האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "גידולי שד המבטאים HER2 ביתר - טיפול - Treatment of HER2 positive breast cancer"

מתוך ויקירפואה
 
(60 גרסאות ביניים של 4 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
−
{{ערך בבדיקה}}
 
−
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
−
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
+
|תמונה=[[קובץ:breastcancer.jpg|120 פיקסלים]]
 
|כיתוב תמונה=
 
|כיתוב תמונה=
−
|שם עברי= גידולי שד המבטאים ביתר HER2 - טיפול  
+
|שם עברי= גידולי שד המבטאים ביתר HER2 - טיפול
 
|שם לועזי= HER2-positive breast cancer - treatment
 
|שם לועזי= HER2-positive breast cancer - treatment
 
|שמות נוספים=
 
|שמות נוספים=
 
|ICD-10=
 
|ICD-10=
−
|ICD-9=  
+
|ICD-9=
 
|MeSH=
 
|MeSH=
−
|יוצר הערך= ד"ר אלה עברון
+
|יוצר הערך= ד"ר אלה עברון וד"ר רותם מרוז
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
−
{{הרחבה|ערכים=[[סרטן השד]] , [[HER2]]}}
+
{{הרחבה|ערכים=[[סרטן השד]], [[HER2]]}}
 +
==הקדמה==
 +
אנו עדים להתקדמות בטיפול מכוון מטרה לגידולי שד המבטאים HER2{{כ}} (Human Epidermal growth factor Receptor 2), הכוללים תרופות חדשות ומשלבים שונים, התורמים לריפוי המטופלות שמחלתן מוקדמת, ולהארכת חיי המטופלות המאובחנות עם מחלה גרורתית. מעבר לתרופות המוצגות כאן, קיימות תרופות נוספות אשר הראו יעילות במחקרים עדכניים, וצפויות להפוך לחלק מהסטנדרט הטיפולי בעתיד.
 +
 
 +
HER2{{כ}} הוא קולטן מסוג [[Tyrosine kinase]], חלק ממשפחת ה-EGFR – {{כ}}(Epidermal Growth factor Receptor). לקולטנים אלה אזור חוץ-תאי המיועד בין השאר להקשרות Ligand, מקטע החוצה את הממברנה, ואזור תוך תאי, המתקשר עם חלבונים בתוך התא. שפעול של משפחת קולטנים זו מתבטא בהפעלת מסלולים תוך תאיים שמביאים בסופו של דבר לגדילה והתמיינות של הגידול. בניגוד לקולטנים האחרים במשפחה, לחלבון HER2 אין ליגנד מזוהה הנקשר אליו. פעילותו מתבצעת על ידי היקשרות ושינוי מבני עם חלבוני המשפחה האחרים.
 +
 
 +
חלבון זה מבוטא ביתר בכ-20 אחוזים מ[[סרטן השד|סרטני השד]] הפולשניים. ניתן לבדוק אותו במעבדה על ידי צביעה אימונוהיסטוכימית (ביטוי יתר של החלבון בממברנה) או על ידי אמפליפיקציה של הגן.
 +
 
 +
לפני פיתוחן של תרופות מכוונות כנגד חלבון זה, גידולים המבטאים HER2 אופיינו על ידי מהלך מחלה אגרסיבי ופרוגנוזה רעה, שיעור הישנות מחלה גבוה יותר ומוות.
 +
 
 +
מספר תרופות מכוונות מטרה המעכבות את פעילות הקולטן הביאו לשיפור ניכר בפרוגנוזה של המטופלות, הן בשלבי מחלה מוקדמים והן במחלה גרורתית.
 +
 
 +
אנו עדים להתקדמות נוספת בטיפול מכוון מטרה לגידולי שד המבטאים HER2, הכוללים תרופות חדשות ומשלבים שונים, התורמים לריפוי המטופלות שמחלתן מוקדמת, ולהארכת חיי המטופלות המאובחנות עם מחלה גרורתית. קיימות תרופות נוספות אשר הראו יעילות במחקרים עדכניים, וצפויות להפוך לחלק מהסטנדרט הטיפולי בזמן הקרוב.
 +
 
  
−
לקשר אליו את הערך הנוכחי ואת הערך http://www.wikirefua.org.il/index.php/HER2 (ההפניות לדף הפירושים צריכות להיות אלו שמפנות כרגע לערך בדיקת המעבדה). יש לקשר את דף הפירושים HER2 תחת טיפול בדף הפירושים סרטן השד.
+
{{#widget:SoundCloud|id= 1153719703|width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}
  
−
 
−
מבוא
 
−
במהלך שנות השמונים של המאה הקודמת הבחינו החוקרים בתת - קבוצה של סרטני השד בהם יש ביטוי יתר של קולטן מסוג Her2 על דופן התא, כתוצאה מהכפלות של הגן ברמת n־DNA.
 
