דלקת כבד אוטואימונית - Autoimmune hepatitis

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

דלקת כבד אוטואימונית הנה מחלת כבד דלקתית פרוגרסיבית שסיבתה איננה ידועה. היא פוגעת בילדים ומבוגרים. במהלך המחלה יתכנו תקופות של הפוגה והתלקחות. האבחנה מבוססת על תמונה היסטולוגית, כימית וקלינית מתאימה. קיימים מספר וריאנטים של המחלה הכוללים דלקת של דרכי המרה (כולנגיטיס) אוטואימונית, וכן תסמונות חפיפה (Overlap syndromes) עם צמקת מרתית ראשונית ((PBC) ‏ Primary biliary cirrhosis) או עם מחלת כבד כרונית חסימתית ((PSC) ‏ Primary sclerosing cholangitis). קיימת חשיבות להבדיל את המחלה ממחלות כבד אחרות כיון שקיים טפול ספציפי למחלה.

אפידמיולוגיה

נשים נפגעות יותר מגברים ביחס של 3.6/1. המחלה קיימת בכל הקבוצות האתניות ובכל הגילים.

אטיולוגיה

הפתוגנזה לא ברורה לגמרי ומשקפת יחסי גומלין בין שלושה מרכיבים - נטייה גנטית, פגיעה במערכת החיסונית וגורמים מגרים סביבתיים. גורמים אלו מביאים יחדיו לפגיעה בכבד המתווכת על ידי תאי T והגורמת לפגיעה דלקתית ולייפת (פיברוזיס) מתקדמים.

נטייה גנטית

נמצא קשר בין הופעת דלקת אוטואימונית לאנטיגנים לויקוציטיים אנושיים (HLA) מסוימים.

גורמים מגרים סביבתיים

בין הגורמים המגרים הסביבתיים הקיימים נמנים מספר נגיפים הגורמים לדלקת נגיפית של הכבד, EBV ,CMV ונגיף החצבת. מספר תרופות נמצאו כבעלות יכולת לגרום למחלה דמוית דלקת כבד אוטואימונית ביניהן Lipitor ‏ (Atorvastatin) (ליפיטור;אטורבאסטאטין), מינוציקלין, מתיל–דופה, ניטרופורדנטין ודיקלופנק. מספר תוספי מזון דווחו גם הם כקשורים לדלקת כבד אוטואימונית. לא ברור אם התרופות גורמות לדלקת בכבד עם מדדים המזכירים דלקת אוטואימונית או שהן גורמות לדלקת אוטואימונית.

קליניקה

תסמינים

צורת ההופעה יכולה להשתנות בין חולים שונים כאשר בחלק מהחולים קיימות תקופות הפוגה והתלקחות. הסימנים מגוונים, וקיימים מטופלים שהנם ללא תסמינים לעומת כאלו המגיעים במצב של אי ספיקת כבד קשה.

חלק גדול מן התסמינים הקליניים דומים לתסמינים של דלקת כבד נגיפית וכולל חולשה, עייפות, כאבי שרירים, הרגשה כללית רעה, חוסר תאבון, בחילה, כאב בטן, גרד וכאבי מפרקים (בעיקר מפרקים קטנים). ההתחלה הנה הדרגתית או פתאומית. אנמנזה של התלקחויות בעבר של הפרעה באנזימי כבד, צהבת והרגשה כללית רעה איננה נדירה.

סימנים בבדיקה גופנית

הבדיקה יכולה להיות תקינה או לחלופין להיות מלווה בצהבת, הגדלת כבד וטחול וסימנים של מחלת כבד כרונית. לעתים המחלה מלווה בפריחה מקולופפולרית, אריתמה נודוזום, דלקת מעי גס (קוליטיס), דלקת מפרקים (ארתריטיס), דלקת צדר (פלאוריטיס) או דלקת קרום הלב (פריקרדיטיס). בחלק מן המקרים המחלה מלווה במחלות אוטואימוניות נוספות כמו דלקת בלוטת התריס (תירואידיטיס) , סוכרת מסוג 1, כרסת (צליאק), דלקת מפרקים שגרונית.

