום.

תוספי ברזל ניתנים לעתים כתרכובות כגון Ferrous fumarate, למרות שמלח הסולפאט של ברזל זול יותר ונספג במעי באותה מידה. למרות שברזל בצורתו המחוזרת נספג במעי רק בשיעור של 30 עד 60% בהשוואה לברזל סולפאט, מוסף לעתים קרובות להעשרת מזון כמו דגני בוקר, אן לקמח חיטה מועשר. ברזל זמין ביותר לגוף דווקא בהיותו קשור לחומצות אמינו, ובדרך כלל נבחרת למטרה זו החומצה הזולה ביותר גליצין. סוגי תכשירי ברזל אחרים המקובלים כוללים Ferrous succinate ,Ferrous gluconate ,Ferrous lactate ,Ferrous glutamate ו-Ferric ammonium citrate.

הרעלת ברזל

רמה גבוהה של Fe++ בדם מגיבה עם פראוקסידים ליצירת רדיקאלים חופשיים, הפוגעים ב-DNA, בחלבונים בליפידים ובמרכיבים תאיים אחרים. לכן רעלנות עלולה להתרחש כאשר ברזל חופשי נמצא בתאים, כאשר רמתו של הברזל בדם עולה על יכולת הקישור של ברזל על ידי טרנספרין. נזק לתאי המעי מעודף ברזל יכול למנוע מהם יכולת לווסת את ספיגת הברזל מהמזון, מה שמעלה עוד יותר את רמת הברזל החופשי בדם. הנזק של עודף ברזל ללב, לכבד, ולאיברים אחרים, עלול לגרום חמצת מטבולית, הלם, נמק לכבד ואי-ספיקה מה שיוביל לפגיעה בתפקודי קרישה, לתסמונת מצוקה נשימתית RDS)) במבוגרים, לטכיקרדיה, לתרדמת ולמוות. תסמינים אופייניים להרעלת ברזל הם עייפות, אנורקסיה, טשטוש, בחילה, הקאות, עצירות, כאבי ראש, איבוד משקל, קוצר נשימה, גוון אפור לעור.

באדם השפעה רעלנית של ברזל באה לביטוי ברמה שמעל 20 מיליגרם לק"ג מסת רקמה, ורמה של 60 מיליגרם ברזל לק"ג מסת רקמה נחשבת קטלנית. צריכת יתר של ברזל, לעתים בתאונות של ילדים הנוטלים בשוגג טבליות של ברזל סולפאט, היא אחת הסיבות השכיחות ביותר לתאונות הרעלה בילדים מתחת לגיל 6. הרף העליון (UL) הנסבל של ברזל במבוגרים נקבע כ-45 מיליגרם ליום, ולילדים מתחת גיל 14 נקבע רף עליון זה כ-40 מיליגרם ליום.

שינויים ברמת אנליטים בדם להערכת משק הברזל בגוף

המעבדה הקלינית יכולה למדוד שלושה מאגרים עיקריים של ברזל בגוף, המכילים יחד כ-90% מכלל מטען הברזל בגוף. המאגר הגדול ביותר הוא הברזל הנכלל בהמוגלובין, הנמדד כחלק מספירת דם שלמה (CBC).המאגר השני בגודלו הוא זה של פריטין, כאשר רמת חלבון זה בדם נמצא במתאם טוב עם גודל מאגר זה. לבסוף, רמת ברזל בדם ניתנת להערכה על ידי מדידה ישירה של ברזל ושל החלבון הנושא אותו, טרנספרין.

ספירת דם שלמה מספקת את מספר האריתרוציטים למיקרוליטר, רמת המוגלובין, המאטוקריט, וכן מדדי גודל של אריתרוציטים. ה-WHO מגדיר אנמיה כריכוז המוגלובין הנמוך מ-13 גרם לדציליטר בגברים, ונמוך מ-12 גרם לדציליטר בנשים, ו-11 גרם לדציליטר בנשים הרות. חסר ברזל מתבטא בהפחתת ערכי גודל האריתרוציט (MCV), תכולת ההמוגלובין שלו (MCH), וכן ריכוז המוגלובין בתא (MCHC). בחינה מיקרוסקופית של משטח דם המצביעה על אנמיה מיקרוציטית היפוכרומית, אופיינית למצבי טלסמיה, אנמיה סידרובלסטית, אנמיה של מחלה כרונית, כמו גם אנמיה של חסר ברזל.

