הצגת המקור של הדף "גרורות מוחיות - טיפול קרינתי - Brain metastases - radiation therapy"

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=גרורות מוחיות - טיפול קרינתי
|שם לועזי=Brain metastases - radiation therapy
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר סווטלנה זלמנוב-פיירמן{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[גידול מוחי]] , [[טיפול בקרינה]]}}
גרורות מוחיות הן ה[[גידול מוחי|גידול התוך-מוחי]] השכיח ביותר אצל מבוגרים. כ-10-30% מחולי ה[[סרטן]] מפתחים גרורות במוח, והן גורמות לתמותה בחלק ניכר של החולים האונקולוגיים{{הערה|שם=הערה1|De Vita. Hellman and Rosenberg‘s Cancer, Principles and Practice of Oncology. 8th edition}}.

שכיחות הגרורות במוח תלויה בסוג הסרטן. ב-50% מהמקרים הגרורות הן של [[סרטן הריאה]]. גידולים אחרים בעלי נטייה לשלוח גרורות למוח הם [[סרטן השד]], סרטן ממקור לא ידוע ו[[מלנומה]]. מאידך, גרורות מוחיות הן נדירות ביותר במקרים של [[סרטן הלבלב]], [[סרטן הערמונית]], [[סרטן חלל הפה]], [[סרטן ראש וצוואר|סרטן הגרון]] (Laryngeal cancer) ו[[סרטן עור|סרטני עור]] שאינם מלנומה{{הערה|שם=הערה2|Delattre JK, Krol G, et al. Distribution of brain metastases. Arch Neurol 1988;45:741-744}}.

עם השנים, עולה שכיחותן של גרורות מוחיות, לאור השיפור בטיפול במחלת הסרטן, שמביא להישרדות ארוכה יותר (לדוגמה: [[Herceptin]] {{כ}}(Trastuzumab) ב[[סרטן השד]]), וכן מה[[איתור ומניעת מחלות ממאירות|גילוי המוקדם]] במקרים של גידולים עם נטייה ידועה לשליחת גרורות למוח.

גרורות מוחיות חייבות להיכלל באבחנה המבדלת של כל חולה סרטן המפתח סימנים נוירולוגיים חדשים. סימנים קליניים שכיחים הם [[כאבי ראש]], [[חולשה מוקדית]] בגפיים, שינויים במצב הנפשי, [[פרכוסים]] ו[[אטקסיה]] (Ataxia). לעיתים יסתמנו סימנים נוירולוגיים חריפים עקב דימום בתוך גרורה מוחית. יחד עם זאת, רק נתח קטן מהחולים עם גרורות מוחיות הם סימפטומטיים, הודות לבדיקות הדימות הרגישות המבוצעות כיום מראש ככלי לאיתור.

ככלל, הפרוגנוזה של חולים עם גרורות במוח היא גרועה מאוד, וההישרדות החציונית ללא טיפול היא כחודש אחד בלבד{{הערה|שם=הערה2}}.

שני הגורמים שהכי משפיעים על הפרוגנוזה הם המצב התפקודי של החולה ונוכחות מחלה חוץ-מוחית. לאחר אנליזה של 1,200 חולים עם גרורות במוח הוגדרו 3 קבוצות חולים (RPA Classes – Recursive Partitioning Analysis):{{כ}}
*1 RPA Class - כוללת חולים במצב תפקודי טוב - בעלי Karnofsky Performance Status{{כ}} (KPS( גבוה מ-70{, בגיל צעיר מ-65, וללא עדות למחלה חוץ-מוחית. ההישרדות החציונית בקבוצה זאת היא 7.1 חודשים
*RPA Class 3 - כוללת חולים עם KPS נמוך מ-70. אצל חולים אלו ההישרדות החציונית היא 2.3 חודשים בלבד
*RPA Class 2 - שאר החולים נמצאים בקבוצה זו וההישרדות החציונית שלהם היא 4.2 חודשים{{הערה|שם=הערה3|Gaspar L, Scott C, et al. Recursive Partitioning Analysis (RPA) of prognostic factors in three RTOG brain metastases trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:745-751}}
 