−
קולטן זה שייך למשפחת קולטנים הקרוייה
 
−
- Epidermal Growth Factor Receptors
 
−
קולטנים שמעוגנים בממברנת התא בעלי מרכיב חוץ-תאי, מרכיב שעובר בממברנה ומרכיב תוך-תאי שמעביר אותות לחלוקת התא כאשר הקולטן מופעל. ישנם ארבעה חברים במשפחה זו, שיכולים לחבור לבן זוג זהה או אחר מהמשפחה, וכך לגרום להפעלת הקולטן ולהעביר לתא אותות להתמרה םרטנית, התחלקות והתרבות. נמצא שכ- 20% מגידולי השד מבטאים בעודף את הרצפטור ^Her2, והם נוטים יותר להישנות והתפשטות, ומגיבים פחות לטיפול האנטי-אםטרוגני [2,1].
 
  
−
תרופות מכוונות מטרה
 
−
פיתוח תרופות מכוונות מטרה(כנגד HER2) הביא להתקדמות ניכרת בטיפול בגידולים אלה, הן בשלבים מוקדמים של המחלה והן כאשר מדובר במחלה גרורתית.
 
−
התרופה הראשונה שפותחה כנגד HER2 היא טרסטוזומב(Trastuzumab - Herceptin) - נוגדן מונוקלונלי כנגד המרכיב החוץ-תאי של HER2. בשנת 2001 פורסם לראשונה מחקר שהשווה מתן טרםטוזומאב בשילוב עם כימותרפיה לעומת כימותרפיה בלבד, לטיפול בחולות סרטן שד גרורתי, עם ביטוי יתר של HER2.
 
−
התוספת של טרםטוזומב לכימותרפיה האריכה את הישרדות החולות ב-9 חדשים - הישג יוצא דופן בטיפול בסרטן שד גרורתי.
 
−
נו0ף על כך נמצא כי ׳פרופיל הרעילות׳ של התרופה מתון יחמית. אצל כ־4% מהחולות נצפתה רעילות לבבית אולם ברוב המקרים התופעה הייתה הפיכה, למעט במקרים בהם החולות קיבלו בנומף גם אדריאמיצין (Adriamycin), שגרמה להחמרה ברעילות [3]•
 
−
טרמטוזומב היווה פריצת דרך בטיפול בסרטן שד ופתח את העידן של טיפולים ממוקדי מטרה באמצעות נוגדנים מפציפיים. בהמשך התברר כי יש צורך לדכא את מסלול n־HER2 גם לאחר התקדמות המחלה על ידי טיפול משולב בכימותרפיה וטרםטוזומב. בנוסף הסתבר כי השילוב בין טרםטוזומב לכימותרפיה(שונה), בקו טיפול שני למחלה גרורתית, יעיל למדי(המשך הטיפול עם טרםטוזומב גם בקו שני אושר בסל הבריאות).
 
−
תרופה נוספת שפותחה כנגד HER2 היא טייקרב(Tykerb- Lapatinib), שנקשרת לחלקו התוך-תאי של הקולטן ומונעת את פעילותו. נמצא שהשילוב של לפטיניב עם תרופה כימית מסוג קםלודה (Xeloda) יעיל יותר ממתן קםלודה בלבד לחולות שמחלתן התקדמה תוך כדי טיפול בטרםטוזומב וכימותרפיה [4]. גם משלב זה אושר לשימוש במסגרת סל התרופות בישראל.
 
−
בשנת 2005 פורסמו תוצאות של מספר עבודות אשר בדקו את השילוב של טרםטוזומב עם כימותרפיה בטיפול המשלים בחולות סרטן שד מוקדם(ללא גרורות מרוחקות), שמתבטא בעודף HER2. גם במקרים אלו התוספת של טרםטוזומב לכימותרפיה שיפרה מאוד את התוצאות והורידה את שיעור הישנות המחלה בכ-50% נוספים בהשוואה לכימותרפיה בלבד [5]. הטיפול המשלים בטרםטוזומב ניתן למשך
 
−
שנה, והוא כולל את התקופה בה הוא ניתן בשילוב עם כימותרפיה. גם אצל חולות שמקבלות טיפול ניאו-אדג׳ובנטי, לפני ניתוח, השילוב של טרםטוזומב עם כימותרפיה הביא לשיפור ניכר בתגובה, ואף גרם להחלמה מלאה מהמחלה הן בשד והן בבלוטות בקרב 40%-50% מהחולות. בעקבות תוצאות אלה נכנם טרםטוזומב לשימוש נרחב בעולם המערבי והביא לשיפור משמעותי במהלך המחלה של החולות בתת - קבוצה זו.
 
