הצגת המקור של הדף "גידולי שד המבטאים HER2 ביתר - טיפול - Treatment of HER2 positive breast cancer"

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:breastcancer.jpg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= גידולי שד המבטאים ביתר HER2 - טיפול
|שם לועזי= HER2-positive breast cancer - treatment
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אלה עברון וד"ר רותם מרוז
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[סרטן השד]], [[HER2]]}}
==הקדמה==
אנו עדים להתקדמות בטיפול מכוון מטרה לגידולי שד המבטאים HER2{{כ}} (Human Epidermal growth factor Receptor 2), הכוללים תרופות חדשות ומשלבים שונים, התורמים לריפוי המטופלות שמחלתן מוקדמת, ולהארכת חיי המטופלות המאובחנות עם מחלה גרורתית. מעבר לתרופות המוצגות כאן, קיימות תרופות נוספות אשר הראו יעילות במחקרים עדכניים, וצפויות להפוך לחלק מהסטנדרט הטיפולי בעתיד.

HER2{{כ}} הוא קולטן מסוג [[Tyrosine kinase]], חלק ממשפחת ה-EGFR – {{כ}}(Epidermal Growth factor Receptor). לקולטנים אלה אזור חוץ-תאי המיועד בין השאר להקשרות Ligand, מקטע החוצה את הממברנה, ואזור תוך תאי, המתקשר עם חלבונים בתוך התא. שפעול של משפחת קולטנים זו מתבטא בהפעלת מסלולים תוך תאיים שמביאים בסופו של דבר לגדילה והתמיינות של הגידול. בניגוד לקולטנים האחרים במשפחה, לחלבון HER2 אין ליגנד מזוהה הנקשר אליו. פעילותו מתבצעת על ידי היקשרות ושינוי מבני עם חלבוני המשפחה האחרים.

חלבון זה מבוטא ביתר בכ-20 אחוזים מ[[סרטן השד|סרטני השד]] הפולשניים. ניתן לבדוק אותו במעבדה על ידי צביעה אימונוהיסטוכימית (ביטוי יתר של החלבון בממברנה) או על ידי אמפליפיקציה של הגן.

לפני פיתוחן של תרופות מכוונות כנגד חלבון זה, גידולים המבטאים HER2 אופיינו על ידי מהלך מחלה אגרסיבי ופרוגנוזה רעה, שיעור הישנות מחלה גבוה יותר ומוות.

מספר תרופות מכוונות מטרה המעכבות את פעילות הקולטן הביאו לשיפור ניכר בפרוגנוזה של המטופלות, הן בשלבי מחלה מוקדמים והן במחלה גרורתית.

אנו עדים להתקדמות נוספת בטיפול מכוון מטרה לגידולי שד המבטאים HER2, הכוללים תרופות חדשות ומשלבים שונים, התורמים לריפוי המטופלות שמחלתן מוקדמת, ולהארכת חיי המטופלות המאובחנות עם מחלה גרורתית. קיימות תרופות נוספות אשר הראו יעילות במחקרים עדכניים, וצפויות להפוך לחלק מהסטנדרט הטיפולי בזמן הקרוב.


{{#widget:SoundCloud|id= 1153719703|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}



==תרופות מכוונות מטרה==
===Trastuzumab ({{כ}}Herceptin)===
[[Trastuzumab]] ({{כ}}[[Herceptin]]) הוא הנוגדן הראשון שפותח כנגד חלבון HER2. מדובר בנוגדן חד שבטי (מונוקלונאלי) המתחבר לחלק החוץ-תאי של החלבון וגורם לשינוי מבני ועל ידי כך מונע את שפעולו. פיתוח תרופה זו שינה לגמרי את פרדיגמת הטיפול לסרטן שד שהוא HER2 חיובי{{הערה|שם=הערה1|Slamon DJ, Clark GM et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987; 235: 177-182}}.

תחילה נבדק הטיפול במחלה גרורתית, במחקר פאזה שלישית שפורסם בשנת 2001 והראה שהשילוב של Trastuzumab ו[[כימותרפיה]] בהשוואה לכימותרפיה בלבד, שיפר משמעותית את הזמן עד התקדמות המחלה, את שיעור התגובה לטיפול וכן את הישרדות המטופלות (שיפר הישרדות חציונית של עשרים חודשים בקבוצת הביקורת לעשרים וחמישה חודשים בקבוצת המחקר){{הערה|שם=הערה2|Slamon DJ, Leyland-Jones B,  Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001; 344: 783-792}}. מבחינת תופעות לוואי, לא הייתה תוספת רעילות מול קבוצת הביקורת, פרט לרעילות לבבית של ירידה ב-Ejection fraction של שריר הלב ב-4 אחוזים ממטופלות המחקר, ברובן ממצא אתסמיני והפיך.