רמת ברזל בדם יכולה להראות שינויים בולטים גם בנבדקים בריאים, וכן מקובל שרמת ברזל מראה שינויים לאורך היום עם רמות נמוכות יותר בערב. נתונים אלה מגבילים את יעילותה של מדידת ברזל בדם כמדד בודד, ויש תמיד לכלול מדידה של TIBC, המשקפת את כמות הברזל המירבית שטרנספרין יכול לקשור, וממילא משמשת באופן עקיף להערכת רמת טרנספרין בדם. TIBC עולה במצבי חסר ברזל, איבוד דם, מחלת כבד חריפה, הריון או שימוש בגלולות. ערכי TIBC נמוכים נמצא בהמוכרומאטוזיס, צמקת הכבד, אנמיה של מחלות כרוניות, תסמונת נפרוטית ויתר-תריסיות. הערך של רמת הברזל מחולק בערך TIBC, נותן את % דרגת הריוויון של טרנספרין, כאשר מעבדות קליניות אמורות לספק את שלושת הערכים הללו בדו"ח הבדיקה.

רמת ברזל נמוכה בנסיוב ורמת TIBC גבוהה במצבי חסר ברזל מביאים לערכי % ריוויון טרנספרין נמוכה מאוד, וערכים אלה מוצאים לעתים תכופות בהריון, ובמחלות כרוניות. רמת % ריוויון גבוהה אופיינית להרעלת ברזל או צריכה מוגברת שלו (overload), וכן להמוכרומאטוזיס, לטלסמיה מייג'ור, ולאנמיה סידרובלסטית.

רמת פריטין

כמות קטנה של פריטין נעה בצירקולציה כאשר רובה בצורה של Apoferritin שאינה קשורה לברזל. כיוון שהפריטין הנע בדם נמצא בשיווי משקל עם מאגרי הברזל ברקמות, ברוב התרחישים הוא משקף במדויק את הרמה הנוכחית של הברזל האגור. רמת פריטין נמוכה בנסיוב היא המשקפת ביותר חסר ברזל, והיא אף יורדת כבר בשלב מוקדם של התפתחות חסר ברזל, עוד לפני שרמת הברזל בנסיוב או רמת % הריוויון של טרנספרין מראות ירידה. לעומת זאת עליה ברמת טרנספרין יכולה להיות הרמז הראשון לעודף ברזל, עוד לפנות הופעת תסמינים של המוכרומאטוזיס. יחד עם זאת, זליגה של פריטין מרקמת כבד פגועה בהפאטיטיס או צמקת, וכן מצבי דלקת חריפים, יתר תריסיות או התקף לב או ממאירויות, יגבירו באופן דרמטי רמת פריטין בנסיוב בהיותו Acute phase reactant, באופן שעלול למסך חסר ברזל כאשר מתקבלת רמה נורמאלית של פריטין בדם.

אינטראקציות של ברזל עם תרופות אחרות

ברזל יכול להפריע לספיגה של תרופות אחדות, לכן רצוי ליטול תוספי ברזל לפחות שעתיים לפני או אחרי נטילות אותן תרופות. נטילת ברזל במשולב עם Allopurinol (אלופורינול) במטופלים עם שיגדון (gout) יכול להגביר אצירת ברזל בכבד. ברזל יכול להפחית את הספיגה של פניצילאמין. יש לשקול נטילה סימולטנית של תוספי ברזל ותכשירים של NSAID, בשל הנטייה של האחרונים לגרום לדימומים במערכת העיכול, ותכונתם של תוספי ברזל לגרום לגירוי קיבה. ברזל מפחית באופן משמעותי את הספיגה במעי של טטרציקלינים דוגמת Doxycycline (דוקסיציקלין) ,Minocycline (מינוציקלין) ו-Recycline (רציקלין ; Tetracycline). תכשירים אנטיביוטיים נוספים שספיגתם מעוכבת על ידי ברזל הם ממשפחת ה-Quinolones דוגמת Ciprofloxacin (ציפרופלוקסצין) , Norfloxacin (נורפלוקסצין)ו-Levofloxacin.