−
הטיפול בסרטן השד עם ביטוי יתר של HER2 ממשיך להתקדם, ולאחרונה הוצגו תוצאותיו של מחקר נו0ף (קליאופטרה), שבדק את התוספת של פרטחומב(Pertuzumab -Prejeta^'nD) לכימותרפיה וטרמטוזומב, אצל חולות עם מחלה גרורתית חיובית לקולטן 6] HER2]. פרטוזומב הנו נוגדן/חד שבטי מונוקלונלי, שמכוון לחלקו החוץ-תאי של הקולטן ומונע יצירת זוגות(דימריזציה) של HER2 עם קולטנים אחרים מהקבוצה. נמצא שהתוספת של פרטוזומב למשלב של טרםטוזומב וכימותרפיה האריכה את הזמן עד להתקדמות המחלה בשישה חדשים נומפים, הביאה לשיפור בהישרדות של החולות, לא הגבירה את רעילות הטיפול ולא העלתה את שיעורי הפגיעה בלב.
 
−
התרופה נרשמה במנהל המזון והתרופות האמריקאי(FDA) ולאחרונה נכנמה למל הבריאות בישראל. כעת נבדקת התועלת של פרטוזומב במחלה מוקדמת במחקר בינלאומי גדול(אפיניטי) בו משתתפים גם מרכזים ישראלים.
 
−
קדסילה(TDM-1 Kadcyla) היא תרופה חדשה נומפת כנגד HER2. מפתחי התרופה חיברו לטרסטוזומב תרופה כימותרפית ציטוטוקמית, אשר משתחררת בתוך התא המרטני לאחר
 
−
 
−
שטרמטוזומב נקשר ו״הוביל״ אותה למטרה. באופן זה מגיע אל תאי הגידול ריכוז גבוה במיוחד של התרופה בהשוואה לאזורים אחרים בגוף. נמצא שמתן 1-TDM יעיל יותר מהשילוב של קמלודה עם לפטיניב לטיפול בחולות שמחלתן התקדמה תחת טיפול בטרמטוזומב וכימותרפיה [7]. יתרונה של התרופה מתבטא בתופעות לוואי מעטות יחמית.
 
  
−
סיכום
+
==תרופות מכוונות מטרה==
−
כפי שמתואר לעיל, ניכרת התקדמות רבה בהבנה ובטיפול בנשים שמובלות מגידולי שד
+
===Trastuzumab ({{כ}}Herceptin)===
−
שמבטאים HER2 בעודף. ואכן, חולות אלה, שמחלתן נחשבה אלימה יותר בעבר, מקבלות כעת מגוון טיפולים שיעילותם הביאה לשיפור ניכר במצבן. אחת הבעיות הבוערות של החולות הן התפתחות גרורות למוח ולמערכת העצבים המרכזית, שחדירים פחות לכימותרפיה ולנוגדנים המונוקלונלים/החד שבטיים. אנו מקווים שפיתוח תרופות שחודרות למוח כמו גם שילוב של מספר תרופות ״מכוונות מטרה״ כנגד הקולטן HER2 יוכל בעתיד לייתר את התוספת של הכימותרפיה ולהביא לריפוי של חולות רבות הנמנות על קבוצה זו.
+
[[Trastuzumab]] ({{כ}}[[Herceptin]]) הוא הנוגדן הראשון שפותח כנגד חלבון HER2. מדובר בנוגדן חד שבטי (מונוקלונאלי) המתחבר לחלק החוץ-תאי של החלבון וגורם לשינוי מבני ועל ידי כך מונע את שפעולו. פיתוח תרופה זו שינה לגמרי את פרדיגמת הטיפול לסרטן שד שהוא HER2 חיובי{{הערה|שם=הערה1|Slamon DJ, Clark GM et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987; 235: 177-182}}.
−
 
  
−
   
+
תחילה נבדק הטיפול במחלה גרורתית, במחקר פאזה שלישית שפורסם בשנת 2001 והראה שהשילוב של Trastuzumab ו[[כימותרפיה]] בהשוואה לכימותרפיה בלבד, שיפר משמעותית את הזמן עד התקדמות המחלה, את שיעור התגובה לטיפול וכן את הישרדות המטופלות (שיפר הישרדות חציונית של עשרים חודשים בקבוצת הביקורת לעשרים וחמישה חודשים בקבוצת המחקר){{הערה|שם=הערה2|Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001; 344: 783-792}}. מבחינת תופעות לוואי, לא הייתה תוספת רעילות מול קבוצת הביקורת, פרט לרעילות לבבית של ירידה ב-Ejection fraction של שריר הלב ב-4 אחוזים ממטופלות המחקר, ברובן ממצא אתסמיני והפיך.
−
American Society of Clinical Oncology ־ Choosing Wisely*1
 