אבחנה

אבחון המחלה מבוסס על נוכחות סימנים קליניים ומעבדתיים אופייניים והשלילה של סיבות אחרות היכולות לגרום לדלקת בכבד ושחמת.

ההערכה הקלינית חייבת לכלול הערכה לגבי צריכת אלכוהול, נוכחות כבד שומני, שימוש בתרופות שונות כולל תוספי מזון היכולים להיות רעילים לכבד (הפטוטוקסיים), קיום דלקת נגיפית (דלקת כבד נגיפית מסוג סי יכולה להופיע עם מרכיבים אוטואימוניים) ומחלות מטבוליות (מחלת ווילסון, המוכרומטוזיס וחוסר אלפא-1 אנטיטריפסין).

האבחנה מבוססת על שילוב של קריטריונים (טבלה מספר 1) המקנים ניקוד לשלילת מחלה, לקיום חשד סביר למחלה ולאבחון המחלה וכוללים מראה היסטולוגי אופייני מעבדה וקליניקה מתאימה.

בדיקות מעבדה

בדיקות המעבדה צריכות לכלול אנזימי כבד, בילירובין, חלבון כללי ואלבומין, רמות גמה-גלובולינים ונוגדנים אוטואימוניים כגון ANF ,ASM ,LKM ,Anti-liver cytosol type 1.

בדרך כלל העלייה ברמות האמינוטרנספרזות הרבה יותר מרשימה מהעלייה בבילירובין ובפוספטזה אלקלית. עם זאת עדיין יתכנו מקרים בהם קיים מרכיב חסימתי מרשים. במקרים כאלו יש לשלול חסימה חוץ כבדית, דלקת נגיפית כבדית עם מרכיב חסימתי, דלקת עקב תרופות, PBC ו-PSC.

בנוסף לעליה בטרנסאמינזות קיימת עליה מרשימה ברמת הגמה-גלובולינים, בעיקר IGG. במידה והנוגדנים המסורתיים (הקלאסיים) נעדרים אבחנה יכולה להיות מבוססת גם על נוכחות נוגדנים אחרים כמו P-ANCA ,Anti-SLA. לפעמים קיימים גם נוגדנים למיטוכונדריה.

יש להדגיש שבמחלות כבד רבות קיימים בדם נוגדנים שונים ועצם קיומם של הנוגדנים לא בהכרח מוכיח שמדובר במחלת כבד אוטואימונית.

היסטולוגיה

המאפיין ההיסטולוגי החשוב הוא Interface hepatitis עם הסננה אופיינית של תאי פלזמה. למרות זאת יש להדגיש כי אין ממצא היסטולוגי ספציפי לדלקת כבדית אוטואימונית והיעדרות תאי פלזמה לא שוללת את האבחנה. בנוסף יתכנו דלקת לובולרית, אאוזינופילים, Bridging necrosis. בדרך כלל יש לייפת (פיברוזיס). נדיר למצוא גרנולומות.

טבלה מספר 1 - קריטריונים לאבחנת המחלה

טבלה

• לפני טיפול -
  • ניקוד > 15 - אבחנה וודאית
  • ניקוד 10-15 - חשד סביר
• לאחר טיפול -
  • ניקוד > 17 - אבחנה וודאית
  • ניקוד 12-17 - חשד סביר

סיווג דלקת כבד אוטואימונית

קיימת חלוקה של דלקת כבד אוטואימונית ל-3 תת קטגוריות

• סוג 1, השכיח ביותר, מתאפיין בהופעת נוגדנים לגרעין התא ולשריר חלק. ניתן למצוא סוג זה בכל קבוצות הגיל והוא נמצא בהקשר ל-HLA מסוג DR3-4, באשכנזים ממוצא צפון אירופאי וצפון אמריקאי.
• סוג 2 מאופיין בהמצאות נוגדני 1-LKM. וריאנט זה שכיח יותר באירופה ומאופיין בשכיחות HLA מעט שונה.
• סוג 3 מאופיין בשכיחות נוגדני SLA/LP.

