כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק גידולי שד המבטאים HER2 ביתר - טיפול - Treatment of HER2 positive breast cancer
| גידולי שד המבטאים ביתר HER2 - טיפול | ||
|---|---|---|
| HER2-positive breast cancer - treatment | ||
| ||
| יוצר הערך | ד"ר אלה עברון וד"ר רותם מרוז | |
הקדמה
HER2 (או ERBB2) הוא קולטן מסוג טירוזין קינאז, חלק ממשפחת ה EGFR – (Epidermal Growth factor Receptor). לקולטנים אלה אזור חוץ-תאי המיועד בין השאר להקשרות ליגנד, מקטע החוצה את הממברנה, ואזור תוך תאי, המתקשר עם חלבונים בתוך התא. שפעול של משפחת קולטנים זו מתבטא בהפעלת מסלולים תוך תאיים שמביאים בסופו של דבר לגדילה והתמיינות של הגידול. בניגוד לקולטנים האחרים במשפחה, לחלבון HER2 אין ליגנד מזוהה הנקשר אליו. פעילותו מתבצעת ע"י היקשרות ושינוי מבני עם חלבוני המשפחה האחרים.
חלבון זה מבוטא ביתר בכ-20% מסרטני השד הפולשניים. ניתן לבדוק אותו במעבדה ע"י צביעה אימונוהיסטוכימית (ביטוי יתר של החלבון בממברנה) או ע"י אמפליפיקציה של הגן.
לפני פיתוחן של תרופות מכוונות כנגד חלבון זה, גידולים המבטאים HER2 אופיינו ע"י מהלך מחלה אגרסיבי ופרוגנוזה רעה, שיעור הישנות מחלה גבוה יותר ומוות.
מס' תרופות מכוונות מטרה המעכבות את פעילות הקולטן הביאו לשיפור ניכר בפרוגנוזה של המטופלות, הן בשלבי מחלה מוקדמים והן במחלה גרורתית.
תרופות מכוונות מטרה
Herceptin (Trastuzumab)
זהו הנוגדן הראשון שפותח כנגד חלבון HER2. מדובר בנוגדן חד שבטי (מונוקלונאלי) המתחבר לחלק החוץ-תאי של החלבון וגורם לשינוי מבני וע"י כך מונע את שפעולו. פיתוח תרופה זו שינה לגמרי את פרדיגמת הטיפול לסרטן שד שהוא HER2 חיובי[1].
תחילה נבדק הטיפול במחלה גרורתית, במחקר פאזה שלישית שפורסם בשנת 2001 והראה שהשילוב של טרסטוזומב וכימותרפיה בהשוואה לכימותרפיה בלבד, שיפר משמעותית את הזמן עד התקדמות המחלה, את שיעור התגובה לטיפול וכן את הישרדות המטופלות (שיפר הישרדות חציונית של עשרים חודשים בקבוצת הביקורת לעשרים וחמישה חודשים בקבוצת המחקר)[2]. מבחינת תופעות לוואי, לא הייתה תוספת רעילות מול קבוצת הביקורת, פרט לרעילות לבבית של ירידה ב-Ejection fraction של שריר הלב ב -4% ממטופלות המחקר, ברובן ממצא אסימפטומטי והפיך.
מס' מחקרים שבדקו תוספת טרסטוזומב כטיפול משלים לאחר ניתוח פורסמו בעשור הראשון של שנות ה-2000, והראו כי שילוב של כימותרפיה וטרסטוזומב ולאחריה המשך טיפול בטרסטוזומב בלבד להשלמת שנה של טיפול, הורידו את הסיכון להישנות מחלה בכ-50% בהשוואה לכימותרפיה בלבד ושיפרו הישרדות בכשליש[3][4][5][6], ללא תלות בפרוטוקול הכימותרפי הנלווה. מחקר נוסף הדגים כי תוספת של טרסטוזומב במקביל לכימותרפיה טרום ניתוחית לנשים עם מחלה מתקדמת מקומית או אינפלמטורית, שיפרה את שיעור התגובה הפתולוגית המלאה בניתוח, ובהתאם גם הזמן עד הישנות המחלה או הופעת סימפטומים הקשורים אליה היה ממושך יותר בקבוצה זו[7].
טרסטוזומב ניתן בתחילה כעירוי, אך כיום ניתן לתת אותו גם כזריקה תת עורית אחת לשלושה שבועות[8].
