גידולי שד המבטאים HER2 ביתר - טיפול - Treatment of HER2 positive breast cancer

		הערך נמצא בשלבי עבודה: כדי למנוע התנגשויות עריכה ועבודה כפולה אתם מתבקשים שלא לערוך ערך זה בטרם תוסר הודעה זו, אלא אם כן תיאמתם זאת עם מניחי התבנית. בקשה זו מופנית גם לעורכים רפואיים.
		העורכים מבקשים להמתין עם עריכת הערך עד להוספתו לרשימת הערכים ב"ניהול עבודה ויקי".	שיחה

גידולי שד שמבטאים יתר HER2

ד"ר אלה עברון מנהלת יחידת סרטן השד, המכון האונקולוגי, אסף הרופא 89-90 - "גידולי שד המבטאים ביתר HER2 - טיפול - HER2-positive breast cancer - treatment". קטגוריות - אונקולוגיה, כירורגיה. יש לפתוח דף פירושים בשם HER2 ולקשר אליו את הערך הנוכחי ואת הערך http://www.wikirefua.org.il/index.php/HER2 (ההפניות לדף הפירושים צריכות להיות אלו שמפנות כרגע לערך בדיקת המעבדה). יש לקשר את דף הפירושים HER2 תחת טיפול בדף הפירושים סרטן השד.

מבוא במהלך שנות השמונים של המאה הקודמת הבחינו החוקרים בתת - קבוצה של סרטני השד בהם יש ביטוי יתר של קולטן מסוג Her2 על דופן התא, כתוצאה מהכפלות של הגן ברמת n־DNA. קולטן זה שייך למשפחת קולטנים הקרוייה - Epidermal Growth Factor Receptors קולטנים שמעוגנים בממברנת התא בעלי מרכיב חוץ-תאי, מרכיב שעובר בממברנה ומרכיב תוך-תאי שמעביר אותות לחלוקת התא כאשר הקולטן מופעל. ישנם ארבעה חברים במשפחה זו, שיכולים לחבור לבן זוג זהה או אחר מהמשפחה, וכך לגרום להפעלת הקולטן ולהעביר לתא אותות להתמרה םרטנית, התחלקות והתרבות. נמצא שכ- 20% מגידולי השד מבטאים בעודף את הרצפטור ^Her2, והם נוטים יותר להישנות והתפשטות, ומגיבים פחות לטיפול האנטי-אםטרוגני [2,1].

תרופות מכוונות מטרה פיתוח תרופות מכוונות מטרה(כנגד HER2) הביא להתקדמות ניכרת בטיפול בגידולים אלה, הן בשלבים מוקדמים של המחלה והן כאשר מדובר במחלה גרורתית. התרופה הראשונה שפותחה כנגד HER2 היא טרסטוזומב(Trastuzumab - Herceptin) - נוגדן מונוקלונלי כנגד המרכיב החוץ-תאי של HER2. בשנת 2001 פורסם לראשונה מחקר שהשווה מתן טרםטוזומאב בשילוב עם כימותרפיה לעומת כימותרפיה בלבד, לטיפול בחולות סרטן שד גרורתי, עם ביטוי יתר של HER2. התוספת של טרםטוזומב לכימותרפיה האריכה את הישרדות החולות ב-9 חדשים - הישג יוצא דופן בטיפול בסרטן שד גרורתי. נו0ף על כך נמצא כי ׳פרופיל הרעילות׳ של התרופה מתון יחמית. אצל כ־4% מהחולות נצפתה רעילות לבבית אולם ברוב המקרים התופעה הייתה הפיכה, למעט במקרים בהם החולות קיבלו בנומף גם אדריאמיצין (Adriamycin), שגרמה להחמרה ברעילות [3]• טרמטוזומב היווה פריצת דרך בטיפול בסרטן שד ופתח את העידן של טיפולים ממוקדי מטרה באמצעות נוגדנים מפציפיים. בהמשך התברר כי יש צורך לדכא את מסלול n־HER2 גם לאחר התקדמות המחלה על ידי טיפול משולב בכימותרפיה וטרםטוזומב. בנוסף הסתבר כי השילוב בין טרםטוזומב לכימותרפיה(שונה), בקו טיפול שני למחלה גרורתית, יעיל למדי(המשך הטיפול עם טרםטוזומב גם בקו שני אושר בסל הבריאות). תרופה נוספת שפותחה כנגד HER2 היא טייקרב(Tykerb- Lapatinib), שנקשרת לחלקו התוך-תאי של הקולטן ומונעת את פעילותו. נמצא שהשילוב של לפטיניב עם תרופה כימית מסוג קםלודה (Xeloda) יעיל יותר ממתן קםלודה בלבד לחולות שמחלתן התקדמה תוך כדי טיפול בטרםטוזומב וכימותרפיה [4]. גם משלב זה אושר לשימוש במסגרת סל התרופות בישראל. בשנת 2005 פורסמו תוצאות של מספר עבודות אשר בדקו את השילוב של טרםטוזומב עם כימותרפיה בטיפול המשלים בחולות סרטן שד מוקדם(ללא גרורות מרוחקות), שמתבטא בעודף HER2. גם במקרים אלו התוספת של טרםטוזומב לכימותרפיה שיפרה מאוד את התוצאות והורידה את שיעור הישנות המחלה בכ-50% נוספים בהשוואה לכימותרפיה בלבד [5]. הטיפול המשלים בטרםטוזומב ניתן למשך שנה, והוא כולל את התקופה בה הוא ניתן בשילוב עם כימותרפיה. גם אצל חולות שמקבלות טיפול ניאו-אדג׳ובנטי, לפני ניתוח, השילוב של טרםטוזומב עם כימותרפיה הביא לשיפור ניכר בתגובה, ואף גרם להחלמה מלאה מהמחלה הן בשד והן בבלוטות בקרב 40%-50% מהחולות. בעקבות תוצאות אלה נכנם טרםטוזומב לשימוש נרחב בעולם המערבי והביא לשיפור משמעותי במהלך המחלה של החולות בתת - קבוצה זו. הטיפול בסרטן השד עם ביטוי יתר של HER2 ממשיך להתקדם, ולאחרונה הוצגו תוצאותיו של מחקר נו0ף (קליאופטרה), שבדק את התוספת של פרטחומב(Pertuzumab -Prejeta^'nD) לכימותרפיה וטרמטוזומב, אצל חולות עם מחלה גרורתית חיובית לקולטן 6] HER2]. פרטוזומב הנו נוגדן/חד שבטי מונוקלונלי, שמכוון לחלקו החוץ-תאי של הקולטן ומונע יצירת זוגות(דימריזציה) של HER2 עם קולטנים אחרים מהקבוצה. נמצא שהתוספת של פרטוזומב למשלב של טרםטוזומב וכימותרפיה האריכה את הזמן עד להתקדמות המחלה בשישה חדשים נומפים, הביאה לשיפור בהישרדות של החולות, לא הגבירה את רעילות הטיפול ולא העלתה את שיעורי הפגיעה בלב. התרופה נרשמה במנהל המזון והתרופות האמריקאי(FDA) ולאחרונה נכנמה למל הבריאות בישראל. כעת נבדקת התועלת של פרטוזומב במחלה מוקדמת במחקר בינלאומי גדול(אפיניטי) בו משתתפים גם מרכזים ישראלים. קדסילה(TDM-1 Kadcyla) היא תרופה חדשה נומפת כנגד HER2. מפתחי התרופה חיברו לטרסטוזומב תרופה כימותרפית ציטוטוקמית, אשר משתחררת בתוך התא המרטני לאחר

