דלקת כבד נגיפית - Hepatitis Infection - C

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

דלקת כבד נגיפית C
Hepatitis C Infection
[[File:|250px]]
Electron micrograph of hepatitis C virus purified from cell culture. The scale = 50 nanometers
ICD-10	Chapter B 18.2
ICD-9	070.44 070.54
MeSH	D019698
יוצר הערך	פרופ' זיו בן ארי

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – הפטיטיס, מחלת מין

ראו גם – גישה טיפולית מותאמת אישית לטיפול בהפטיטיס C - נייר עמדה

דלקת כבד נגיפית C, הנקראת גם צהבת נגיפית מסוג C, או הפטיטיס C, הינה מחלה זיהומית הפוגעת בכבד ונגרמת על ידי הנגיף Hepatitis C Virus - HCV. ההדבקה היא לרוב אסימפטומטית, אולם לאחר מכן זיהום כרוני עלול להתפתח להצטלקות של הכבד (פיברוזיס) ולשחמת (צירוזיס).

הנגיף הוא נגיף RNA ממשפחת נגיפי הפלבי (Flaviviridae).

אפידמיולוגיה

השכיחות העולמית של זיהום בנגיף ההפטיטיס C עומדת כיום על כ-2%, כלומר כ-170 מיליון איש. בארץ, אחוז הסובלים מזיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C מוערך בכ- 0.7-1.5% מהאוכלוסייה, כלומר כ-80,000 איש. נמצא כי השכיחות של הנגיף גבוהה יותר בקרב העולים ממדינות חבר העמים ומגיעה לכ-7%.

אטיולוגיה

דרכי ההדבקה בנגיף ההפטיטיס C כוללות:

1. מתן של דם נגוע ותוצריו. מנות הדם נבדקות משנת 1992, ועל כן מאז הסבירות להידבק בנגיף ירדה דרמטית והיא עומדת כיום על 1:100,000 מנות דם
2. שימוש במחטים נגועות- למשל בקרב מכורים לסמים המזריקים את הסם ישירות לווריד ומשתמשים באותה המחט
3. העברת הנגיף בעת קיום יחסי מין- דרך הדבקה זו נדירה יחסית ועומדת על 2.7% (בקיום יחסי מין מונוגמיים)
4. העברת הנגיף מהאם לילוד- מהווה 4% מדרכי ההדבקה

גנטיקה

ידועים שישה גנוטיפים שונים של הנגיף (G0-G6) ואלו מתחלקים לתתי-גנוטיפים. אצל 70% מכלל החולים, הזיהום נגרם על ידי גנוטיפ 1. נראה כי הגנוטיפ הינו חסר משמעות מבחינת השפעה על התקדמות המחלה, אך בעל השפעה רבה על משך הטיפול האנטי-וירלי וכן על אחוזי התגובה אליו. על כן, יש צורך לקבוע את הגנוטיפ בטרם התחלת הטיפול.

בנוסף, בגנום הנגיף קיימת מוטציה נקודתית הגורמת להווצרות Viral quasispecies. המצאותם של גנוטיפים ותתי גנוטיפים שונים, לצד הווצרותם של Quasispecies, מקשים על פיתוח חיסון לנגיף. נושא זה מהווה כיום את אחת המטרות העיקריות במספר מעבדות מרכזיות בעולם. בשל כך, המניעה כיום היא מניעה שניונית, המבוססת על מתן טיפול אנטי-וירלי למניעת התפתחות סיבוכים נלווים לזיהום הכרוני בנגיף ההפטיטיס C.

עבודות גנטיות שפורסמו ומהוות פריצת דרך משמעותית, מראות כי קיים גורם גנטי אצל המאחסן, שהינו בעל השפעה מכרעת על יכולת מערכת החיסון של הגוף להעלים את הנגיף עם החשיפה הראשונית אליו, וכן על היכולת שלה להגיב לטיפול אנטי-וירלי. בעבודות חשובות אלו דווח על קשר חזק ומובהק סטטיסטית בין פולימורפיזם במקטע הגנטי המקודד לאינטרלויקין 28B ‏(IL28B) לבין התגובה לטיפול האנטי-וירלי. הגן לאינטרלויקין 28B נמצא על כרומוזום 19, והוא מקודד לציטוקין אנטי-וירלי אנדוגני, הנקרא אינטרפרון למבדה (IFN-λ). נמצא כי 80% מהחולים בעלי צירוף האללים CC בגן יפתחו תגובה וירולוגית מלאה (Complete virological response), לעומת 40% ו-25% תגובה וירולוגית מלאה בחולים בעלי צירוף האללים CT ו-TT, בהתאמה.