−
 
  
−
רשימת 0פרות
+
מספר מחקרים שבדקו תוספת Trastuzumab כטיפול משלים לאחר ניתוח פורסמו בעשור הראשון של שנות ה-2000, והראו כי שילוב של כימותרפיה ו-Trastuzumab ולאחריה המשך טיפול ב-Trastuzumab בלבד להשלמת שנה של טיפול, הורידו את הסיכון להישנות מחלה בכ-50 אחוזים בהשוואה לכימותרפיה בלבד ושיפרו הישרדות בכשליש{{הערה|שם=הערה3|Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014; 32: 3744-3752}}{{הערה|שם=הערה4|Romond EH, Perez EA,  Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353: 1673-1684}}{{הערה|שם=הערה5|Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2013; 382: 1021-1028}}{{הערה|שם=הערה6|Viani GA, Afonso SL et al. Adjuvant trastuzumab in the treatment of her-2-positive early breast cancer: a meta-analysis of published randomized trials. BMC Cancer. 2007;7:153}}, ללא תלות בפרוטוקול הכימותרפי הנלווה. מחקר נוסף הדגים כי תוספת של Trastuzumab במקביל לכימותרפיה טרום ניתוחית לנשים עם מחלה מתקדמת מקומית או דלקתית, שיפרה את שיעור התגובה הפתולוגית המלאה בניתוח, ובהתאם גם הזמן עד הישנות המחלה או הופעת תסמינים הקשורים אליה היה ממושך יותר בקבוצה זו{{הערה|שם=הערה7|Gianni Luca, Einermann Wolfgang et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2 negative cohort. Lancet Oncol. 2014;6:640-647}}.
−
   
 
  
−
+
Trastuzumab ניתן בתחילה כעירוי, אך ניתן לתת אותו גם כזריקה תת-עורית אחת לשלושה שבועות{{הערה|שם=הערה8|Ismael G, Hegg R et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I–III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. 2012;13:869–87}}.
−
ASCO's Top Five list in oncology 2012
 
−
• Don't use cancer-directed therapy for patients with solid tumors with the following characteristics: low performance status (3 or 4), no benefit from prior evidence-based interventions, not eligible for a clinical trial, and no strong evidence supporting the clinical value of further anticancer treatment.
 
−
• Don't perform PET, CT, and radionuclide bone scans in the staging of early prostate cancer at low risk for metastasis.
 
−
• Don't perform PET, CT, and radionuclide bone scans in the staging of early breast cancer at low risk for metastasis.
 
−
• Don't perform surveillance testing (biomarkers) or imaging (PET, CT, and radionuclide bone scans) for asymptomatic individuals who have been treated for breast cancer with curative intent.
 
−
• Don't use white cell stimulating factors for primary prevention of febrile neutropenia for patients with less than 20% risk for this complication.
 
−
ASCO's Top Five list in oncology 2013
 
−
• Don't give patients starting on a chemotherapy regimen that has a low or moderate risk of causing nausea and vomiting antiemetic drugs intended for use with a regimen that has a high risk of causing nausea and vomiting.
 
−
• Don't use combination chemotherapy (multiple drugs) instead of chemotherapy with one drug when treating an individual for metastatic breast cancer unless the patient needs a rapid response to relieve tumor-related symptoms.
 
−
• Avoid using PET or PET-CT scanning as part of routine follow-up care to monitor for a cancer recurrence in asymptomatic patients who have finished initial treatment to eliminate the cancer unless there is high-level evidence that such imaging will change the outcome.
 
−
• Don't perform PSA testing for prostate cancer screening in men with no symptoms of the disease when they are expected to live less than 10 years.
 
−
• Don't use a targeted therapy intended for use against a specific genetic aberration unless a patient's tumor cells have a specific biomarker that predicts an effective response to the targeted therapy.
 
−
 
  
−
1. Figueroa-Magalhaes MC, et al.Treatment of HER2-positive breast cancer. Breast. 2014; 23(2): 128-136.
+
'''Biosimilar''' - ל-Trastuzumab קיימות מספר תרופות [[Biosimilar]] – גרסה מאושרת של תרופת המקור, עבורה התקבל אישור הרשויות הרגולטוריות עם תום תוקף הפטנט של המוצר המקורי. אחת מהן, [[T:Ogivri|Ogivri]], כבר משווקת בישראל באותן התוויות.
−
2. Slamon DJ CG,et al. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987; 235 (4785):177-182.
 
−
3. Slamon DJ, et al. :Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001, 344(11)783-792.
 
−
4. Geyer CE, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006, 355(26)2733-2743.
 
−
5. Baselga J et al: Adjuvant trastuzumab: a milestone in the treatment of HER-2-positive early breast cancer. Oncologist. 2006; 11 Suppl 1:4-12.
 
−
6. Baselga J et al. :Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2013; 366(2)1109-119.
 
−
7. Verma S, et al: Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012; 367(19):1783-1791.
 
  
 +
===Pertuzumab {{כ}}(Perjeta)===
 +
[[Pertuzumab]] – נוגדן חד שבטי נוסף, גם הוא מכוון לחלקו החוץ תאי של הקולטן אך לאתר קישור שונה מזה של Trastuzumab, המונע דימריזציה (Dimerization) של HER2 עם יתר הקולטנים ועל ידי כך לא מאפשר את שפעול המסלולים התוך-תאיים.
 +
 +
גם כאן נבדקה התרופה ראשית במחלה גרורתית, כאשר מחקר CLEOPATRA{{כ}} (Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer) השווה שילוב של Trastuzumab ו-Pertuzumab עם כימותרפיה מול Trastuzumab וכימותרפיה, שילוב הנוגדנים הביא לשיפור בזמן עד התקדמות המחלה בחצי שנה, ובהארכת הישרדות המטופלות ב-15.7 חודשים{{הערה|שם=הערה9|Swain SM, Baselga J,  Kim SB et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2015; 372: 724-734}}. לא הייתה תוספת רעילות לבבית או אחרת משילוב הנוגדנים, וכעת זהו קו הטיפול הראשון המקובל למחלה גרורתית, כאשר במקרה של תגובה טובה לטיפול, ניתן להפסיק את הטיפול הכימותרפי בשלב מסוים ולהמשיך בטיפול ביולוגי של שני הנוגדנים בלבד.
  