Tykerb (Lapatinib)
תרופה נוספת שפותחה כנגד HER2 היא Tykerb, שנקשרת לחלקו התוך-תאי של הקולטן ומונעת את פעילותו. נמצא שהשילוב של Tykerb עם תרופה כימית מסוג Xeloda (Capecitabine) יעיל יותר ממתן Xeloda בלבד, לחולות שמחלתן התקדמה תוך כדי טיפול ב-Herceptin וכימותרפיה[4]. גם משלב זה אושר לשימוש במסגרת סל הבריאות בישראל.
Perjeta (Pertuzumab)
הטיפול בסרטן השד עם ביטוי יתר של HER2 המשיך להתקדם. Perjeta הוא נוגדן חד שבטי, שמכוון לחלקו החוץ-תאי של הקולטן ומונע יצירת זוגות (Dimerization) של HER2 עם קולטנים אחרים מהקבוצה. מחקר CLEOPATRA בדק את התוספת של Perjeta לכימותרפיה ו-Herceptin, אצל חולות עם מחלה גרורתית חיובית לקולטן HER2[6]. נמצא שהתוספת של Perjeta למשלב של Herceptin וכימותרפיה האריכה את הזמן עד להתקדמות המחלה בשישה חדשים נוספים, הביאה לשיפור בהישרדות של החולות, לא הגבירה את רעילות הטיפול ולא העלתה את שיעורי הפגיעה בלב.
התרופה נרשמה במנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA, Food and Drug Administration) ונכנסה לסל הבריאות בישראל. נכון לשנת 2015, התועלת של Perjeta במחלה מוקדמת נבדקת במחקר בינלאומי גדול (APHINITY) בו משתתפים גם מרכזים ישראלים.
Kadcyla (Trastuzumab emtansine)
Kadcyla היא תרופה נוספת כנגד HER2. מפתחי התרופה חיברו ל-Herceptin תרופה כימותרפית ציטוטוקסית, אשר משתחררת בתוך התא הסרטני לאחר ש-Herceptin נקשר ו"הוביל" אותה למטרה. באופן זה מגיע אל תאי הגידול ריכוז גבוה במיוחד של התרופה בהשוואה לאזורים אחרים בגוף. נמצא שמתן Kadcyla יעיל יותר מהשילוב של Xeloda עם Tykerb לטיפול בחולות שמחלתן התקדמה תחת טיפול ב-Herceptin וכימותרפיה[7]. יתרונה של התרופה מתבטא בתופעות לוואי מעטות יחסית.
ניכרת התקדמות רבה בהבנה ובטיפול בנשים שסובלות מגידולי שד שמבטאים HER2 בעודף. ואכן, חולות אלה, שמחלתן נחשבה אלימה יותר בעבר, מקבלות כעת מגוון טיפולים שיעילותם הביאה לשיפור ניכר במצבן. אחת הבעיות הבוערות של החולות הן התפתחות גרורות למוח ולמערכת העצבים המרכזית, שחדירים פחות לכימותרפיה ולנוגדנים החד שבטיים. התקווה היא שפיתוח תרופות שחודרות למוח כמו גם שילוב של מספר תרופות "מכוונות מטרה" כנגד הקולטן HER2 יוכל בעתיד לייתר את התוספת של הכימותרפיה ולהביא לריפוי של חולות רבות הנמנות על קבוצה זו.
ביבליוגרפיה
- ↑ Slamon DJ, Clark GM et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987; 235: 177-182
- ↑ Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001; 344: 783-792
- ↑ Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014; 32: 3744-3752
- ↑ 4.0 4.1 Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353: 1673-1684 שגיאת ציטוט: תג
<ref>בלתי־תקין; השם "הערה4" הוגדר מספר פעמים עם תוכן שונה- ↑ Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2013; 382: 1021-1028
- ↑ 6.0 6.1 Viani GA, Afonso SL et al. Adjuvant trastuzumab in the treatment of her-2-positive early breast cancer: a meta-analysis of published randomized trials. BMC Cancer. 2007;7:153 שגיאת ציטוט: תג
<ref>בלתי־תקין; השם "הערה6" הוגדר מספר פעמים עם תוכן שונה- ↑ 7.0 7.1 Gianni Luca, Einermann Wolfgang et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2 negative cohort. Lancet Oncol. 2014;6:640-647 שגיאת ציטוט: תג
<ref>בלתי־תקין; השם "הערה7" הוגדר מספר פעמים עם תוכן שונה- ↑ Ismael G, Hegg R et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I–III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. 2012;13:869–87
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אלה עברון - מנהלת יחידת סרטן השד, המכון האונקולוגי, אסף הרופא וד"ר רותם מרוז, רופאה בכירה ביחידה לגידולי שד, המערך האונקולוגי, מרכז רפואי תל-אביב