קליניקה

הקליניקה האפשרית בדלקת הכבד הנגיפית מסוג C היא מגוונת. לאחר חשיפה ראשונית לנגיף, 76%-86% יפתחו מחלת כבד כרונית. 22% מהנחשפים יפתחו שחמת של הכבד תוך 20-30 שנים ו-4% מתוכם יפתחו קרצינומה הפטוצלולרית (Hepatocellular carcinoma, HCC). נמצא כי שחמת הנגרמת על ידי זיהום בנגיף ההפטיטיס C הינה הגורם העיקרי היום להשתלות כבד בעולם.

ידוע כי קצב התקדמות המחלה מהיר יותר בקרב הבאים:

1. חולים עם דרגת הצטלקות כבדית (פיברוזיס) מתקדמת
2. גברים
3. חולים עם משך מחלה ארוך
4. חולים בגיל מבוגר
5. חולים אשר בנוסף למחלתם שותים כמויות גדולות של אלכוהול
6. חולים הנגועים במקביל בנגיף ההפטיטיס B‏(Hepatitis B, HBV) או בנגיף ה-HIV ‏Human immunodeficiency virus
7. חולים הסובלים ממחלת הכבד השומני (סטאטוזיס)- לרב בחולים הסובלים מהשמנת יתר, או בחולים הסובלים מעמידות לאינסולין (הסינדרום המטבולי)
8. חולים הנוטלים בנוסף תרופות הרעילות לכבד (הפטו-טוקסיות, Hepatotoxic)

בנוסף, ייתכן והדבקה ספציפית בנגיף HCV מגנוטיפ 1 ועומס נגיפי גבוה מגבירים גם הם את קצב התקדמות המחלה.

אבחנה

ערך מורחב – נוגדנים לנגיף הפטיטיס - Antibodies to hepatitis - C

טיפול

ערך מורחב – גישה טיפולית מותאמת אישית לטיפול בהפטיטיס C - נייר עמדה

הטיפול האנטי-וירלי הסטנדרטי בזיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C כולל שילוב של אחד משני סוגי פג אינטרפרון- Roferon-A ‏(Interferon alfa2a) או Inferon A ‏(Interferon alfa2b) עם התרופה Ribavirin. המטרה העיקרית בטיפול היא להשיג תגובה וירולוגית מתמשכת (Sustained Virological Response ,SVR), המוגדרת כ-HCV-RNA שלילי לאחר 24 שבועות מסיום הטיפול. לחולים שהשיגו SVR יש 95% סיכוי להיות נקיים מהנגיף במשך חמש השנים שלאחר מכן. השגת SVR קשורה גם בנסיגה של ההצטלקות הכבדית (פיברוזיס), ירידה בשכיחות של קרצינומה הפטוצלולרית וירידה בתחלואה ובתמותה. הסיכוי להשגת SVR משתנה בהתאם לסוג הגנוטיפ הויראלי: כך, רק 50% מכלל החולים שנדבקו בנגיף מגנוטיפ 1 יזכו ל-SVR, בעוד ש-80%-93% מכלל החולים עם גנוטיפ 2 ו-66%-80% מכלל החולים עם גנוטיפ 3 ישיגו SVR.

לטיפול האנטי-וירלי תופעות לוואי רבות, הכוללות בן היתר אנמיה, לאוקופניה ותרומבוציטופניה. ישנה חשיבות רבה להיענות מלאה של החולים לטיפול, שכן נדרש טיפול של לפחות 80% מהמינון המומלץ, למשך יותר מ-80% מהזמן המומלץ, על מנת להשיג SVR. ישנה גם חשיבות במתן Ribavirin בהתאם למינון המומלץ, היות ומתן Ribavirin במינון נמוך כרוך באחוזי הישנות גבוהים: מתן של פחות מ- 60% ממינון ה-Ribavirin הרצוי כרוך ב-54% הישנות (הישנות מוגדרת כ-HCV-RNA שהיה שלילי בתום 48 שבועות של טיפול, אך חזר להיות חיובי לאחר 24 שבועות מתום הטיפול).

מינונים

הפג אינטרפרון ניתן בזריקה תת עורית אחת לשבוע. מינון של Roferon-A 180µg ‏(Peg interferon alfa 2a) או מינון של Inferon-A 1.5µg/kg ‏(Peg interferon alfa2b) ניתן לכולם ללא תלות בגנוטיפ, אך מינון ה-Ribavirin הינו תלוי גנוטיפ: בגנוטיפ 1 ו-4 המינון הוא לפי משקל הגוף ונע בין 800-1200mg ליום ובגנוטיפ 2 ו-3 המינון הוא 800mg ליום.