כיום, הרבה גרורות מוחיות מתגלות מוקדם יחסית, כאשר החולים עדיין חסרי תסמינים (Asymptomatic). במקרים אלו ניתן להציע להם טיפול אגרסיבי מקומי - כירורגי או [[רדיוכירורגיה|רדיוכירורגי]]. חולים המתאימים לטיפולים אלו בעלי פרוגנוזה טובה יותר, עם הישרדות חציונית של 14 עד 21 חודשים{{הערה|שם=הערה4|Sneed PK, Suh JH, et al. A multi-institutionalreview of radiosurgery alone vs. radiosurgery with whole brain radiotherapy in the initial management of brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53(3):519-526}},{{הערה|שם=הערה5|Agboola O, Benoit B, et al. Prognostic factors derived from recursive partition analysis (RPA) of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials applied to surgically resected and irradiated brain metastatic cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42(1):155-159}},{{הערה|שם=הערה6|Tendulkar RD, Liu SW, et al. RPA classification has prognostic significance for surgically resected single brain metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66(3):810-817}}.

==טיפול בגרורות מוחיות==

הטיפול בגרורות מוחיות מתחיל ברוב המקרים ממתן [[סטרואידים]], שלרוב משפרים סימנים נוירולוגיים ומורידים [[בצקת מוחית]]. על אף שניסיון קליני הוכיח יעילות של סטרואידים באופן חד-משמעי, הצורך במתן [[Dexamethasone]] בחולים א-סימפטומטיים נותר שנוי במחלוקת.

===[[טיפול בקרינה]] (Whole Brain Radiotherapy)===

ההשפעה החיובית של קרינה על המוח לטיפול בגרורות ידועה לפחות מזה 50 שנה. הקרנת המוח מביאה לשיפור קליני ב-60% מהמקרים, וההישרדות החציונית עולה ל-3-6 חודשים בהשוואה ל-1-2 חודשים ללא טיפול.

====פרקציונציה ומינון====

למרות שבוצעו מחקרים קליניים רבים בנושא, אין עדיין קונצנזוס לגבי ה[[פרקציונציה]] (Fractionation) והמנה האופטימלית. ברוב המקרים מקובל לתת 30Gy ב-10 מקטעים. מנות גדולות יותר בכל מקטע גורמות לעלייה בתופעות לוואי מאוחרות (Late Radiation Toxicity), ולכן מותר להציע קרינה "מקוצרת" במקטעים גדולים (לדוגמה: 20Gy ב-5 מקטעים) רק למטופלים עם תוחלת חיים קצרה{{הערה|שם=הערה1}}. מומלץ להימנע מטיפול מקוצר אצל חולים שבהם גרורות מוחיות הן סימן קליני ראשון של מחלת הסרטן ושעוד לא קיבלו טיפול כימי סיסטמי. הן תהליך המחלה והן התגובה ל[[כימותרפיה]] אצל חולים אלו עוד לא ידועים, והם יכולים להישאר בחיים תקופה מספיק ארוכה בכדי לפתח תופעות לוואי מאוחרות{{הערה|שם=הערה7|Perez and Brady‘s. Principles and Practice of Radiation Oncology, Fifth edition}},{{הערה|שם=הערה8|de Angelis L M, Delattre JV, et al. Radiation Induced dementia in patients cured of brain metastases. Neurlog 1989;39:789-796}}.

אצל חולים ב-RPA Class 1 (בעלי פרוגנוזה טובה) מקובל להשתמש בטיפולים ארוכים יותר, עם מנות קרינה נמוכות יותר לכל מקטע, לדוגמה: 15 מקטעים של 2.5Gy או 20 מקטעים של 2Gy.