מספר מחקרים שבדקו תוספת Trastuzumab כטיפול משלים לאחר ניתוח פורסמו בעשור הראשון של שנות ה-2000, והראו כי שילוב של כימותרפיה ו-Trastuzumab ולאחריה המשך טיפול ב-Trastuzumab בלבד להשלמת שנה של טיפול, הורידו את הסיכון להישנות מחלה בכ-50 אחוזים בהשוואה לכימותרפיה בלבד ושיפרו הישרדות בכשליש{{הערה|שם=הערה3|Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014; 32: 3744-3752}}{{הערה|שם=הערה4|Romond EH,  Perez EA,  Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353: 1673-1684}}{{הערה|שם=הערה5|Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2013; 382: 1021-1028}}{{הערה|שם=הערה6|Viani GA, Afonso SL et al. Adjuvant trastuzumab in the treatment of her-2-positive early breast cancer: a meta-analysis of published randomized trials. BMC Cancer. 2007;7:153}}, ללא תלות בפרוטוקול הכימותרפי הנלווה. מחקר נוסף הדגים כי תוספת של Trastuzumab במקביל לכימותרפיה טרום ניתוחית לנשים עם מחלה מתקדמת מקומית או דלקתית, שיפרה את שיעור התגובה הפתולוגית המלאה בניתוח, ובהתאם גם הזמן עד הישנות המחלה או הופעת תסמינים הקשורים אליה היה ממושך יותר בקבוצה זו{{הערה|שם=הערה7|Gianni Luca, Einermann Wolfgang et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2 negative cohort. Lancet Oncol. 2014;6:640-647}}.

Trastuzumab ניתן בתחילה כעירוי, אך ניתן לתת אותו גם כזריקה תת-עורית אחת לשלושה שבועות{{הערה|שם=הערה8|Ismael G, Hegg R et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I–III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. 2012;13:869–87}}.

'''Biosimilar''' - ל-Trastuzumab קיימות מספר תרופות [[Biosimilar]] – גרסה מאושרת של תרופת המקור, עבורה התקבל אישור הרשויות הרגולטוריות עם תום תוקף הפטנט של המוצר המקורי. אחת מהן, [[T:Ogivri|Ogivri]], כבר משווקת בישראל באותן התוויות.

===Pertuzumab {{כ}}(Perjeta)===
[[Pertuzumab]] – נוגדן חד שבטי נוסף, גם הוא מכוון לחלקו החוץ תאי של הקולטן אך לאתר קישור שונה מזה של Trastuzumab, המונע דימריזציה (Dimerization) של HER2 עם יתר הקולטנים ועל ידי כך לא מאפשר את שפעול המסלולים התוך-תאיים.
	
גם כאן נבדקה התרופה ראשית במחלה גרורתית, כאשר מחקר CLEOPATRA{{כ}} (Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer) השווה שילוב של Trastuzumab ו-Pertuzumab עם כימותרפיה מול Trastuzumab וכימותרפיה, שילוב הנוגדנים הביא לשיפור בזמן עד התקדמות המחלה בחצי שנה, ובהארכת הישרדות המטופלות ב-15.7 חודשים{{הערה|שם=הערה9|Swain SM, Baselga J,  Kim SB et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2015; 372: 724-734}}. לא הייתה תוספת רעילות לבבית או אחרת משילוב הנוגדנים, וכעת זהו קו הטיפול הראשון המקובל למחלה גרורתית, כאשר במקרה של תגובה טובה לטיפול, ניתן להפסיק את הטיפול הכימותרפי בשלב מסוים ולהמשיך בטיפול ביולוגי של שני הנוגדנים בלבד.

שילוב Pertuzumab ו-Trastuzumab נבדק גם במחלה מוקדמת, כטיפול טרום ניתוחי{{הערה|שם=הערה10|Gianni L, Pienkowski T et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012; 13: 25-32}}{{הערה|שם=הערה11|Schneeweiss A, Chia S et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013; 24: 2278-2284}} או כטיפול משלים לאחר ניתוח. בטיפול טרום ניתוחי העלה המשלב בתוספת כימותרפיה את שיעור התגובה לטיפול כולל תגובה פתולוגית מלאה (pCR – כאשר ב-Preparate הניתוחי אין תאים ממאירים), ממצא בעל משמעות פרוגנוסטית. מחקר APHINITY{{כ}} (Adjuvant Therapy in Participants With HER2-Positive Primary Breast Cancer) בדק מתן השילוב כטיפול משלים לאחר ניתוח – גם כאן שיפור מובהק סטטיסטית מבחינת הורדת הסיכון להישנות מחלה, בעיקר בגידולים מתקדמים מקומית מערבים בלוטות לימפה (Lymph nodes){{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer.N Eng J Med. 2017;377:122-131. }}. משלב זה הוא הסטנדרט הטיפולי בטיפול טרום ניתוחי בגידולים שקוטרם מעל 2 סנטימטרים או אם ישנה מעורבות של בלוטות הלימפה.