−
==ביבליוגרפיה==
+
שילוב Pertuzumab ו-Trastuzumab נבדק גם במחלה מוקדמת, כטיפול טרום ניתוחי{{הערה|שם=הערה10|Gianni L, Pienkowski T et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012; 13: 25-32}}{{הערה|שם=הערה11|Schneeweiss A, Chia S et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013; 24: 2278-2284}} או כטיפול משלים לאחר ניתוח. בטיפול טרום ניתוחי העלה המשלב בתוספת כימותרפיה את שיעור התגובה לטיפול כולל תגובה פתולוגית מלאה (pCR – כאשר ב-Preparate הניתוחי אין תאים ממאירים), ממצא בעל משמעות פרוגנוסטית. מחקר APHINITY{{כ}} (Adjuvant Therapy in Participants With HER2-Positive Primary Breast Cancer) בדק מתן השילוב כטיפול משלים לאחר ניתוח – גם כאן שיפור מובהק סטטיסטית מבחינת הורדת הסיכון להישנות מחלה, בעיקר בגידולים מתקדמים מקומית מערבים בלוטות לימפה (Lymph nodes){{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer.N Eng J Med. 2017;377:122-131. }}. משלב זה הוא הסטנדרט הטיפולי בטיפול טרום ניתוחי בגידולים שקוטרם מעל 2 סנטימטרים או אם ישנה מעורבות של בלוטות הלימפה.
−
 
−
<blockquote>
 
−
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 
−
{{הערות שוליים}}
 
−
</div>
 
−
</blockquote>
 
  
−
==קישורים חיצוניים==
+
=== Trastuzumab Emtansine{{כ}} (TDM1, Ado-trastuzumab emtansine) {{כ}}(Kadcyla) ===
 +
[[T:Trastuzumab Emtansine|Trastuzumab Emtansine]] {{כ}}([[T:Kadcyla|Kadcyla]])
  
−
* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 DCIS גידולי שד שמבטאים יתר HER2]
+
Trastuzumab{{כ}}: Antibody-Drug conjugate{{כ}}  המצומד לכימותרפיה פוטנטית מאד, אשר משתחררת בתוך התא רק לאחר שהנוגדן נקשר אל החלבון והקומפלקס עובר אינטרנליזציה אל תוך התא. בצורה זו ניתן להפחית משמעותית את תופעות הלוואי, ולהביא לכך שריכוז גבוה של התרופה ישתחרר רק בתאים אליהם היא מכוונת. מחקר EMILIA{{כ}} (Trastuzumab Emtansine versus [[Capecitabine]] + [[Lapatinib]] in Patients With HER2-positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer) בדק מתן הנוגדן המצומד מול הטיפול שהיה מקובל עד אז, Capecitabine ו-Lapatinib, בנשים עם מחלה גרורתית שנחשפו כבר לטיפול ב-[[T:Taxane|Taxane]] ו-Trastuzumab – ונמצא יעיל יותר, גם מבחינת הזמן עד התקדמות המחלה וגם מבחינת הישרדות{{הערה|שם=הערה13|Verma S,  Miles D, Gianni L et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012; 367 (Erratum in: N Engl J Med 2013 368: 2442): 1783-1791}}. זהו הטיפול המקובל לקו טיפול שני במחלה גרורתית (לאחר שהמטופלת מיצתה את קו הטיפול הראשון של Trastuzumab-Pertuzumab וכימותרפיה).
  
 +
מחקר KATHERINE{{כ}} (Adjuvant Ado-Trastuzumab Emtansine versus Trastuzumab in Early-Stage HER2-Positive Breast Cancer) בדק מתן של TDM1 כטיפול משלים במחלה מוקדמת, במטופלות שקיבלו טיפול טרום ניתוחי, ובניתוח הייתה שארית מחלה. הטיפול ב-TDM1 הושווה לטיפול משלים ב-Trastuzumab, ונמצא יתרון במתן TDM1 של הפחתת הסיכון להישנות מחלה ב-50 אחוזים, ללא תלות בגודל שארית המחלה או בשלב המחלה בהתייצגות. זהו סטנדרט הטיפול עבור קבוצת נשים זו, להשלמת 14 מחזורי טיפול לאחר ניתוח, אחת ל-3 שבועות{{הערה|שם=הערה14|Von Minckwitz G, Huang C-S et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-628.}}.
  
