האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "גידולי שד המבטאים HER2 ביתר - טיפול - Treatment of HER2 positive breast cancer"

מתוך ויקירפואה
שורה 44: שורה 44:
  
 
מחקר KATHERINE בדק מתן של TDM1 כטיפול משלים במחלה מוקדמת, במטופלות שקיבלו טיפול טרום ניתוחי, ובניתוח הייתה שארית מחלה. הטיפול ב TDM1 הושווה לטיפול משלים בטרסטוזומב, ונמצא יתרון במתן TDM1 של הפחתת הסיכון להישנות מחלה ב-50%, ללא תלות בגודל שארית המחלה או בשלב המחלה בהתייצגות. זהו סטנדרט הטיפול עבור קבוצת נשים זו, להשלמת 14 מחזורי טיפול לאחר ניתוח, אחת ל-3 שבועות{{הערה|שם=הערה14|Von Minckwitz G, Huang C-S et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-628.}}.
 
מחקר KATHERINE בדק מתן של TDM1 כטיפול משלים במחלה מוקדמת, במטופלות שקיבלו טיפול טרום ניתוחי, ובניתוח הייתה שארית מחלה. הטיפול ב TDM1 הושווה לטיפול משלים בטרסטוזומב, ונמצא יתרון במתן TDM1 של הפחתת הסיכון להישנות מחלה ב-50%, ללא תלות בגודל שארית המחלה או בשלב המחלה בהתייצגות. זהו סטנדרט הטיפול עבור קבוצת נשים זו, להשלמת 14 מחזורי טיפול לאחר ניתוח, אחת ל-3 שבועות{{הערה|שם=הערה14|Von Minckwitz G, Huang C-S et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-628.}}.
 +
 +
==Netarinib, Lapatinib==
 +
תרופות השייכות לקבוצת [[מעכבי טירוזין קינאז]], הניתנות דרך הפה, וצורת הפעולה שלהן היא קשירה לחלק התוך-תאי של הקולטן, וע"י כך עיכוב המסלולים התוך תאיים. [[לפטיניב]] מאושרת לשימוש בשילוב עם כימותרפיה בקuוי טיפול מתקדמים למחלה גרורתית{{הערה|שם=הערה15|Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006;355:2733–43}}, ו[[נרטיניב]] נמצאה יעילה גם כטיפול משלים נוסף  למחלה מתקדמת מקומית, לאחר השלמת שנת טיפול בטרסטוזומב (בעיקר עבור נשים עם מעורבות של 4 בלוטות לימפה ומעלה שמחלתן חיובית גם לאסטרוגן ופרוגסטרון){{הערה|שם=הערה16|Chan A, Delaloge S, Holmes FA et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17: 367-377}}. פרופיל הרעילות של תרופות אלה עשוי לכלול [[שלשולים]] ופריחה.
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==

גרסה מ־19:33, 1 בדצמבר 2020


גידולי שד המבטאים ביתר HER2 - טיפול
HER2-positive breast cancer - treatment
Breastcancer.jpg
יוצר הערך ד"ר אלה עברון וד"ר רותם מרוז
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – סרטן השד, HER2

הקדמה

HER2 (או ERBB2) הוא קולטן מסוג טירוזין קינאז, חלק ממשפחת ה EGFR – ‏(Epidermal Growth factor Receptor). לקולטנים אלה אזור חוץ-תאי המיועד בין השאר להקשרות ליגנד, מקטע החוצה את הממברנה, ואזור תוך תאי, המתקשר עם חלבונים בתוך התא. שפעול של משפחת קולטנים זו מתבטא בהפעלת מסלולים תוך תאיים שמביאים בסופו של דבר לגדילה והתמיינות של הגידול. בניגוד לקולטנים האחרים במשפחה, לחלבון HER2 אין ליגנד מזוהה הנקשר אליו. פעילותו מתבצעת ע"י היקשרות ושינוי מבני עם חלבוני המשפחה האחרים.

חלבון זה מבוטא ביתר בכ-20% מסרטני השד הפולשניים. ניתן לבדוק אותו במעבדה ע"י צביעה אימונוהיסטוכימית (ביטוי יתר של החלבון בממברנה) או ע"י אמפליפיקציה של הגן.

לפני פיתוחן של תרופות מכוונות כנגד חלבון זה, גידולים המבטאים HER2 אופיינו ע"י מהלך מחלה אגרסיבי ופרוגנוזה רעה, שיעור הישנות מחלה גבוה יותר ומוות.

מס' תרופות מכוונות מטרה המעכבות את פעילות הקולטן הביאו לשיפור ניכר בפרוגנוזה של המטופלות, הן בשלבי מחלה מוקדמים והן במחלה גרורתית.