=== Trastuzumab Emtansine{{כ}} (TDM1, Ado-trastuzumab emtansine) {{כ}}(Kadcyla) ===
[[T:Trastuzumab Emtansine|Trastuzumab Emtansine]] {{כ}}([[T:Kadcyla|Kadcyla]]) 

Trastuzumab{{כ}}: Antibody-Drug conjugate{{כ}}  המצומד לכימותרפיה פוטנטית מאד, אשר משתחררת בתוך התא רק לאחר שהנוגדן נקשר אל החלבון והקומפלקס עובר אינטרנליזציה אל תוך התא. בצורה זו ניתן להפחית משמעותית את תופעות הלוואי, ולהביא לכך שריכוז גבוה של התרופה ישתחרר רק בתאים אליהם היא מכוונת. מחקר EMILIA{{כ}} (Trastuzumab Emtansine versus [[Capecitabine]] + [[Lapatinib]] in Patients With HER2-positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer) בדק מתן הנוגדן המצומד מול הטיפול שהיה מקובל עד אז, Capecitabine ו-Lapatinib, בנשים עם מחלה גרורתית שנחשפו כבר לטיפול ב-[[T:Taxane|Taxane]] ו-Trastuzumab – ונמצא יעיל יותר, גם מבחינת הזמן עד התקדמות המחלה וגם מבחינת הישרדות{{הערה|שם=הערה13|Verma S,  Miles D, Gianni L et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012; 367 (Erratum in: N Engl J Med 2013 368: 2442): 1783-1791}}. זהו הטיפול המקובל לקו טיפול שני במחלה גרורתית (לאחר שהמטופלת מיצתה את קו הטיפול הראשון של Trastuzumab-Pertuzumab וכימותרפיה).

מחקר KATHERINE{{כ}} (Adjuvant Ado-Trastuzumab Emtansine versus Trastuzumab in Early-Stage HER2-Positive Breast Cancer) בדק מתן של TDM1 כטיפול משלים במחלה מוקדמת, במטופלות שקיבלו טיפול טרום ניתוחי, ובניתוח הייתה שארית מחלה. הטיפול ב-TDM1 הושווה לטיפול משלים ב-Trastuzumab, ונמצא יתרון במתן TDM1 של הפחתת הסיכון להישנות מחלה ב-50 אחוזים, ללא תלות בגודל שארית המחלה או בשלב המחלה בהתייצגות. זהו סטנדרט הטיפול עבור קבוצת נשים זו, להשלמת 14 מחזורי טיפול לאחר ניתוח, אחת ל-3 שבועות{{הערה|שם=הערה14|Von Minckwitz G, Huang C-S et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-628.}}.

==Neratinib, Lapatinib==
תרופות השייכות לקבוצת מעכבי Tyrosine kinase, הניתנות דרך הפה, וצורת הפעולה שלהן היא קשירה לחלק התוך-תאי של הקולטן, ועל ידי כך עיכוב המסלולים התוך תאיים. Lapatinib מאושרת לשימוש בשילוב עם כימותרפיה בקווי טיפול מתקדמים למחלה גרורתית{{הערה|שם=הערה15|Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006;355:2733–43}}, ו-[[T:Neratinib|Neratinib]] נמצאה יעילה גם כטיפול משלים נוסף למחלה מתקדמת מקומית, לאחר השלמת שנת טיפול ב-Trastuzumab (בעיקר עבור נשים עם מעורבות של 4 בלוטות לימפה ומעלה שמחלתן חיובית גם ל-[[Estrogen]] ו-[[Progesterone]]{{כ}}){{הערה|שם=הערה16|Chan A, Delaloge S, Holmes FA et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17: 367-377}}. פרופיל הרעילות של תרופות אלה עשוי לכלול [[שלשולים]] ו[[פריחה]].

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 גידולי שד שמבטאים יתר HER2]
{{שש}}
{{ייחוס|ד"ר אלה עברון - מנהלת יחידת סרטן השד, המכון האונקולוגי, אסף הרופא ועודכן על ידי ד"ר רותם מרוז, רופאה בכירה ביחידה לגידולי שד, המערך האונקולוגי, מרכז רפואי תל-אביב}}
{{שש}}
<center>'''גרסה ראשונה פורסמה בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]