====תופעות לוואי====

מקובל לחלק את תופעות הלוואי של הטיפול הקרינתי ל-3 קבוצות: חריפות (Acute), חריפות-מאוחרות (Acute Delayed) ומאוחרות (Delayed): 
*'''תופעות לוואי חריפות''' מתרחשות במהלך הטיפול ומיד לאחר סיומו, וכוללות: [[כאבי ראש]], [[בחילות]], [[הקאות]], החמרה ב[[סימנים נוירולוגיים מוקדיים]] ו[[התנמנמות]] (Drowsiness). הסיבה לכל אלה היא בצקת מוחית, וטיפול ב[[סטרואידים]] ישפר את הסימפטומים
*'''תופעות לוואי חריפות-מאוחרות''' מתרחשות במהלך 1-6 חודשים מסיום הטיפול הקרינתי. סימנים קליניים אופייניים הם כאבי ראש, [[ישנוניות]], [[עייפות]] והחמרה בסימנים נוירולוגיים קיימים. דמייליניזציה מפוזרת היא כנראה האחראית לתופעות אלו, והן בדרך כלל חולפות לבד ללא טיפול (Self-Limited){{הערה|שם=הערה9|van der Kogel J. Radiation induced damage in the central nervous system. Br J Cancer1986;(Suppl 7):207-217}}
*'''תופעות לוואי מאוחרות''', הכוללות [[ירידה בזיכרון]], [[שיטיון|ירידה קוגניטיבית]] ו[[ירידה בריכוז]] מופיעות 6 חודשים ויותר לאחר סיום הטיפול הקרינתי ורק מחמירות עם הזמן. שכיחותן של תופעות אלו אינה ברורה מכיוון שבמקרים רבים לא ניתן להבדיל בינן לבין התקדמות המחלה המוחית עצמה. המחקר המפורסם ביותר בתחום, שפורסם ב-1989, מדווח על שכיחות [[שיטיון]] (Dementia) של 11% במהלך 10 שנים אצל מטופלים לאחר טיפול קרינתי, ללא חזרה של גרורות במוח

ידוע שההיפוקמפוס הוא החלק במוח האחראי על יכולת לימוד, זיכרון וריכוז, ויש מחקרים שהראו רגישות יתר של ההיפוקמפוס ל[[קרינה מייננת]]{{הערה|שם=הערה10|Peissner W, Kocher M, Treuer H, et al. Ionizing radiation-induced apoptosis of proliferating stem cells in the dentate gyrus of the adult rat hippocampus. Brain Res Mol Brain Res 1999;71(1):61-68}}. כיום נעשים מאמצים להקטין את תופעות הלוואי של הטיפול הקרינתי למוח, וטכניקות חדשות ברדיותרפיה, כמו [[Intensity Modulated Radiation Therapy]] {{כ}}(IMRT)
ו-[[Rapid Arc]] מאפשרות להקטין משמעותית את כמות הקרינה לאזור ההיפוקמפוס ללא פגיעה בהתפלגות הקרינה בשאר המוח.

===טיפול ניתוחי===

כריתה כירורגית של גרורות משמשת לאבחנה פתולוגית, להקלה של [[אפקט-מסה]], לשיפור בקרה מקומית וכטיפול אחרון (Salvage) לאחר כישלון של טיפול קרינתי. בעבר פורסמו שני מחקרים קליניים בפאזה 3 שבדקו את היעילות של כריתה כירורגית של גרורה בודדת לאחר טיפול קרינתי לעומת טיפול קרינתי בלבד{{הערה|שם=הערה11|Patchell RA, Tibbs PA. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. NEJM 1990;322(8):494-500}},{{הערה|שם=הערה12|Noordijk EM, Vecht CJ, et al. The choice of treatment of single brain metastasis should be based on extracranial tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29:711-717}}. כריתה כירורגית של הגרורה לאחר קרינה שיפרה הישרדות כללית מ-3.5 ל-10 חודשים במחקר הראשון ומ-6 חודשים ל-10 חודשים במחקר השני. חשוב לציין שבשתי עבודות אלו נכללו רק חולים במצב תפקודי טוב.