משך הטיפול והתגובה לטיפול

כיום, משך הטיפול והתגובה לטיפול נקבעים על ידי הגנוטיפ של נגיף ה-HCV: חולים עם גנוטיפ 1 ו-4 מטופלים ב-Peg interferon ‏(Roferon-A או Inferon A כמפורט לעיל) וב-Ribavirin למשך 48 שבועות. לעומתם, חולים עם גנוטיפ 2 ו-3 מקבלים את אותו הטיפול למשך 24 שבועות בלבד. המטרה העתידית היא לבנות תכנית טיפולית אישית לכל חולה, על מנת להבטיח תגובה טיפולית אופטימלית. בשיטה זו, משך הטיפול ייקבע לפי התגובה הוירולוגית של המטופל (Response guided therapy). שימוש בשיטה זו מאפשר השגת SVR והימנעות מ"יתר טיפול" עם תופעות לוואי בלתי רצויות.

בחולים עם גנוטיפ 1 ו-4 מופעל "חוק ההפסקה", האומר שבחולים תחת טיפול יש לבדוק את העומס הנגיפי בשבוע ה-12 לטיפול, כלומר את התגובה הוירולוגית המוקדמת (Early Virological Response, EVR): אם לא הושג בשבוע ה-12 עומס נגיפי שלילי או עומס נגיפי שירד ביותר מ-2log מהערך הבסיסי, הסבירות להשגת SVR נמוכה ביותר וניתן להפסיק את הטיפול כבר בשבוע 12 . בחולים המשיגים תגובה וירולוגית מוקדמת (EVR), הסבירות להשגת SVR היא 66%. בחולים המשיגים תגובה וירולוגית מהירה (Rapid Virological Response, RVR) כלומר HCV-RNA שלילי כבר בשבוע הרביעי לטיפול, הסבירות להשגת SVR היא 90%.

השגת תגובה וירולוגית מהירה (RVR) מקצרת את משך הטיפול: עבודות שהתפרסמו מצביעות על כך שבחולים עם גנוטיפ 1 ועומס וירלי נמוך (180000IU/ml לפני תחילת הטיפול), המשיגים RVR, ניתן לקצר את משך הטיפול ל-24 שבועות במקום 48 שבועות, עם אותם אחוזי תגובה . גם בחולים עם גנוטיפ 2 ו-3 ועומס וירלי נמוך לפני תחילת הטיפול המשיגים RVR ניתן לקצר את משך הטיפול- מ-24 שבועות ל-16 שבועות.

מאידך, תגובה וירולוגית איטית (Slow virological response) מאריכה את משך הטיפול: לאחרונה הצטברו עדויות בספרות התומכות בכך שבחולים עם גנוטיפ 1 ותגובה וירולוגית איטית (כלומר HCV-RNA חיובי בשבוע 12 לטיפול, אך שלילי בשבוע 24 לטיפול), יש להאריך את משך הטיפול מ-48 שבועות ל-72 שבועות על מנת להעלות את אחוזי ה-SVR (מ-19% ל39%) . גם חולים עם גנוטיפ 2 ו-3 שאינם משיגים RVR ישיגו אחוזי SVR גבוהים יותר ממשך טיפול ארוך יותר (48 שבועות לעומת 24 שבועות).

טיפול חוזר

הטיפול החוזר מיועד לחולים שטופלו בעבר באינטרפרון סטנדרטי ונכשלו בטיפול: חולים שלא הגיבו לטיפול הראשוני (Non-responders), או חולים שהגיבו וחוו הישנות (Relapsers). לאותם חולים מוצע טיפול חוזר בפג אינטרפרון וב-Ribavirin למשך 48-72 שבועות. אחוז התגובה לטיפול חוזר בקרב החולים שעברו הישנות (ה-Relapsers) טוב יותר, ומגיע ל-41%-59%. בחולים שלא הגיבו לטיפול הראשוני (Non-responders) אחוז התגובה מגיע ל- 16%-22% . אחוזי התגובה לטיפול החוזר גבוהים יותר בקרב הבאים: חולים עם גנוטיפ 2 או 3, חולים שלא הייתה להם היענות טובה לקורס הטיפולי הראשון וחולים שמינון התרופות שלהם הורד בטיפול הראשון עקב תופעות לוואי. גם בטיפול החוזר, אי-הימצאות של הנגיף בשבוע 12 של הטיפול (השגת EVR, על פי בדיקת PCR) מהווה גורם מנבא חשוב להצלחת הטיפול. טיפול חוזר זה הוכנס ב-2009 לסל התרופות.