−
{{ייחוס|ד"ר אלה עברון - מנהלת יחידת סרטן השד, המכון האונקולוגי, אסף הרופא}}
+
==Neratinib, Lapatinib==
 +
תרופות השייכות לקבוצת מעכבי Tyrosine kinase, הניתנות דרך הפה, וצורת הפעולה שלהן היא קשירה לחלק התוך-תאי של הקולטן, ועל ידי כך עיכוב המסלולים התוך תאיים. Lapatinib מאושרת לשימוש בשילוב עם כימותרפיה בקווי טיפול מתקדמים למחלה גרורתית{{הערה|שם=הערה15|Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006;355:2733–43}}, ו-[[T:Neratinib|Neratinib]] נמצאה יעילה גם כטיפול משלים נוסף למחלה מתקדמת מקומית, לאחר השלמת שנת טיפול ב-Trastuzumab (בעיקר עבור נשים עם מעורבות של 4 בלוטות לימפה ומעלה שמחלתן חיובית גם ל-[[Estrogen]] ו-[[Progesterone]]{{כ}}){{הערה|שם=הערה16|Chan A, Delaloge S, Holmes FA et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17: 367-377}}. פרופיל הרעילות של תרופות אלה עשוי לכלול [[שלשולים]] ו[[פריחה]].
  
 +
==ביבליוגרפיה==
 +
<blockquote>
 +
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
 +
</blockquote>
 +
 +
==קישורים חיצוניים==
 +
* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 גידולי שד שמבטאים יתר HER2]
 +
{{שש}}
 +
{{ייחוס|ד"ר אלה עברון - מנהלת יחידת סרטן השד, המכון האונקולוגי, אסף הרופא ועודכן על ידי ד"ר רותם מרוז, רופאה בכירה ביחידה לגידולי שד, המערך האונקולוגי, מרכז רפואי תל-אביב}}
 +
{{שש}}
 +
<center>'''גרסה ראשונה פורסמה בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>
  
 
[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
 
[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
−
[[קטגוריה: כירורגיה]]
+
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]

גרסה אחרונה מ־12:40, 4 בנובמבר 2021


גידולי שד המבטאים ביתר HER2 - טיפול
HER2-positive breast cancer - treatment
Breastcancer.jpg
יוצר הערך ד"ר אלה עברון וד"ר רותם מרוז
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – סרטן השד, HER2

הקדמה

אנו עדים להתקדמות בטיפול מכוון מטרה לגידולי שד המבטאים HER2‏ (Human Epidermal growth factor Receptor 2), הכוללים תרופות חדשות ומשלבים שונים, התורמים לריפוי המטופלות שמחלתן מוקדמת, ולהארכת חיי המטופלות המאובחנות עם מחלה גרורתית. מעבר לתרופות המוצגות כאן, קיימות תרופות נוספות אשר הראו יעילות במחקרים עדכניים, וצפויות להפוך לחלק מהסטנדרט הטיפולי בעתיד.

HER2‏ הוא קולטן מסוג Tyrosine kinase, חלק ממשפחת ה-EGFR – ‏(Epidermal Growth factor Receptor). לקולטנים אלה אזור חוץ-תאי המיועד בין השאר להקשרות Ligand, מקטע החוצה את הממברנה, ואזור תוך תאי, המתקשר עם חלבונים בתוך התא. שפעול של משפחת קולטנים זו מתבטא בהפעלת מסלולים תוך תאיים שמביאים בסופו של דבר לגדילה והתמיינות של הגידול. בניגוד לקולטנים האחרים במשפחה, לחלבון HER2 אין ליגנד מזוהה הנקשר אליו. פעילותו מתבצעת על ידי היקשרות ושינוי מבני עם חלבוני המשפחה האחרים.

חלבון זה מבוטא ביתר בכ-20 אחוזים מסרטני השד הפולשניים. ניתן לבדוק אותו במעבדה על ידי צביעה אימונוהיסטוכימית (ביטוי יתר של החלבון בממברנה) או על ידי אמפליפיקציה של הגן.

לפני פיתוחן של תרופות מכוונות כנגד חלבון זה, גידולים המבטאים HER2 אופיינו על ידי מהלך מחלה אגרסיבי ופרוגנוזה רעה, שיעור הישנות מחלה גבוה יותר ומוות.

מספר תרופות מכוונות מטרה המעכבות את פעילות הקולטן הביאו לשיפור ניכר בפרוגנוזה של המטופלות, הן בשלבי מחלה מוקדמים והן במחלה גרורתית.

אנו עדים להתקדמות נוספת בטיפול מכוון מטרה לגידולי שד המבטאים HER2, הכוללים תרופות חדשות ומשלבים שונים, התורמים לריפוי המטופלות שמחלתן מוקדמת, ולהארכת חיי המטופלות המאובחנות עם מחלה גרורתית. קיימות תרופות נוספות אשר הראו יעילות במחקרים עדכניים, וצפויות להפוך לחלק מהסטנדרט הטיפולי בזמן הקרוב.