===[[רדיוכירורגיה סטראוטקטית]] (Stereotactic Radiosurgery{{כ}}, SRS)===

רדיוכירורגיה היא היום תחליף לכירורגיה רגילה. העקרון העומד בבסיסה הוא מתן קרינה בצורה מרוכזת למטרה בודדת או למספר מוגבל של מטרות תוך-גולגולתיות. רדיוכירורגיה מתבצעת ע"י מכשיר [[קובלט]] (Gamma Knife) או ע"י [[מאיץ קווי]] (Linac). התפלגות מנת הקרינה והתוצאות הקליניות זהות לחלוטין בשתי השיטות, ובמדינת ישראל נעשה שימוש במאיצים קוויים בלבד.

תהליך הרדיוכירורגיה כולל מספר שלבים: 
*בשלב הראשון מקבעים מסגרת סטראוטקטית לראש המטופל (לאחרונה המסגרות החודרניות מוחלפות במסכות קשיחות מפלסטיק שאינן חודרניות)
*לאחר מכן מבצעים סימולציית CT עם המסגרת על ראש החולה. סימון המטרה והאיברים הבריאים (עיניים, עצב אופטי, כיאזמה ואחרים) נעשה באמצעות MRI מקדים
*בשלב הבא, תוכנה ייעודית מבצעת איחוי (Fusion) של צילום ה-MRI הבסיסי ושל סימולציית ה-CT 
*השלב הסופי הוא בניית שדות וחישוב מנת הקרינה שתינתן (נעשה ע"י פיזיקאי) 
*כאשר תוכנית הטיפול נבדקת ומאושרת ע"י רופא, המטופל מקבל את הטיפול הקרינתי ומיד בסיומו המסגרת הסטראוטקטית יורדת

גודל הגרורות המוחיות המתאימות לטיפול ברדיוכירורגיה הוא מספר מ"מ ועד 3-4 ס"מ. 

יעילות הטיפול ברדיוכירורגיה נבחנה במאות מחקרים קליניים רטרוספקטיביים שבדקו את תוצאות הטיפול ברדיוכירורגיה, עם או בלי קרינה כל מוחית. התוצאות ברוב המחקרים היו דומות: במנת קרינה של כ-15-20Gy, הושגה בקרה מקומית בשנה הראשונה ב-80-90% מהמקרים. לא נמצאה תלות בין מספר הגרורות לבין ההצלחה בבקרה המקומית, וההישרדות החציונית הייתה 6-12 חודשים.

טכנולוגיות מודרניות של רדיוכירורגיה מאפשרות לטפל במספר רב של גרורות במוח. השאלה היא מהו מספר הגרורות שממנו ואילך כבר לא תהיה תועלת מרדיוכירורגיה? (How many are too many to treat?) בהיעדר תשובה ברורה בספרות, ברוב בתי החולים בעולם ההנחיות נקבעות באופן אזורי. ככלל, חשוב לבחור חולים במצב תפקודי טוב וללא עדות למחלה חוץ מוחית. חולים אלו יוכלו להנות מטיפול רדיוכירורגי גם במקרים של מספר רב של גרורות במוח.

רדיוכירורגיה (בדומה לכירורגיה רגילה) נבדקה במחקרים קליניים פאזה 3 כטיפול משלים לאחר קרינה למוח, לעומת טיפול קרינתי בלבד. הוכח חד-משמעית (Level 1 Evidence) שתוספת רדיוכירורגיה לקרינה למוח בחולים בעלי 1-3 גרורות ובמצב תפקודי טוב משפרת הישרדות ובקרה מקומית{{הערה|שם=הערה15|Andrews DW, Scott CB, et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with on to three brain metastases: Phase III results of the RTOG 9508 randomized trial. Lancet 2004;363:1665-1672}}.