טיפול ממושך בפג אינטרפרון וב-Ribavirin למשך שנים לא הראה תועלת.

טיפול פורץ דרך חדש בזיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C, גנוטיפ 1

Direct acting Antiviral Agents‏ (DAA)

תרופות אלו מהוות פריצת דרך משמעותית בטיפול בנגיף ההפטיטיס C. הן פועלות ישירות על הנגיף ומחולקות לשתי קבוצות עיקריות: קבוצת התרופות הראשונה מעכבת ישירות את הפרוטיאזות, שפועלות לביקוע חלבונים פונקציונליים החשובים ביותר לפעילות הנגיף (קבוצה זו של תרופות נקראת מעכבי פרוטיאזות) והקבוצה השנייה מעכבת ישירות את הפולימראזות שאחראיות לשכפול הנגיף, ובכך מעכבות את שכפולו של הנגיף בגוף (קבוצת זו נקראת מעכבי פולימרזות).

התרופות הראשונות העומדות בפתח הן ה-(Incivo (Telaprevir וה-Boceprevir , השייכות לקבוצת מעכבי הפרוטיאזות. שתיהן ניתנות רק בשילוב עם הטיפול הסטנדרטי הקיים (פג אינטרפרון ו-Ribavirin), למניעת התפתחות עמידות לטיפול (לתרופות דור ראשון אלו יש מחסום גנטי נמוך ומתן שלהן לבד (מונותרפיה) כרוך בסלקציה מהירה של זנים העמידים לתרופה). מחקרים קליניים מראים שהוספת ה-(Incivo (Telaprevir או ה-Boceprevir לטיפול הסטנדרטי כרוכה בשיפור משמעותי באחוז התגובה הוירולוגית: בהוספת מעכבי פרוטיאזות (טיפול משולש) מושג SVR אצל כ-70% מהחולים עם גנוטיפ 1, לעומת כ-40% מהחולים בעת מתן פג אינטרפרון ו-Ribavirin בלבד. בחולים עם גנוטיפ 1 שהשיגו RVR, ניתן היה לקצר את משך הטיפול ל-24 שבועות ועדיין להשיג אחוזי SVR גבוהים. בנוסף, הוכיח הטיפול המשולש את יעילותו גם בחולים עם שחמת (SVR המגיע ל-60%), בחולים "מנוסים" שנכשלו בעבר בטיפול אנטי-וירלי הסטנדרטי (SVR המגיע ל-40%) ובחולים שפיתחו הישנות (אחוזי SVR גבוהים). תופעות הלוואי העיקריות של ה-(Incivo (Telaprevir הן אנמיה, פריחה וגרד. תופעות הלוואי העיקריות של ה-Boceprevir הן אנמיה וטעם מר בפה. 3%-7% מכלל החולים מפתחים עמידות לתרופות.

ביבליוגרפיה

• Bialek SR, Terrault NA. The changing epidemiology and natural history of hepatitis C virus infection. Clin Liver Dis 2006;10(4):697-715.
• Ge D, et al. Nature 2009;461:399-401.
• Zeuzem S. Interferon-based therapy for chronic hepatitis C: current and future perspectives. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008;5(11):610-22.
• McHutchison JG, et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2002 Oct;123(4):1061-9.
• Reddy KR, et al. Impact of ribavirin dose reductions in hepatitis C virus genotype 1 patients completing peginterferon alfa-2a/ribavirin treatment. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5(1):124-9.
• Fried MW et al. Peginterferon alpha-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347: 975–982.
• Zeuzem S et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol 2006;44: 97–103.
• Pearlman BL et al. Treatment extension to 72 weeks of peginterferon and ribavirin in hepatitis C genotype 1-infected slow responders. Hepatology 2007;46:1688–1694.
• Yuan HJ, Lee WM. Nonresponse to treatment for hepatitis C: current management strategies. Drugs 2008;68(1):27-42.
• Dieterich DT, Rizzetto M, Manns MP. Management of chronic hepatitis C patients who have relapsed or not responded to pegylated interferon alfa plus ribavirin. Journal Viral Hepatitis 2009; 16, 833–843.
• McHutchison JG, et al. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2009 ;360(18):1827-3.
• Bacon BR, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364(13):1207-17.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור זיו בן ארי, מומחית למחלות כבד, אתר הבית