תרופות מכוונות מטרה

Trastuzumab (‏Herceptin)

Trastuzumab (‏Herceptin) הוא הנוגדן הראשון שפותח כנגד חלבון HER2. מדובר בנוגדן חד שבטי (מונוקלונאלי) המתחבר לחלק החוץ-תאי של החלבון וגורם לשינוי מבני ועל ידי כך מונע את שפעולו. פיתוח תרופה זו שינה לגמרי את פרדיגמת הטיפול לסרטן שד שהוא HER2 חיובי[1].

תחילה נבדק הטיפול במחלה גרורתית, במחקר פאזה שלישית שפורסם בשנת 2001 והראה שהשילוב של Trastuzumab וכימותרפיה בהשוואה לכימותרפיה בלבד, שיפר משמעותית את הזמן עד התקדמות המחלה, את שיעור התגובה לטיפול וכן את הישרדות המטופלות (שיפר הישרדות חציונית של עשרים חודשים בקבוצת הביקורת לעשרים וחמישה חודשים בקבוצת המחקר)[2]. מבחינת תופעות לוואי, לא הייתה תוספת רעילות מול קבוצת הביקורת, פרט לרעילות לבבית של ירידה ב-Ejection fraction של שריר הלב ב-4 אחוזים ממטופלות המחקר, ברובן ממצא אתסמיני והפיך.

מספר מחקרים שבדקו תוספת Trastuzumab כטיפול משלים לאחר ניתוח פורסמו בעשור הראשון של שנות ה-2000, והראו כי שילוב של כימותרפיה ו-Trastuzumab ולאחריה המשך טיפול ב-Trastuzumab בלבד להשלמת שנה של טיפול, הורידו את הסיכון להישנות מחלה בכ-50 אחוזים בהשוואה לכימותרפיה בלבד ושיפרו הישרדות בכשליש[3][4][5][6], ללא תלות בפרוטוקול הכימותרפי הנלווה. מחקר נוסף הדגים כי תוספת של Trastuzumab במקביל לכימותרפיה טרום ניתוחית לנשים עם מחלה מתקדמת מקומית או דלקתית, שיפרה את שיעור התגובה הפתולוגית המלאה בניתוח, ובהתאם גם הזמן עד הישנות המחלה או הופעת תסמינים הקשורים אליה היה ממושך יותר בקבוצה זו[7].

Trastuzumab ניתן בתחילה כעירוי, אך ניתן לתת אותו גם כזריקה תת-עורית אחת לשלושה שבועות[8].

Biosimilar - ל-Trastuzumab קיימות מספר תרופות Biosimilar – גרסה מאושרת של תרופת המקור, עבורה התקבל אישור הרשויות הרגולטוריות עם תום תוקף הפטנט של המוצר המקורי. אחת מהן, Ogivri, כבר משווקת בישראל באותן התוויות.

Pertuzumab ‏(Perjeta)

Pertuzumab – נוגדן חד שבטי נוסף, גם הוא מכוון לחלקו החוץ תאי של הקולטן אך לאתר קישור שונה מזה של Trastuzumab, המונע דימריזציה (Dimerization) של HER2 עם יתר הקולטנים ועל ידי כך לא מאפשר את שפעול המסלולים התוך-תאיים.

גם כאן נבדקה התרופה ראשית במחלה גרורתית, כאשר מחקר CLEOPATRA‏ (Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer) השווה שילוב של Trastuzumab ו-Pertuzumab עם כימותרפיה מול Trastuzumab וכימותרפיה, שילוב הנוגדנים הביא לשיפור בזמן עד התקדמות המחלה בחצי שנה, ובהארכת הישרדות המטופלות ב-15.7 חודשים[9]. לא הייתה תוספת רעילות לבבית או אחרת משילוב הנוגדנים, וכעת זהו קו הטיפול הראשון המקובל למחלה גרורתית, כאשר במקרה של תגובה טובה לטיפול, ניתן להפסיק את הטיפול הכימותרפי בשלב מסוים ולהמשיך בטיפול ביולוגי של שני הנוגדנים בלבד.

שילוב Pertuzumab ו-Trastuzumab נבדק גם במחלה מוקדמת, כטיפול טרום ניתוחי[10][11] או כטיפול משלים לאחר ניתוח. בטיפול טרום ניתוחי העלה המשלב בתוספת כימותרפיה את שיעור התגובה לטיפול כולל תגובה פתולוגית מלאה (pCR – כאשר ב-Preparate הניתוחי אין תאים ממאירים), ממצא בעל משמעות פרוגנוסטית. מחקר APHINITY‏ (Adjuvant Therapy in Participants With HER2-Positive Primary Breast Cancer) בדק מתן השילוב כטיפול משלים לאחר ניתוח – גם כאן שיפור מובהק סטטיסטית מבחינת הורדת הסיכון להישנות מחלה, בעיקר בגידולים מתקדמים מקומית מערבים בלוטות לימפה (Lymph nodes)‏[12]. משלב זה הוא הסטנדרט הטיפולי בטיפול טרום ניתוחי בגידולים שקוטרם מעל 2 סנטימטרים או אם ישנה מעורבות של בלוטות הלימפה.