===טיפול קרינתי לאחר רדיוכירורגיה או כירורגיה (Postoperative Whole Brain Radiotherapy)===

אין תשובה ברורה לשאלה האם חולים שעברו רדיוכירורגיה או כריתה כירורגית זקוקים לטיפול קרינתי. הנושא נבדק במספר מחקרים קליניים בפאזה 3{{הערה|שם=הערה13|Patchell RA, Tibbs PA, et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial. JAMA 1998;280(17):1485-1489}},{{הערה|שם=הערה14|Rades D, Raabe A, et al. Treatment of solitary brain metastasis. Resection followed by whole brain radiation therapy (WBRT) and a radiation boost to the metastatic site. Strahlenther Onkol 2004;180(3):144}}, בהם חולים עם גרורות בודדות במוח חולקו באופן שרירותי לשתי קבוצות טיפול: קבוצה שטופלה בכריתת הגרורה בלבד וקבוצה שטופלה בכריתת הגרורה בשילוב קרינה מיידית למוח. המחקרים מצאו שחולים שקיבלו קרינה פיתחו פחות הישנויות מקומיות במוח, והתמותה מסיבות נוירולוגיות הייתה נמוכה באופן משמעותי אצל אלו שהוקרנו (14% לעומת 44%). עם זאת, ההישרדות החציונית הייתה זהה בשתי הקבוצות.

מחקר פאזה 3 אחר בדק את היעילות של טיפול רדיוכירורגי בלבד לעומת רדיוכירורגיה בשילוב עם קרינה מיידית למוח. ההישרדות החציונית הייתה זהה בשתי הקבוצות, אולם הישנות המחלה במוח צומצמה משמעותית בטיפול המשולב: 47% בקבוצה שטופלה ברדיוכירורגיה + קרינה כל מוחית, לעומת 74% בקבוצה שטופלה ברדיוכירורגיה בלבד{{הערה|שם=הערה16|Aoyma H, Shirato H, et al. Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases. JAMA 2006;295:2483-2491}}.

המסקנה ממחקרים אלו היא שתוספת של טיפול קרינתי למוח לאחר טיפול רדיוכירורגי או כירורגי לא משפרת את ההישרדות הכללית, אבל מורידה באופן משמעותי את הסיכוי לחזרת הגרורה במוח.

אי-שימוש בטיפול קרינתי במוח במקרים של גידולים העמידים לקרינה, כגון [[סרטן כליה]], הינו בעל השלכות חמורות, היות ומנת הקרינה לגרורה במקרים של שילוב רדיוכירורגיה + קרינה כל מוחית היא גבוהה יותר.

לא ניתן להתעלם מתוצאות של מחקרים קליניים פאזה 3, לכן קרינה כל מוחית לאחר רדיוכירורגיה או טיפול ניתוחי רגיל נחשבת כיום לטיפול סטנדרטי.

==מסקנות==

קרינה כלל מוחית (Whole Brain Radiotherapy) נחשבת טיפול סטנדרטי ויעיל במקרים של גרורות מרובות במוח. למרות הטיפול, הפרגנוזה של החולים נשארת גרועה, ולא ניתן לרפאם. התקדמות בטכניקת ההקרנות עם השנים מאפשרת אופטימיות זהירה במקרים מסויימים של חולים במצב כללי טוב, ללא עדות למחלה חוץ-מוחית ו-1-3 גרורות במוח.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3351&sheetid=218 גרורות מוחיות: טיפול קרינתי], מדיקל מדיה


{{ייחוס|ד"ר סווטלנה זלמנוב-פיירמן}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, אפריל 2009, גיליון מס' 20, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:נוירוכירורגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:רדיותרפיה]]