ברזל מעכב ספיגה של ביפוספונאטים לטיפול באוסטיאופורוזיס כגון Alendronate ,Risedronate ,Etidronate ,Ibandronate ו-Zoledronate. גם ספיגתם של מעכבי ACE כגון Captopril ,Enalapril, ו-Lisinopril יכולים להיות מעוכבים על ידי ברזל. גם רמתם שלCarbidopa ו-Levodopa מופחתת בנסיוב על ידי ברזל. ישנם דיווחים על השפעה מדכאת של ברזל על יעילות הפעולה של L-Thyroxine.

תרופות המפחיתות ספיגת ברזל במעי

Cholestyramine ו-Coletipol הקושרות מלחי מרה ומשמשות להפחתת רמת כולסטרול, Allopurinol, סטרואידים אנאבוליים, Aspirin במינונים גבוהים, קורטיקוטרופין, קורטיזון, ACTH, מטפורמין, ותכשירים למניעת כיבים או GERD המעלים את ה-pH דוגמת חוסמי קולטן H2 כמו Cimetidine ,Ranitidine ו- Famotidine.

רמות ברזל בנסיוב עולות בהשפעת התרופות הבאות: Chloramphenicol (כלורמפניקול), Cisplatin (ציספלטין), אסטרוגנים כמו גם גלולות למניעת הריון, אתנול, Methotrexate (מתוטרקסאט) או ברזל-דקסטרן (שמות מסחריים DexFerrum, Infed). במקרים הרעלת עופרת עולה רמת ברזל בנסיוב. ויטמין C מגביר ספיגת ברזל במעי כאשר נוטלים אותו בעת הארוחה.

הקשר בין זמינות ברזל להדבקות חיידקיות

ברזל נחוץ לשגשוג חיידקים, ולכן דרגת הזמינות שלו היא גורם משמעותי בבקרה על הידבקות בחיידקים. כיוון שהברזל בפלזמה נישא קשור בזיקה גבוהה לטרנספרין, נמנע ניצולו על ידי חיידקים בדם. בחלב אם מהווה החלבון Lactoferrin כ-15-20% מתכולת החלבון בחלב, והוא משמש לקשירת ברזל בנוזל זה. לעומת זאת, בחלב פרה מהווה Lactoferrin רק כ-2% מתכולת החלבון, וכתוצאה מכך תינוקות במוזנים בהנקה סובלים בדרך כלל מפחות הדבקות בקטריאליות, החלבון Lactoferrin מרוכז גם בדמעות, ברוק, ומסייע לצמצם גידול חיידקים במעטה החיצוני של הגוף כולל בעיניים, בהגבלת זמינות של ברזל חופשי לחיידקים. על מנת להפחית גידול חיידקים רמת הברזל בדם בדרך כלל נמוכה במצבי חום, או לאחר ניתוחים, ובכך קטן הסיכון להדבקות על ידי חיידקים. לכן דווקא נטילת תוספי ברזל בתרחישים כאלה עלולה להגביר את סכנת הדבקות אלה.

מקורות לברזל במזון

ברזל יכול להתקבל בצורת Heme מהחי או non-heme מירקות, כאשר בצורת heme הברזל נספג במעי פי-2 עד פי-3 טוב יותר מאשר ברזל non-heme. כיוון שברזל מירקות ופירות פחות נספג בהשוואה לזה ממקורות Heme, צמחונים וטבעונים, חייבים לקבל במזונם רמת ברזל גבוה יותר בהשוואה למקורות ברזל מהחי. קטניות וירקות ירוקי-עלים דוגמת ברוקולי וכרוב עלים, הם מקור עשיר יחסית של ברזל לאלה שאינם אוכלים מזון מהחי. לעומת זאת, תרד ועלי סלק מכילים ריכוז גבוה של אוקסלאט הקושר ברזל ומקטין את ספיגתו במעי. יש לציין שברזל ממקורות non-heme, נספג טוב יותר אם הוא נצרך ביחד עם מזון מהחי, או כזה המכיל ויטמין C. לעומת זאת, סידן, סובין, תה, או גרעיני דגנים מלאים, כגון אלה שנמצא בלחם או דגני בוקר עלולים לחסום ספיגת ברזל, לכן מוצרים אלה מועשרים בארה"ב בברזל להגדיל את תכולתו במזון.