Trastuzumab Emtansine‏ (TDM1, Ado-trastuzumab emtansine) ‏(Kadcyla)

Trastuzumab Emtansine ‏(Kadcyla)

Trastuzumab‏: Antibody-Drug conjugate‏ המצומד לכימותרפיה פוטנטית מאד, אשר משתחררת בתוך התא רק לאחר שהנוגדן נקשר אל החלבון והקומפלקס עובר אינטרנליזציה אל תוך התא. בצורה זו ניתן להפחית משמעותית את תופעות הלוואי, ולהביא לכך שריכוז גבוה של התרופה ישתחרר רק בתאים אליהם היא מכוונת. מחקר EMILIA‏ (Trastuzumab Emtansine versus Capecitabine + Lapatinib in Patients With HER2-positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer) בדק מתן הנוגדן המצומד מול הטיפול שהיה מקובל עד אז, Capecitabine ו-Lapatinib, בנשים עם מחלה גרורתית שנחשפו כבר לטיפול ב-Taxane ו-Trastuzumab – ונמצא יעיל יותר, גם מבחינת הזמן עד התקדמות המחלה וגם מבחינת הישרדות[13]. זהו הטיפול המקובל לקו טיפול שני במחלה גרורתית (לאחר שהמטופלת מיצתה את קו הטיפול הראשון של Trastuzumab-Pertuzumab וכימותרפיה).

מחקר KATHERINE‏ (Adjuvant Ado-Trastuzumab Emtansine versus Trastuzumab in Early-Stage HER2-Positive Breast Cancer) בדק מתן של TDM1 כטיפול משלים במחלה מוקדמת, במטופלות שקיבלו טיפול טרום ניתוחי, ובניתוח הייתה שארית מחלה. הטיפול ב-TDM1 הושווה לטיפול משלים ב-Trastuzumab, ונמצא יתרון במתן TDM1 של הפחתת הסיכון להישנות מחלה ב-50 אחוזים, ללא תלות בגודל שארית המחלה או בשלב המחלה בהתייצגות. זהו סטנדרט הטיפול עבור קבוצת נשים זו, להשלמת 14 מחזורי טיפול לאחר ניתוח, אחת ל-3 שבועות[14].

Neratinib, Lapatinib

תרופות השייכות לקבוצת מעכבי Tyrosine kinase, הניתנות דרך הפה, וצורת הפעולה שלהן היא קשירה לחלק התוך-תאי של הקולטן, ועל ידי כך עיכוב המסלולים התוך תאיים. Lapatinib מאושרת לשימוש בשילוב עם כימותרפיה בקווי טיפול מתקדמים למחלה גרורתית[15], ו-Neratinib נמצאה יעילה גם כטיפול משלים נוסף למחלה מתקדמת מקומית, לאחר השלמת שנת טיפול ב-Trastuzumab (בעיקר עבור נשים עם מעורבות של 4 בלוטות לימפה ומעלה שמחלתן חיובית גם ל-Estrogen ו-Progesterone‏)[16]. פרופיל הרעילות של תרופות אלה עשוי לכלול שלשולים ופריחה.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Slamon DJ, Clark GM et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987; 235: 177-182
  2. ↑ Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001; 344: 783-792
  3. ↑ Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014; 32: 3744-3752
  4. ↑ Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353: 1673-1684
  5. ↑ Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2013; 382: 1021-1028
  6. ↑ Viani GA, Afonso SL et al. Adjuvant trastuzumab in the treatment of her-2-positive early breast cancer: a meta-analysis of published randomized trials. BMC Cancer. 2007;7:153
  7. ↑ Gianni Luca, Einermann Wolfgang et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2 negative cohort. Lancet Oncol. 2014;6:640-647
  8. ↑ Ismael G, Hegg R et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I–III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. 2012;13:869–87
  9. ↑ Swain SM, Baselga J, Kim SB et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2015; 372: 724-734
  10. ↑ Gianni L, Pienkowski T et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012; 13: 25-32
  11. ↑ Schneeweiss A, Chia S et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013; 24: 2278-2284
  12. ↑ Von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer.N Eng J Med. 2017;377:122-131.
  13. ↑ Verma S, Miles D, Gianni L et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012; 367 (Erratum in: N Engl J Med 2013 368: 2442): 1783-1791
  14. ↑ Von Minckwitz G, Huang C-S et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-628.
  15. ↑ Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006;355:2733–43
  16. ↑ Chan A, Delaloge S, Holmes FA et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17: 367-377

קישורים חיצוניים



המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אלה עברון - מנהלת יחידת סרטן השד, המכון האונקולוגי, אסף הרופא ועודכן על ידי ד"ר רותם מרוז, רופאה בכירה ביחידה לגידולי שד, המערך האונקולוגי, מרכז רפואי תל-אביב




גרסה ראשונה פורסמה בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20