תרופות מכוונות מטרה

Herceptin ‏(Trastuzumab)

זהו הנוגדן הראשון שפותח כנגד חלבון HER2. מדובר בנוגדן חד שבטי (מונוקלונאלי) המתחבר לחלק החוץ-תאי של החלבון וגורם לשינוי מבני וע"י כך מונע את שפעולו. פיתוח תרופה זו שינה לגמרי את פרדיגמת הטיפול לסרטן שד שהוא HER2 חיובי[1].

תחילה נבדק הטיפול במחלה גרורתית, במחקר פאזה שלישית שפורסם בשנת 2001 והראה שהשילוב של טרסטוזומב וכימותרפיה בהשוואה לכימותרפיה בלבד, שיפר משמעותית את הזמן עד התקדמות המחלה, את שיעור התגובה לטיפול וכן את הישרדות המטופלות (שיפר הישרדות חציונית של עשרים חודשים בקבוצת הביקורת לעשרים וחמישה חודשים בקבוצת המחקר)[2]. מבחינת תופעות לוואי, לא הייתה תוספת רעילות מול קבוצת הביקורת, פרט לרעילות לבבית של ירידה ב-Ejection fraction של שריר הלב ב -4% ממטופלות המחקר, ברובן ממצא אסימפטומטי והפיך.

מס' מחקרים שבדקו תוספת טרסטוזומב כטיפול משלים לאחר ניתוח פורסמו בעשור הראשון של שנות ה-2000, והראו כי שילוב של כימותרפיה וטרסטוזומב ולאחריה המשך טיפול בטרסטוזומב בלבד להשלמת שנה של טיפול, הורידו את הסיכון להישנות מחלה בכ-50% בהשוואה לכימותרפיה בלבד ושיפרו הישרדות בכשליש[3][4][5][6], ללא תלות בפרוטוקול הכימותרפי הנלווה. מחקר נוסף הדגים כי תוספת של טרסטוזומב במקביל לכימותרפיה טרום ניתוחית לנשים עם מחלה מתקדמת מקומית או אינפלמטורית, שיפרה את שיעור התגובה הפתולוגית המלאה בניתוח, ובהתאם גם הזמן עד הישנות המחלה או הופעת סימפטומים הקשורים אליה היה ממושך יותר בקבוצה זו[7].

טרסטוזומב ניתן בתחילה כעירוי, אך כיום ניתן לתת אותו גם כזריקה תת עורית אחת לשלושה שבועות[8].

ביוסימילר - לטרסטוזומב קיימות מספר תרופות ביוסימילר – גרסה מאושרת של תרופת המקור, עבורה התקבל אישור הרשויות הרגולטוריות עם תום תוקף הפטנט של המוצר המקורי. אחת מהן, Ogivri, כבר משווקת בישראל באותן התוויות.

Perjeta ‏(Pertuzumab)

Pertuzumab – נוגדן חד שבטי נוסף, גם הוא מכוון לחלקו החוץ תאי של הקולטן אך לאתר קישור שונה מזה של טרסטוזומב,, המונע דימריזציה של HER2 עם יתר הקולטנים וע"י כך לא מאפשר את שפעול המסלולים התוך-תאיים.

גם כאן נבדקה התרופה ראשית במחלה גרורתית, כאשר מחקר CLEOPATRA השווה שילוב של טרסטוזומב ופרטוזומב עם כימותרפיה מול טרסטוזומב וכימותרפיה, שילוב הנוגדנים הביא לשיפור בזמן עד התקדמות המחלה בחצי שנה, ובהארכת הישרדות המטופלות ב-15.7 חודשים[9]. לא הייתה תוספת רעילות לבבית או אחרת משילוב הנוגדנים, וכעת זהו קו הטיפול הראשון המקובל למחלה גרורתית, כאשר במקרה של תגובה טובה לטיפול, ניתן להפסיק את הטיפול הכימותרפי בשלב מסוים ולהמשיך בטיפול ביולוגי של שני הנוגדנים בלבד.

שילוב פרטוזומב וטרסטוזומב נבדק גם במחלה מוקדמת, כטיפול טרום ניתוחי[10][11] או כטיפול משלים לאחר ניתוח. בטיפול טרום ניתוחי העלה המשלב בתוספת כימותרפיה את שיעור התגובה לטיפול כולל תגובה פתולוגית מלאה (pCR – כאשר בפרפרט הניתוחי אין תאים ממאירים), ממצא בעל משמעות פרוגנוסטית. מחקר APHINITY בדק מתן השילוב כטיפול משלים לאחר ניתוח – גם כאן שיפור מובהק סטטיסטית מבחינת הורדת הסיכון להישנות מחלה, בעיקר בגידולים מתקדמים מקומית מערבים בלוטות לימפה[12]. משלב זה הוא הסטנדרט הטיפולי בטיפול טרום ניתוחי בגידולים שקוטרם מעל 2 ס"מ או אם ישנה מעורבות של בלוטות הלימפה .