ברזל מצוי הן במזון ממקור בעלי חיים - בשר אדום מבושל (3.6 מ"ג ב-100 גרם), ביצים (בעיקר חלמון), כבד בקר (12 מ"ג ב-100 גרם), טחול בקר, דגים כסלמון וטונה, סרדינים (5.4 מ"ג ב-100 גרם) ובשר עוף. כן נמצא מקור טוב לברזל בסרטנים (3.3 מ"ג ב-100 גרם). צדפות משומרות (27.0 מ"ג ב-100 גרם), צדפות מבושלות (12.0 מ"ג ב-100 גרם), רכיכות.

במזונות מן הצומח מצוי הברזל בקטניות כמו שעועית (8 מ"ג לספל), אפונה (5 מ"ג לספל), עדשים (7 מ"ג לספל), דגנים (לחם מלא), פול, חומוס, עדשים; מוצרי סויה (כטופו, חלב סויה ועוד), אגוזים, לפת, ברוקולי, אבוקדו, כרוב ניצנים, קולרד, דוחן, אספרגוס, אורגנו, תרד (6 מיליגרם לספל), פירות יבשים כצימוקים; קינואה, תימין, פטרוזיליה, נענע, אזובית, זרעי כמון ;סובין, שיבולת שועל, שמיר, זרעי סלרי, דבשה (מלסה)-(3.5 מ"ג לכף), בורגול ושמרי בירה.

קפה ותה מכילים תרכובות פוליפנול שמעכבות ספיגת הברזל בגוף, לכן מומלץ להימנע משתייתם בעת הארוחה אלא לפחות חצי שעה אחריה. ויטמין C מסייע לגוף לספוג ברזל, ולכן אכילת ירקות כמו כרוב ניצנים, פטרוזיליה, ברוקולי, פלפל או כרוב הקלח בזמן הארוחה או אכילת פירות כמו תפוז, תות שדה או פפאיה לקינוח עשוית לסייע לספיגת הברזל בגוף.

רמות מוגברות של ברזל בדם נמצא בהמוכרומאטוזיס, המוסידרוזיס, אנמיה ממאירה, אנמיה סידרובלסטית, אנמיה אפלסטית, אנמיה המוליטית, לויקמיה חריפה, הרעלת עופרת, הפאטיטיס חריפה, בחסר ויטמין B6, בתלסמיה, פורפיריה (Cutanea tarda), צריכה או טיפול מוגברים בתכשירי או תוספי ברזל, עירויי דם תכופים, נפריטיס או הרעלת ברזל בילדים.

רמות מופחתות של ברזל בדם נמצא באנמיה מחסר ברזל, בתקופות רמיסיה מאנמיה ממאירה, בהדבקות חייקדיות חריפות וכרוניות, בסוגי קרצינומה אחדים, לאחר ניתוחים, לאחר אוטם שריר הלב, היפותירואידיזם, תת-תזונה, הריון, מחלת Kwashiorkor,‏ כיב עיכולי, דימומים במערכת העכול וזיהום ב-H. pylori המפריע לספיגת ברזל, אנטרופתיה מחלב, IBD, מחלה טפילית, מסתם תותב, מאמץ גופני, גדילה מהירה, נערות במחזורים הראשונים עם דימומי מחזור קשים.

אנמיה של מחלות כרוניות

רמת ברזל בנסיוב נמוכה, ורמת טרנספרין, TIBC ואחוז הריוויון של טרנספרין נמוכים או נורמאליים. טרנספרין פוחת במצבים דלקתיים רבים. במחלות כרוניות יש חסימה במעבר של ברזל וניצולו במח העצם. נתון זה מוליך לאריתרופויאזה מופחתת, במצבי הדבקה כרוניים, בממאירויות או באי-ספיקת כליות.