וריאנטים של המחלה

בחלק מהחולים קיימים תסמינים של מחלה מרתית עם סמנים של דלקת כבד אוטואימונית, כאשר הסימנים המרתיים מתאימים ל-PBC או PSC. בחולים אלו לצד הסימנים הקלאסיים של דלקת אוטואימונית נמצא עליה בפוספטזה אלקלית, נוכחות נוגדנים למיטוכונדריה או עדות לפגיעה בצינורות מרה תוך וחוץ כבדיים. לפירוט בנושא הוריאנטים של המחלה ניתן לקרוא בערך העוסק בצמקת מרתית ראשונית

ערך מורחב – צמקת מרתית ראשונית - Primary biliary cirrhosis

טיפול

הטיפול העיקרי במחלה מבוסס על מתן סטרואידים במינונים גבוהים בהתלקחויות ומקביל הוספת טפול מדכא מערכת החיסון (אימונוסופרסיבי) כמו Imuran ‏ (Azathioprine) (אימורן;אזתיופרין) והורדה הדרגתית של הסטרואידים במטרה להישאר עם טפול אימונוסופרסיבי בלבד.

קיימת בעיה בטפול בוריאנט של המחלה כאשר חלק מהחוקרים מציעים בנוסף לטפול בסטרואידים ואימורן טפול ב-Ursolit ‏ (Ursodeoxycholic acid) (אורסוליט;חומצה אורסודאוקסיכולית). המידע לגבי יעילות השילוב לא ברור.

התוויות לטיפול

יש להדגיש כי רמת הטרנסאמינזות ורמת הגמה-גלובולינים לא נמצאות בהכרח בקורלציה לחומרת הפגיעה ההיסטולוגית והם לבדם אינם מהווים בהכרח התוויה להתחיל, להמשיך או לשנות טפול. לא כל דלקת אוטואימונית מחייבת טפול תרופתי. התוויות מוחלטות לטיפול כוללות עליה ברמת AST מעל פי 10 מהנורמה, או עליה מעל פי 5 מהנורמה עם רמה השווה או עולה על פי 2 מהנורמה של גמה-גלובולינים, או ממצאים היסטולוגיים קשים או תלונות קליניות קשות.

ההחלטה על הפסקת טיפול נעשית לאחר ביופסיית כבד תקינה בתום 24-18 חודשי טיפול.

פרוגנוזה

הסיבוכים של מחלת כבד אוטואימונית הם כמו של כל מחלת כבד כרונית כולל שחמת והפטומה. התמותה ללא טיפול עומדת על 40% בתוך חצי שנה מהאבחנה. שחמת תתפתח ב-40% מהנותרים.

הריון ודלקת אוטואימונית של כבד

רב המחקרים מורים שהריון ותרופות לדלקת כבדית אוטואימונית נסבלים היטב על ידי האם והילוד. הסכנה העיקרית היא לידה מוקדמת. הסיכון להפלה ולידת מת גבוה מאשר בהריון רגיל אך לא יותר מאשר בכל הריון אחר במחלה כרונית. מומלץ ייעוץ לפני הריון תוך ניסיון להפסיק אימורן. אימורן מוגדרת לפי ה-FDA כתרופה מקבוצה D. היא נמצאה קשורה למלפורמציות בעכברי מעבדה. אין דיווחים על טרטוגניות בנשים הרות שקיבלו אימורן. לא נמצאו גם דיווחים לגבי השפעות שליליות של אימורן בנשים מיניקות. למרות זאת כיוון שאין מחקרים מבוקרים על השפעת אימורן בנשים הרות ההמלצה היא להפסיק במידת האפשר. דלקת אוטואימונית יכולה להשתפר במהלך הריון עד כדי הורדה משמעותית במינוני הטיפול התרופתי. החמרות מדווחות לאחר הלידה בשעורים של 12-86%.

ביבליוגרפיה

1.Edward L. Krawitt, M.D. Autoimmune Hepatitis. N Engl J Med 2006; 354:54-66 2. .AASLD Practice Guidelines: Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. 3. Buchel E, Van Steenbergen W, Nevens F, Fevery J. Improvement of autoimmune hepatitis during pregnancy followed by flare-up after delivery. Am J Gastroenterol 2002; 97:3160-3165

ד"ר חני ישועה1, פרופ רן אורן2 1שרותי בריאות כללית,היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו. 2מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, המרכז האוניברסיטאי הדסה, ירושלים