שטרמטוזומב נקשר ו״הוביל״ אותה למטרה. באופן זה מגיע אל תאי הגידול ריכוז גבוה במיוחד של התרופה בהשוואה לאזורים אחרים בגוף. נמצא שמתן 1-TDM יעיל יותר מהשילוב של קמלודה עם לפטיניב לטיפול בחולות שמחלתן התקדמה תחת טיפול בטרמטוזומב וכימותרפיה [7]. יתרונה של התרופה מתבטא בתופעות לוואי מעטות יחמית.

סיכום כפי שמתואר לעיל, ניכרת התקדמות רבה בהבנה ובטיפול בנשים שמובלות מגידולי שד שמבטאים HER2 בעודף. ואכן, חולות אלה, שמחלתן נחשבה אלימה יותר בעבר, מקבלות כעת מגוון טיפולים שיעילותם הביאה לשיפור ניכר במצבן. אחת הבעיות הבוערות של החולות הן התפתחות גרורות למוח ולמערכת העצבים המרכזית, שחדירים פחות לכימותרפיה ולנוגדנים המונוקלונלים/החד שבטיים. אנו מקווים שפיתוח תרופות שחודרות למוח כמו גם שילוב של מספר תרופות ״מכוונות מטרה״ כנגד הקולטן HER2 יוכל בעתיד לייתר את התוספת של הכימותרפיה ולהביא לריפוי של חולות רבות הנמנות על קבוצה זו.

American Society of Clinical Oncology ־ Choosing Wisely*1

רשימת 0פרות

ASCO's Top Five list in oncology 2012 • Don't use cancer-directed therapy for patients with solid tumors with the following characteristics: low performance status (3 or 4), no benefit from prior evidence-based interventions, not eligible for a clinical trial, and no strong evidence supporting the clinical value of further anticancer treatment. • Don't perform PET, CT, and radionuclide bone scans in the staging of early prostate cancer at low risk for metastasis. • Don't perform PET, CT, and radionuclide bone scans in the staging of early breast cancer at low risk for metastasis. • Don't perform surveillance testing (biomarkers) or imaging (PET, CT, and radionuclide bone scans) for asymptomatic individuals who have been treated for breast cancer with curative intent. • Don't use white cell stimulating factors for primary prevention of febrile neutropenia for patients with less than 20% risk for this complication. ASCO's Top Five list in oncology 2013 • Don't give patients starting on a chemotherapy regimen that has a low or moderate risk of causing nausea and vomiting antiemetic drugs intended for use with a regimen that has a high risk of causing nausea and vomiting. • Don't use combination chemotherapy (multiple drugs) instead of chemotherapy with one drug when treating an individual for metastatic breast cancer unless the patient needs a rapid response to relieve tumor-related symptoms. • Avoid using PET or PET-CT scanning as part of routine follow-up care to monitor for a cancer recurrence in asymptomatic patients who have finished initial treatment to eliminate the cancer unless there is high-level evidence that such imaging will change the outcome. • Don't perform PSA testing for prostate cancer screening in men with no symptoms of the disease when they are expected to live less than 10 years. • Don't use a targeted therapy intended for use against a specific genetic aberration unless a patient's tumor cells have a specific biomarker that predicts an effective response to the targeted therapy.

1. Figueroa-Magalhaes MC, et al.Treatment of HER2-positive breast cancer. Breast. 2014; 23(2): 128-136. 2. Slamon DJ CG,et al. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987; 235 (4785):177-182. 3. Slamon DJ, et al. :Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001, 344(11)783-792. 4. Geyer CE, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006, 355(26)2733-2743. 5. Baselga J et al: Adjuvant trastuzumab: a milestone in the treatment of HER-2-positive early breast cancer. Oncologist. 2006; 11 Suppl 1:4-12. 6. Baselga J et al. :Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2013; 366(2)1109-119. 7. Verma S, et al: Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012; 367(19):1783-1791.