המוגלובין	טרנספרין	פריטין	אחוז רוויון של טרנספרין	UIBC	TIBC	ברזל	מחלה
נמוך	גבוה	נמוך	נמוך	גבוה	גבוה	נמוך	אנמיה מחסר ברזל
נורמאלי	נמוך	גבוה	גבוה	נמוך	נמוך	גבוה	המוכרומטוזיס
נמוך	נמוך-נורמאלי	גבוה-נורמאלי	נמוך-נורמאלי	נמוך-נורמאלי	נמוך-נורמאלי	נמוך	אנמיה של מחלה כרונית
נורמאלי	נורמאלי-נמוך	גבוה	גבוה	נמוך-נורמאלי	נמוך-נורמלי	גבוה	אנמיה המוליטית
נמוך	נמוך-נורמאלי	גבוה	גבוה	נמוך-נורמאלי	נורמאלי-נמוך	נורמאלי-גבוה	אנמיה סידרובלסטית
נורמאלי	גבוה	נורמלי	גבוה	נמוך	נורמאלי	גבוה	הרעלת ברזל
נמוך	נמוך-נורמאלי	גבוה-נורמאלי	נמוך-נורמאלי	נמוך-נורמאלי	נמוך-נורמאלי	גבוה-נורמאלי	אנמיה ממאירה (חסר B12)
נמוך	נמוך	גבוה	גבוה	נורמאלי-נמוך	נמוך-נורמאלי	גבוה-נורמאלי	תלסמיה
נורמאלי	נמוך	גבוה	גבוה	נורמאלי-נמוך	נמוך	גבוה	פורפיריה (cutanea tarda)

תסמינים של חסר ברזל

כיוון שברזל נדרש לפעילות אנזימים רבים, אין ספק שתסמינים רבים עלולים להופיע, או כתוצאה שניונית של אנמיה או מסיבות ראשוניות של חסר ברזל. תסמינים אלה כוללים עייפות וחולשה, קוצר נשימה, חיוורון, איבוד שיער, טשטוש, דיכאון ורגזנות, ציפורניים נוטות להישבר, תסמונת רגליים חסרות מנוחה, פגיעה במערכת החיסון, אטרופיה מכאיבה של ממברנות ריריות בלשון, לוע וגרון, פצעים בצידי הפה, גלוסיטיס. חסר ברזל בגיל הילדות מביאה להאטה בהתפתחות הקוגניטיבית והחברתית ובביצועים בבית הספר.

עיקר הספיגה של הברזל בעובר היא בטרימסטר האחרון, כך שפגים נולדים עם מאגרי ברזל קטנים יותר. לכן רצוי להוסיף להם מגיל חודש ברזל לפי משקל לידה (4 מ"ג לקילו בתינוקות פחות מ-1 ק"ג, 3 מ"ג לקילו בתינוקות בין 1-1.5 ק"ג, 2 מ"ג לקילו בתינוקות השוקלים 1.5-2.5 ק"ג). אצל ילדים עד גיל 2-3 רואים לעתים חסר בברזל בתזונה. התינוק נולד עם מאגרי ברזל, אך תוך שנה יש כמעט הכפלה של נפח הדם בגלל הגדילה המהירה, ויש ויש צריכה מוגברת של ברזל, וכך יש לעתים צורך להוסיף ברזל מגיל 4 חודשים, למנוע אצלם חסר בברזל מתזונה. ילדים שניזונים ממרכיבים שאינם heme גם יכולים לגרום לכך. ספיגת הברזל מחלב האם היא מצויינת, אף שאינו מכיל הרבה ברזל, ולכן ב-4 חודשי החיים הראשונים התינוקות היונקים לא צריכים תוספת של ברזל. פורמולות מכילות 0.8-12.8 מ"ג ברזל לליטר.

דרכים למנוע חסר ברזל בגיל הרך

יניקה ב-6 חודשים ראשונים; הימנעות מחלב פרה בשנה הראשונה – שעלולה לגרום לאנטרופתיה; פורמולה מועשרת בברזל 12 מ"ג לליטר; מזון מוצק – דגנים מועשרים בברזל, בשר מגיל 6 חודשים והלאה; תוספת פומית של ברזל 2 מ"ג לק"ג משקל בגיל שבין 4-12 חודשים.

הוראות לביצוע הבדיקה

רצוי לבצע בשעות הבוקר מכיוון שרמות הברזל משתנות במהלך היום, והן מירביות בבוקר. רמת ברזל בדם מראה תנודות בולטות עם שינויים של עד 30% במהלך היום. יש ליטול דם לאחר צום של 8 שעות במבחנה כימית (פקק צהוב או אדום) ולהימנע מנסיוב המוליטי, שכן רמת הברזל בכדוריות דם גבוהה לאין ערוך מזו שבנסיוב. ברזל בנסיוב יציב עד שבוע בקירור.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן עמי סלע