Trastuzumab Emtansine (Kadcyla) TDM1

Antibody-Drug conjugate : טרסטוזומב המצומד לכימותרפיה פוטנטית מאד, אשר משתחררת בתוך התא רק לאחר שהנוגדן נקשר אל החלבון והקומפלקס עובר אינטרנליזציה אל תוך התא. בצורה זו ניתן להפחית משמעותית את תופעות הלוואי, ולהביא לכך שריכוז גבוה של התרופה ישתחרר רק בתאים אליהם היא מכוונת. מחקר EMILIA בדק מתן הנוגדן המצומד מול הטיפול שהיה מקובל עד אז, קפציטבין ולפטיניב, בנשים עם מחלה גרורתית שנחשפו כבר לטיפול בטקסן וטרסטוזומב – ונמצא יעיל יותר, גם מבחינת הזמן עד התקדמות המחלה וגם מבחינת הישרדות[13]. זהו הטיפול המקובל לקו טיפול שני במחלה גרורתית (לאחר שהמטופלת מיצתה את קו הטיפול הראשון של פרטוזומב-טרסטוזומב וכימותרפיה).

מחקר KATHERINE בדק מתן של TDM1 כטיפול משלים במחלה מוקדמת, במטופלות שקיבלו טיפול טרום ניתוחי, ובניתוח הייתה שארית מחלה. הטיפול ב TDM1 הושווה לטיפול משלים בטרסטוזומב, ונמצא יתרון במתן TDM1 של הפחתת הסיכון להישנות מחלה ב-50%, ללא תלות בגודל שארית המחלה או בשלב המחלה בהתייצגות. זהו סטנדרט הטיפול עבור קבוצת נשים זו, להשלמת 14 מחזורי טיפול לאחר ניתוח, אחת ל-3 שבועות[14].

Netarinib, Lapatinib

תרופות השייכות לקבוצת מעכבי טירוזין קינאז, הניתנות דרך הפה, וצורת הפעולה שלהן היא קשירה לחלק התוך-תאי של הקולטן, וע"י כך עיכוב המסלולים התוך תאיים. לפטיניב מאושרת לשימוש בשילוב עם כימותרפיה בקuוי טיפול מתקדמים למחלה גרורתית[15], ונרטיניב נמצאה יעילה גם כטיפול משלים נוסף למחלה מתקדמת מקומית, לאחר השלמת שנת טיפול בטרסטוזומב (בעיקר עבור נשים עם מעורבות של 4 בלוטות לימפה ומעלה שמחלתן חיובית גם לאסטרוגן ופרוגסטרון)[16]. פרופיל הרעילות של תרופות אלה עשוי לכלול שלשולים ופריחה.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Slamon DJ, Clark GM et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987; 235: 177-182
  2. ↑ Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001; 344: 783-792
  3. ↑ Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014; 32: 3744-3752
  4. ↑ Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353: 1673-1684
  5. ↑ Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2013; 382: 1021-1028
  6. ↑ Viani GA, Afonso SL et al. Adjuvant trastuzumab in the treatment of her-2-positive early breast cancer: a meta-analysis of published randomized trials. BMC Cancer. 2007;7:153
  7. ↑ Gianni Luca, Einermann Wolfgang et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2 negative cohort. Lancet Oncol. 2014;6:640-647
  8. ↑ Ismael G, Hegg R et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I–III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. 2012;13:869–87
  9. ↑ Swain SM, Baselga J, Kim SB et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2015; 372: 724-734
  10. ↑ Gianni L, Pienkowski T et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012; 13: 25-32
  11. ↑ Schneeweiss A, Chia S et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013; 24: 2278-2284
  12. ↑ Von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer.N Eng J Med. 2017;377:122-131.
  13. ↑ Verma S, Miles D, Gianni L et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012; 367 (Erratum in: N Engl J Med 2013 368: 2442): 1783-1791
  14. ↑ Von Minckwitz G, Huang C-S et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-628.
  15. ↑ Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006;355:2733–43
  16. ↑ Chan A, Delaloge S, Holmes FA et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17: 367-377

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אלה עברון - מנהלת יחידת סרטן השד, המכון האונקולוגי, אסף הרופא ועודכן על ידי ד"ר רותם מרוז, רופאה בכירה ביחידה לגידולי שד, המערך האונקולוגי, מרכז רפואי תל-אביב



גרסה ראשונה פורסמה בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20